معلومة

نمو الخلايا العصبية

نمو الخلايا العصبية



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

نحن نعلم أن الخلايا العصبية لا تنقسم ، ولكن بعد ذلك كيف تتكيف مع الجسم كلما نمت أطول؟ هل الموجود منها يطول فقط أم أنها تنقسم بالفعل؟


تعدل الخلايا العصبية نمو الأوعية الدموية

هز فريق من الباحثين في معهد كارلسروه للتكنولوجيا (KIT) أسس عقيدة بيولوجيا الخلية. من خلال سلسلة من التجارب المفصلة ، أثبتوا أن نمو الأوعية الدموية يتم تعديله بواسطة الخلايا العصبية وليس ، كما هو مفترض حتى الآن ، من خلال آلية التحكم في خلايا الأوعية الدموية فيما بينها. تعتبر النتائج رائدة للبحث في أمراض الأوعية الدموية والأورام والأمراض التنكسية العصبية وعلاجها. سيتم نشر الدراسة في المجلة اتصالات الطبيعة.

يقول البروفيسور فرديناند لو نوبل من معهد علم الحيوان في KIT: "إن عملنا هو بحث أساسي خالص ، ولكنه يقدم منظورًا جديدًا تمامًا حول كيفية نمو الأوعية الدموية ، أو تفرعها ، أو إعاقة نموها". على مدى عقود ، كان الباحثون يبحثون عن طرق لتعزيز أو إعاقة تكوين أوعية دموية جديدة. في حين أن مرضى النوبات القلبية والسكتات الدماغية سيستفيدون من الشرايين الجديدة ، فإن مرضى السرطان سيستفيدون من تجويع الأورام عن طريق وقف نمو الأوعية الدموية.

الأرقام الرئيسية في العملية المتوازنة للغاية المكتشفة حديثًا هي جزيئات الإشارات: الفرامل على النمو "التيروزين كيناز -1 القابل للذوبان مثل FMS ،" المشار إليه بـ 1sFlt1 ، و "عامل النمو البطاني الوعائي ،" المشار إليه بـ VEGF. على الرغم من أنه ، حتى الآن ، لم يكن معروفًا إلى حد كبير كيف يتم تنظيم VEGF بواسطة الجسم ، فقد تم تطبيق تثبيط عامل النمو هذا لسنوات بالفعل في علاج مرضى السرطان وبعض أمراض العيون. ومع ذلك ، فإن العلاج لا ينجح إلا في جزء من المرضى وله العديد من الآثار الجانبية غير المرغوب فيها.

يوضح لو نوبل: "حتى الآن ، افترضت الأبحاث أن الأوعية الدموية تنظم نموها بشكل أو بآخر". "في حالة نقص الأكسجين ،" يشير إلى أن "الأنسجة ، من بين أمور أخرى ، تطلق عامل النمو VEGF ، وبالتالي تجذب الأوعية الدموية التي تحمل مستقبلات VEGF على أسطحها. أردنا أن نعرف كيف يتم تنظيم نمو هذه الأوعية الدموية في ذلك الوقت ولادة مخلوق ". قام الفريق حول Le Noble بدراسة النمو المستمر للمسالك العصبية والأوعية الدموية في الكائنات الحية النموذجية لأسماك الزرد. إن بيض أسماك الزرد شفافة وتتطور خارج جسم الأم ، مما يسمح للباحثين بمراقبة ومراقبة تطور الأعضاء أو حتى الخلايا الفردية دون إصابة الحيوان النامي.

عن طريق الأصباغ الفلورية ، قام خريج الدراسات العليا رافائيل وايلد في الخطوة الأولى بتوثيق استعمار الخلايا الجذعية العصبية وما تلاها من نمو الأوعية الدموية في القناة الفقرية لأسماك الزرد. لفهم العملية الدقيقة ، بدأ الفريق تحليلًا كيميائيًا حيويًا وجينيًا مفصلاً.

أثبت الباحثون أنه في مراحل التطور المختلفة ، تنتج الخلايا العصبية للحبل الشوكي أكثر أو أقل من sFlt1 و VEGF ، وبهذه الطريقة ، تعدل تطور الأوعية الدموية. في مرحلة التطور المبكرة ، تكبح الخلايا العصبية sFlt1 نمو الأوعية الدموية عن طريق ربط عامل النمو VEGF وتعطيله. في النخاع الشوكي ، يخلق هذا بيئة فقيرة بالأكسجين ، وهو أمر ضروري للتطور المبكر للخلايا الجذعية العصبية. مع زيادة تمايز الخلايا العصبية ، يتناقص تركيز sFlt1 القابل للذوبان بشكل مستمر ، ويتم تخفيف الفرامل على نمو الأوعية الدموية بسبب توفر VEGF الأكثر نشاطًا الآن. بعد ذلك ، تنمو الأوعية الدموية في النخاع الشوكي الصغير لتزويده بالأكسجين والمواد المغذية.

بالإضافة إلى ذلك ، أوضح رافائيل وايلد وزميلته ألينا كليمس أن تركيز عامل النمو أمر بالغ الأهمية فيما يتعلق بكثافة شبكة الأوعية الدموية النامية. في حين أنه عندما تم إيقاف "الفرامل" sFlt1 في الخلايا العصبية تمامًا ، تكونت شبكة كثيفة من الأوعية الدموية التي نمت حتى القناة الفقرية ، وتم كبح نمو الأوعية الدموية عند زيادة sFIt1. وهكذا أدت حتى الاختلافات الطفيفة في تركيز المادة إلى اضطرابات شديدة في نمو الأوعية الدموية.

نظرًا لأن الخلايا الوعائية لها أيضًا أشكال خاصة من sFlt1 و VEGF ، فقد نشأ سؤال حول ما إذا كان نمو الأوعية الدموية يمكن ، إلى حد ما ، تنظيم نفسه. لمعرفة ذلك ، طبق الباحثون طريقة CRISPR / Cas التي لا تزال شابة وأنيقة للغاية: في حين لم يكن هناك أي تأثير عندما تم إيقاف تشغيل sFlt1 في الخلايا الوعائية فقط ، لوحظ نمو مكثف للأوعية الدموية عندما تم إيقاف إنتاج sFlt1 في الخلايا العصبية فقط.

"من النتائج استنتجنا أنه من خلال التعديل الدقيق لـ sFlt1 و VEGF ، تنظم الخلايا العصبية بشكل ديناميكي كثافة شبكة الأوعية الدموية وفقًا للمتطلبات أو وفقًا لمرحلة التطوير المعنية" ، يشير Le Noble. "الافتراض السابق بأن خلايا الأوعية الدموية المتنامية تتحكم في خلايا الأوعية الدموية التالية هي عقيدة بيولوجية الخلية التي تتزعزع أسسها."


محتويات

يشتق الجهاز العصبي المركزي للفقاريات (CNS) من الأديم الظاهر - الطبقة الجرثومية الخارجية للجنين. يصبح جزء من الأديم الظهري الظهري محددًا للأديم الظهري العصبي - الأديم الظاهر العصبي الذي يشكل الصفيحة العصبية على طول الجانب الظهري للجنين. [3] هذا جزء من الزخرفة المبكرة للجنين (بما في ذلك جنين اللافقاريات) الذي ينشئ أيضًا محورًا أماميًا خلفيًا. [4] الصفيحة العصبية هي مصدر غالبية الخلايا العصبية والخلايا الدبقية في الجهاز العصبي المركزي. يتشكل الأخدود العصبي على طول المحور الطويل للصفيحة العصبية ، ويتم ثني الصفيحة العصبية لتكوين الأنبوب العصبي. [5] عندما يتم إغلاق الأنبوب عند كلا الطرفين فإنه يتم ملؤه بالسائل النخاعي الجنيني. [6] مع تطور الجنين ، يتمدد الجزء الأمامي من الأنبوب العصبي ويشكل ثلاث حويصلات دماغية أولية ، والتي تصبح الدماغ الأمامي (الدماغ المتقدم) ، الدماغ المتوسط ​​(الدماغ المتوسط) ، والدماغ المؤخر (الدماغ المعين). تتوسع هذه الحويصلات البسيطة المبكرة وتنقسم إلى الدماغ البيني (القشرة الدماغية المستقبلية والعقد القاعدية) ، والدماغ البيني (المهاد المستقبلي وما تحت المهاد) ، والدماغ المتوسط ​​(القولون المستقبلي) ، والدماغ (الدماغ المستقبلي والمخيخ) ، والدماغ النخاعي (النخاع المستقبلي). [7] الغرفة المركزية المملوءة بالسائل النخاعي (CSF) مستمرة من الدماغ عن بعد إلى القناة المركزية للحبل الشوكي ، وتشكل النظام البطيني النامي للجهاز العصبي المركزي. يختلف السائل النخاعي الجنيني عن السائل المتشكل في مراحل النمو اللاحقة ، ويؤثر عن السائل الدماغي النخاعي الجنيني على سلوك السلائف العصبية. [6] نظرًا لأن الأنبوب العصبي يؤدي إلى ظهور الدماغ والحبل الشوكي ، فإن أي طفرات في هذه المرحلة من التطور يمكن أن تؤدي إلى تشوهات قاتلة مثل انعدام الدماغ أو الإعاقات مدى الحياة مثل السنسنة المشقوقة. خلال هذا الوقت ، تحتوي جدران الأنبوب العصبي على خلايا جذعية عصبية ، والتي تدفع نمو الدماغ أثناء انقسامها عدة مرات. تدريجيًا ، تتوقف بعض الخلايا عن الانقسام وتتحول إلى خلايا عصبية وخلايا دبقية ، وهي المكونات الخلوية الرئيسية للجهاز العصبي المركزي. تهاجر الخلايا العصبية المولدة حديثًا إلى أجزاء مختلفة من الدماغ النامي للتنظيم الذاتي في هياكل دماغية مختلفة. بمجرد أن تصل الخلايا العصبية إلى مواقعها الإقليمية ، فإنها تقوم بتمديد المحاور والتشعبات ، مما يسمح لها بالتواصل مع الخلايا العصبية الأخرى عبر نقاط الاشتباك العصبي. يؤدي الاتصال المشبكي بين الخلايا العصبية إلى إنشاء دوائر عصبية وظيفية تتوسط في المعالجة الحسية والحركية ، وتكمن وراء السلوك. [8]

تتضمن بعض معالم التطور العصبي ولادة وتمييز الخلايا العصبية من سلائف الخلايا الجذعية ، وهجرة الخلايا العصبية غير الناضجة من أماكن ميلادها في الجنين إلى مواقعها النهائية ، ونمو المحاور والتشعبات من الخلايا العصبية ، وتوجيه مخروط النمو المتحرك من خلال الجنين نحو شركاء ما بعد المشبكي ، وتوليد نقاط الاشتباك العصبي بين هذه المحاور وشركائها بعد المشبكي ، وأخيراً التغييرات المستمرة مدى الحياة في نقاط الاشتباك العصبي ، والتي يُعتقد أنها تكمن وراء التعلم والذاكرة.

عادة ، يمكن تقسيم عمليات النمو العصبي هذه على نطاق واسع إلى فئتين: آليات مستقلة عن النشاط وآليات تعتمد على النشاط. يُعتقد عمومًا أن الآليات المستقلة عن النشاط تحدث كعمليات مترابطة تحددها البرامج الجينية يتم لعبها داخل الخلايا العصبية الفردية. وتشمل هذه التمايز والهجرة والتوجيه المحوري إلى المناطق المستهدفة الأولية. يُعتقد أن هذه العمليات مستقلة عن النشاط العصبي والخبرة الحسية. بمجرد وصول المحاور إلى مناطقها المستهدفة ، تلعب الآليات المعتمدة على النشاط. على الرغم من أن تشكيل المشبك هو حدث مستقل عن النشاط ، فإن تعديل المشابك والقضاء على المشبك يتطلب نشاطًا عصبيًا.

يستخدم علم الأعصاب التنموي مجموعة متنوعة من النماذج الحيوانية بما في ذلك الماوس موس العضلاتذبابة الفاكهة ذبابة الفاكهة سوداء البطن، الزرد دانيو ريريو، الضفدع Xenopus laevis، والدودة المستديرة أنواع معينة انيقة.

تشكل النخاع ، وهو تكوين غمد المايلين الدهني حول المحاور العصبية ، عملية ضرورية لوظيفة الدماغ الطبيعية. يوفر غمد المايلين عزلًا للنبضات العصبية عند الاتصال بين الأنظمة العصبية. بدونها ، سيتعطل الدافع ولن تصل الإشارة إلى هدفها ، مما يضعف الأداء الطبيعي. نظرًا لأن الكثير من نمو الدماغ يحدث في مرحلة ما قبل الولادة والرضاعة ، فمن الأهمية بمكان أن يحدث تكوين الميالين جنبًا إلى جنب مع التطور القشري بشكل صحيح. التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) هو تقنية غير جراحية تستخدم لفحص النخاع والنضج القشري (القشرة هي الطبقة الخارجية للدماغ المكونة من مادة رمادية). بدلاً من إظهار المايلين الفعلي ، يلتقط التصوير بالرنين المغناطيسي جزء الماء المايلين ، وهو مقياس لمحتوى المايلين. يسمح قياس الاسترخاء متعدد المكونات (MCR) بتصور وقياس محتوى المايلين. يعد MCR مفيدًا أيضًا لتتبع نضج المادة البيضاء ، والتي تلعب دورًا مهمًا في التطور المعرفي. لقد تم اكتشاف أنه في الطفولة ، يحدث تكوّن النخاع في نمط الذيلية القحفية ، الخلفي إلى الأمامي. نظرًا لوجود القليل من الأدلة على وجود علاقة بين تكوّن النخاع والسمك القشري ، فقد تم الكشف عن أن السماكة القشرية مستقلة عن المادة البيضاء. هذا يسمح لجوانب مختلفة من الدماغ بالنمو في وقت واحد ، مما يؤدي إلى دماغ أكثر تطوراً. [9]

أثناء التطور الجنيني المبكر للفقاريات ، يصبح الأديم الظهري الظهري محددًا لظهور البشرة والجهاز العصبي يصبح جزء من الأديم الظهري الظهري محددًا للأديم الظهري العصبي لتشكيل الصفيحة العصبية التي تؤدي إلى ظهور الجهاز العصبي. [3] [10] يتطلب تحويل الأديم الظاهر غير المتمايز إلى الأديم الظاهر العصبي إشارات من الأديم المتوسط. في بداية تكوين المعدة ، تتحرك خلايا الأديم المتوسط ​​عبر الشفة الظهرية المثقوبة وتشكل طبقة من الأديم المتوسط ​​بين الأديم الباطن والأديم الظاهر. تهاجر خلايا الأديم المتوسط ​​على طول خط الوسط الظهري لتؤدي إلى ظهور الحبل الظهري الذي يتطور إلى العمود الفقري. يتطور الأديم العصبي الذي يغطي الحبل الظهري إلى الصفيحة العصبية استجابةً لإشارة قابلة للانتشار ينتجها الحبل الظهري. ما تبقى من الأديم الظاهر يؤدي إلى تكوين البشرة. تسمى قدرة الأديم المتوسط ​​على تحويل الأديم الظاهر العلوي إلى نسيج عصبي الحث العصبي.

في الجنين المبكر ، تنثني الصفيحة العصبية للخارج لتشكيل الأخدود العصبي. بدءًا من منطقة الرقبة المستقبلية ، تقترب الطيات العصبية لهذا الأخدود لإنشاء الأنبوب العصبي. يسمى تكوين الأنبوب العصبي من الأديم الظاهر بالعصبية. يُطلق على الجزء البطني من الأنبوب العصبي الصفيحة القاعدية ويسمى الجزء الظهري بالصفيحة العلوية. يُطلق على الجزء الداخلي المجوف القناة العصبية ، وتغلق الأطراف المفتوحة للأنبوب العصبي المسماة بالمسام العصبية. [11]

يمكن لشفة المثانة المزروعة أن تحول الأديم الظاهر إلى نسيج عصبي ويقال أن لها تأثير استقرائي. المحرضات العصبية هي جزيئات يمكن أن تحفز التعبير عن الجينات العصبية في إيكتوديرم إكسبلنتس دون إحداث جينات الأديم المتوسط ​​أيضًا. غالبًا ما يتم دراسة الحث العصبي في Xenopus الأجنة لأن لديهم خطة جسم بسيطة وهناك علامات جيدة للتمييز بين الأنسجة العصبية وغير العصبية. من أمثلة المحفزات العصبية جزيئات noggin و chordin.

عندما تُزرع خلايا الأديم الظاهر الجنينية بكثافة منخفضة في غياب خلايا الأديم المتوسط ​​فإنها تخضع لتمايز عصبي (جينات عصبية صريحة) ، مما يشير إلى أن التمايز العصبي هو المصير الافتراضي لخلايا الأديم الظاهر. في الثقافات المستأصلة (التي تسمح بالتفاعل المباشر بين الخلايا الخلوية) ، تتمايز الخلايا نفسها في البشرة. هذا بسبب عمل BMP4 (بروتين عائلة TGF-β) الذي يحفز ثقافات الأديم الظاهر على التمايز إلى البشرة. أثناء الحث العصبي ، يتم إنتاج noggin و chordin بواسطة الأديم المتوسط ​​الظهري (الحبل الظهري) وينتشر في الأديم الظاهر العلوي لتثبيط نشاط BMP4. يؤدي تثبيط BMP4 إلى تمايز الخلايا إلى خلايا عصبية. يمكن أن يؤدي تثبيط إشارات TGF-β و BMP (بروتين العظام المورفوجيني) إلى تحفيز الأنسجة العصبية من الخلايا الجذعية متعددة القدرات بكفاءة. [12]

في مرحلة لاحقة من التطور ، ينثني الجزء العلوي من الأنبوب العصبي على مستوى الدماغ المتوسط ​​المستقبلي - الدماغ المتوسط ​​، عند الثني الدماغي المتوسط ​​أو الانثناء الرأسي. يوجد فوق الدماغ المتوسط ​​الدماغ الأمامي (الدماغ الأمامي المستقبلي) وتحته يوجد الدماغ المعيني (الدماغ المؤخر المستقبلي).

تتوسع الصفيحة العلوية للدماغ البيني لتشكل الدماغ البيني الذي يؤدي إلى نشوء نصفي الكرة المخية ، بينما تصبح اللوحة القاعدية هي الدماغ البيني. تتكون الحويصلة الضوئية (التي تصبح في النهاية العصب البصري وشبكية العين والقزحية) في الصفيحة القاعدية للدماغ.

في الحبليات ، يشكل الأديم الظهري الظهري جميع الأنسجة العصبية والجهاز العصبي. يحدث الزخرفة بسبب ظروف بيئية محددة - تركيزات مختلفة من جزيئات الإشارة

المحور الظهري المركزي تحرير

يتم التحكم في النصف البطني من اللوحة العصبية بواسطة الحبل الظهري ، والذي يعمل بمثابة "المنظم". يتم التحكم في النصف الظهري بواسطة صفيحة الأديم الظاهر ، والتي تحيط بأي جانب من الصفيحة العصبية. [13]

يتبع Ectoderm مسارًا افتراضيًا ليصبح نسيجًا عصبيًا. والدليل على ذلك يأتي من الخلايا المفردة والأديم الظاهر للأديم الظاهر ، والتي تشكل نسيجًا عصبيًا. من المفترض أن يكون هذا بسبب نقص BMPs ، والتي تم حظرها من قبل المنظم. قد ينتج المنظم جزيئات مثل follistatin و noggin و chordin التي تثبط BMPs.

تم تصميم الأنبوب العصبي البطني بواسطة القنفذ الصوتي (Shh) من الحبل الظهري ، والذي يعمل بمثابة النسيج المحرض. إشارات Shh المشتقة من Notochord إلى لوحة الأرضية ، وتحث على تعبير Shh في لوحة الأرضية. يشير Shh المشتق من لوحة الأرضية لاحقًا إلى خلايا أخرى في الأنبوب العصبي ، وهو ضروري للمواصفات المناسبة لمجالات السلف العصبوني البطني. يؤدي فقدان Shh من الحبل الظهري و / أو لوحة الأرضية إلى منع المواصفات المناسبة لنطاقات السلف هذه. Shh binds Patched1 ، يخفف التثبيط بوساطة Patched لـ Smoothened ، مما يؤدي إلى تنشيط عائلة Gli لعوامل النسخ (GLI1 و GLI2 و GLI3).

في هذا السياق ، يعمل Shh كمورفوجين - فهو يحفز تمايز الخلايا اعتمادًا على تركيزها. في التركيزات المنخفضة تشكل الخلايا الباطنية البطنية ، وفي التركيزات الأعلى تحفز على نمو الخلايا العصبية الحركية ، وفي أعلى التركيزات تحفز تمايز الصفيحة القاعدية. يؤدي فشل التمايز المُعدَّل بـ Shh إلى حدوث التهاب كامل في الدماغ.

تم تصميم الأنبوب العصبي الظهري بواسطة BMPs من الأديم الظاهر للبشرة الذي يحيط بالصفيحة العصبية. هذه تحفز الخلايا العصبية الحسية عن طريق تنشيط كينازات Sr / Thr وتغيير مستويات عامل نسخ SMAD.

تحرير محور Rostrocaudal (الأمامي الخلفي)

تشمل الإشارات التي تتحكم في التطور العصبي الأمامي الخلفي FGF وحمض الريتينويك ، اللذين يعملان في الدماغ الخلفي والحبل الشوكي. [14] الدماغ المؤخر ، على سبيل المثال ، يتم تشكيله بواسطة جينات Hox ، والتي يتم التعبير عنها في مجالات متداخلة على طول المحور الأمامي الخلفي تحت سيطرة حمض الريتينويك. يتم تحفيز جينات 3 ′ (3 نهايات أساسية) في كتلة Hox بواسطة حمض الريتينويك في الدماغ المؤخر ، في حين أن جينات Hox 5 ′ (5 نهاية رئيسية) لا يتم تحفيزها بواسطة حمض الريتينويك ويتم التعبير عنها بشكل خلفي في الحبل الشوكي. يتم التعبير عن Hoxb-1 في المعين 4 ويؤدي إلى ظهور العصب الوجهي. بدون تعبير Hoxb-1 هذا ، ينشأ عصب مشابه للعصب ثلاثي التوائم.

عملية تكوين الخلايا العصبية هي العملية التي يتم من خلالها إنشاء الخلايا العصبية من الخلايا الجذعية العصبية والخلايا السلفية. الخلايا العصبية هي "ما بعد الانقسام الفتيلي" ، مما يعني أنها لن تنقسم مرة أخرى أبدًا طوال عمر الكائن الحي. [8]

تلعب التعديلات الجينية دورًا رئيسيًا في تنظيم التعبير الجيني في تمييز الخلايا الجذعية العصبية وهي ضرورية لتحديد مصير الخلية في دماغ الثدييات النامية والبالغ. تشمل التعديلات الوراثية اللاجينية مثيلة السيتوزين في الحمض النووي لتشكيل 5-ميثيل سيتوزين و 5-ميثيل سيتوزين نزع الميثيل. [15] [16] يتم تحفيز مثيلة السيتوزين في الحمض النووي بواسطة ميثيل ترانسفيرازات الحمض النووي (DNMTs). يتم تحفيز نزع ميثيل سيتوزين في عدة خطوات متسلسلة بواسطة إنزيمات TET التي تقوم بتفاعلات مؤكسدة (مثل 5-ميثيل سيتوزين إلى 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين) وإنزيمات مسار إصلاح ختان قاعدة الحمض النووي (BER). [15]

الهجرة العصبية هي الطريقة التي تنتقل بها الخلايا العصبية من أصلها أو مكان ولادتها إلى موقعها النهائي في الدماغ. هناك عدة طرق للقيام بذلك ، على سبيل المثال عن طريق الهجرة الشعاعية أو الهجرة العرضية. تم التقاط تسلسل الهجرة الشعاعية (المعروفة أيضًا باسم التوجيه الدبقي) والانتقال الصومالي بواسطة الفحص المجهري الزمني. [17]

تعديل الهجرة الشعاعية

تتكاثر الخلايا السليفة العصبية في المنطقة البطينية من القشرة المخية الحديثة النامية ، حيث تكون الخلية الجذعية العصبية الرئيسية هي الخلية الدبقية الشعاعية. يجب أن تغادر الخلايا الأولى بعد التورم مكان الخلية الجذعية وتهاجر إلى الخارج لتشكيل الصفيحة الأولية ، والتي من المقرر أن تصبح خلايا Cajal-Retzius وخلايا الخلايا العصبية الفرعية. تقوم هذه الخلايا بذلك عن طريق إزاحة جسدية. الخلايا العصبية المهاجرة مع هذا النمط من الحركة ثنائية القطب وتربط الحافة الأمامية للعملية بالحاط. يتم بعد ذلك نقل سوما إلى سطح القشرة بواسطة الحركية النووية ، وهي عملية يتم من خلالها استطالة "قفص" الأنبوب الدقيق حول النواة ويتقلص مع الجسيم المركزي لتوجيه النواة إلى وجهتها النهائية. [18] الخلايا الدبقية الشعاعية ، التي تعمل أليافها كسقالات للخلايا المهاجرة ووسيلة للاتصال الشعاعي بوساطة النشاط الديناميكي للكالسيوم ، [19] [20] تعمل كخلية جذعية عصبية مثيرة رئيسية للقشرة الدماغية [21] [ 22] أو انتقل إلى الصفيحة القشرية وتفرق إما إلى خلايا نجمية أو خلايا عصبية. [23] يمكن أن يحدث النقل الصومالي في أي وقت أثناء التطوير. [17]

تقسم الموجات اللاحقة من الخلايا العصبية اللوح الأولي عن طريق الهجرة على طول الألياف الدبقية الشعاعية لتشكيل الصفيحة القشرية.تنتقل كل موجة من الخلايا المهاجرة عبر أسلافها لتشكل طبقات بطريقة من الداخل إلى الخارج ، مما يعني أن الخلايا العصبية الأصغر سنًا هي الأقرب إلى السطح. [24] [25] تشير التقديرات إلى أن الهجرة الموجهة نحو الدبقية تمثل 90٪ من الخلايا العصبية المهاجرة في الإنسان وحوالي 75٪ في القوارض. [26]

تعديل الهجرة المماسية

تهاجر معظم الخلايا العصبية الداخلية بشكل عرضي من خلال أنماط متعددة للهجرة للوصول إلى موقعها المناسب في القشرة. مثال على الهجرة العرضية هو حركة الخلايا العصبية الداخلية من السمة العقدية إلى القشرة الدماغية. أحد الأمثلة على الهجرة العرضية المستمرة في كائن حي ناضج ، والذي لوحظ في بعض الحيوانات ، هو تيار الهجرة المنقاري الذي يربط المنطقة تحت البطينية والبصلة الشمية.

الهجرة المحبة تحرير

العديد من الخلايا العصبية المهاجرة على طول المحور الأمامي الخلفي للجسم تستخدم مسارات محوار موجودة للهجرة على طول هذا ما يسمى بالهجرة المحورية. مثال على هذا النمط من الهجرة هو في الخلايا العصبية التي تعبر عن GnRH ، والتي تقوم برحلة طويلة من مكان ولادتها في الأنف ، عبر الدماغ الأمامي ، وإلى منطقة ما تحت المهاد. [27] تم وضع العديد من آليات هذه الهجرة ، بدءًا من إشارات التوجيه خارج الخلية [28] التي تطلق الإشارات داخل الخلايا. تؤدي هذه الإشارات داخل الخلايا ، مثل إشارات الكالسيوم ، إلى الأكتين [29] والأنابيب الدقيقة [30] ديناميكيات الهيكل الخلوي ، والتي تنتج قوى خلوية تتفاعل مع البيئة خارج الخلية من خلال بروتينات التصاق الخلية [31] لتسبب حركة هذه الخلايا.

تحرير الهجرة متعددة الأقطاب

هناك أيضًا طريقة للهجرة العصبية تسمى الهجرة متعددة الأقطاب. [32] [33] يظهر هذا في الخلايا متعددة الأقطاب ، والتي توجد في الإنسان بكثرة في المنطقة الوسيطة القشرية. إنها لا تشبه الخلايا المهاجرة بالحركة أو الانتقال الجسدي. بدلاً من ذلك ، تعبر هذه الخلايا متعددة الأقطاب عن علامات عصبية وتمدد عمليات رفيعة متعددة في اتجاهات مختلفة بشكل مستقل عن الألياف الدبقية الشعاعية. [32]

يتم تنظيم بقاء الخلايا العصبية من خلال عوامل البقاء على قيد الحياة ، والتي تسمى العوامل الغذائية. صاغ فيكتور هامبرغر وريتا ليفي مونتالسيني فرضية التغذية العصبية بناءً على دراسات الجهاز العصبي النامي. اكتشف فيكتور هامبرغر أن زرع طرف إضافي في الكتكوت النامي أدى إلى زيادة عدد الخلايا العصبية الحركية في العمود الفقري. في البداية اعتقد أن الطرف الإضافي يتسبب في تكاثر الخلايا العصبية الحركية ، لكنه أظهر هو وزملاؤه لاحقًا أن هناك قدرًا كبيرًا من موت الخلايا العصبية الحركية أثناء التطور الطبيعي ، وأن الطرف الإضافي يمنع موت هذه الخلايا. وفقًا لفرضية التغذية العصبية ، تتنافس المحاور المتنامية على الحد من كميات العوامل الغذائية المشتقة من الهدف والمحاور التي تفشل في الحصول على دعم غذائي كافٍ تموت بسبب موت الخلايا المبرمج. من الواضح الآن أن العوامل التي ينتجها عدد من المصادر تساهم في بقاء الخلايا العصبية.

    (NGF): قامت ريتا ليفي مونتالسيني وستانلي كوهين بتنقية أول عامل غذائي ، وهو عامل نمو الأعصاب (NGF) ، والذي حصلوا على جائزة نوبل عنه. هناك ثلاثة عوامل غذائية مرتبطة بـ NGF: BDNF و NT3 و NT4 ، والتي تنظم بقاء مجموعات الخلايا العصبية المختلفة. تعمل بروتينات Trk كمستقبلات لـ NGF والعوامل ذات الصلة. Trk هو مستقبلات التيروزين كيناز. تؤدي عملية تضاعف Trk والفسفرة إلى تنشيط العديد من مسارات الإشارات داخل الخلايا بما في ذلك مسارات MAP kinase و Akt و PKC.
  • CNTF: العامل العصبي الهدبي هو بروتين آخر يعمل كعامل بقاء للخلايا العصبية الحركية. يعمل CNTF عبر مجمع مستقبلات يتضمن CNTFRα و GP130 و LIFRβ. يؤدي تنشيط المستقبل إلى الفسفرة وتوظيف JAK kinase ، والذي بدوره يؤدي إلى فسفرة LIFRβ. يعمل LIFRβ كموقع لرسو السفن لعوامل النسخ STAT. يقوم JAK kinase phosphorylates ببروتينات STAT ، التي تنفصل عن المستقبل وتنتقل إلى النواة لتنظيم التعبير الجيني.
  • GDNF: عامل التغذية العصبية المشتق من Glial هو عضو في عائلة البروتينات TGFb ، وهو عامل غذائي قوي للخلايا العصبية المخطط لها. المستقبل الوظيفي هو مغاير مغاير ، يتكون من مستقبلات من النوع 1 والنوع 2. يؤدي تنشيط المستقبلات من النوع الأول إلى فسفرة بروتينات Smad ، والتي تنتقل إلى النواة لتنشيط التعبير الجيني.

تحرير المفصل العصبي العضلي

يأتي الكثير من فهمنا لتشكيل المشبك من الدراسات التي أجريت على الموصل العصبي العضلي. المرسل في هذا المشبك هو أستيل كولين. يوجد مستقبلات الأسيتيل كولين (AchR) على سطح خلايا العضلات قبل تكوين المشبك. يؤدي وصول العصب إلى تكتل المستقبلات في المشبك. أظهر McMahan و Sanes أن إشارة المشابك تتركز في الصفيحة القاعدية. أظهروا أيضًا أن الإشارة المشبكية ينتجها العصب ، وحددوا العامل باسم أغرين. يستحث أغرين تكتل AchRs على سطح العضلات ويتعطل تكوين المشبك في فئران أجرين بالضربة القاضية. يقوم أغرين بتحويل الإشارة عبر مستقبل MuSK إلى الرابسين. أظهر فيشباخ وزملاؤه أن الوحدات الفرعية للمستقبلات يتم نسخها بشكل انتقائي من نوى بجوار الموقع المشبكي. هذا بوساطة الخلايا العصبية.

في المشابك الناضجة ، تعصب كل ألياف عضلية بواسطة عصبون حركي واحد. ومع ذلك ، أثناء التطور يتم تعصب العديد من الألياف بواسطة محاور متعددة. درس ليختمان وزملاؤه عملية التخلص من المشابك العصبية. [34] هذا حدث يعتمد على النشاط. يؤدي الانسداد الجزئي للمستقبلات إلى تراجع المحطات قبل المشبكية المقابلة.

تحرير المشابك CNS

يبدو أن أجرين ليس وسيطًا مركزيًا في تكوين المشبك العصبي للجهاز العصبي المركزي ، وهناك اهتمام نشط في تحديد الإشارات التي تتوسط في تكوين تشابك الجهاز العصبي المركزي. تقوم الخلايا العصبية في الثقافة بتطوير نقاط الاشتباك العصبي التي تشبه تلك التي تتشكل في الجسم الحي ، مما يشير إلى أن إشارات التشابك يمكن أن تعمل بشكل صحيح في المختبر. ركزت دراسات التشابك العصبي للجهاز العصبي المركزي بشكل أساسي على المشابك الجلوتاماتيكية. تُظهر تجارب التصوير أن التشعبات تكون شديدة الديناميكية أثناء التطور وغالبًا ما تبدأ الاتصال بالمحاور. يتبع ذلك تجنيد بروتينات ما بعد المشبكي في موقع التلامس. أظهر ستيفن سميث وزملاؤه أن الاتصال الذي يبدأ عن طريق أرجل خيطية شجرية يمكن أن يتطور إلى نقاط الاشتباك العصبي.

تحريض تكوين المشابك بواسطة العوامل الدبقية: لاحظ باريز وزملاؤه أن العوامل الموجودة في الوسائط المكيفة الدبقية تحفز تكوين المشابك في مزارع الخلايا العقدية في شبكية العين. يرتبط تكوين المشبك في الجهاز العصبي المركزي بتمايز الخلايا النجمية مما يشير إلى أن الخلايا النجمية قد توفر عاملًا متشابكًا. هوية العوامل النجمية ليست معروفة بعد.

Neuroligins و SynCAM كإشارات متشابكة: أظهر Sudhof و Serafini و Scheiffele وزملاؤه أن neuroligins و SynCAM يمكن أن تعمل كعوامل تحفز التمايز قبل المشبكي. تتركز Neuroligins في موقع ما بعد المشبكي وتعمل عبر Neurexins المركزة في محاور ما قبل المشبكي. SynCAM هو جزيء التصاق الخلية الموجود في كل من الأغشية السابقة واللاحقة للتشابك.

الآليات المعتمدة على النشاط في تجميع الدوائر العصبية تحرير

يُعتقد عمومًا أن عمليات هجرة الخلايا العصبية والتمايز والتوجيه المحوري هي آليات مستقلة عن النشاط وتعتمد على البرامج الوراثية الصلبة في الخلايا العصبية نفسها. ومع ذلك ، فقد أوضحت نتائج البحث دور الآليات المعتمدة على النشاط في التوسط في بعض جوانب هذه العمليات مثل معدل هجرة الخلايا العصبية ، [35] جوانب تمايز الخلايا العصبية [36] واكتشاف المسار المحوري. [37] تؤثر الآليات المعتمدة على النشاط على تطور الدوائر العصبية وهي ضرورية لوضع خرائط اتصال مبكرة والتنقيح المستمر لنقاط الاشتباك العصبي التي تحدث أثناء التطور. [38] هناك نوعان متميزان من النشاط العصبي نلاحظهما في تطوير الدوائر - النشاط التلقائي في وقت مبكر والنشاط الذي يثيره الحواس. يحدث النشاط العفوي مبكرًا أثناء تطور الدائرة العصبية حتى في حالة غياب المدخلات الحسية ويتم ملاحظتها في العديد من الأنظمة مثل النظام البصري النامي ، [39] [40] النظام السمعي ، [41] [42] النظام الحركي ، [43] الحصين ، [44] المخيخ [45] والقشرة المخية الحديثة. [46]

ألقت التقنيات التجريبية مثل التسجيل الفيزيولوجي الكهربائي المباشر والتصوير الفلوري باستخدام مؤشرات الكالسيوم وتقنيات علم البصريات الوراثي الضوء على طبيعة ووظيفة هذه الاندفاعات المبكرة من النشاط. [47] [48] لديهم أنماط مكانية وزمنية مميزة أثناء التطور [49] ومن المعروف أن استئصالها أثناء التطور يؤدي إلى عجز في تحسين الشبكة في النظام البصري. [50] في شبكية العين غير الناضجة ، تنشأ موجات من إمكانات الفعل العفوية من خلايا العقدة الشبكية وتكتسح سطح الشبكية في الأسابيع القليلة الأولى بعد الولادة. [51] يتم التوسط في هذه الموجات بواسطة ناقل عصبي أستيل كولين في المرحلة الأولية وبعد ذلك عن طريق الغلوتامات. [52] يُعتقد أنهم يوجهون تشكيل خريطتين حسيتين - خريطة شبكية العين والفصل الخاص بالعين. [53] تنقيح خريطة الشبكية يحدث في الأهداف المرئية المصب في الدماغ - الأكيمة العلوية (SC) والنواة الركبية الجانبية الظهرية (LGN). [54] الاضطرابات الدوائية ونماذج الفئران التي تفتقر إلى الوحدة الفرعية β2 لمستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتين قد أظهرت أن نقص النشاط التلقائي يؤدي إلى عيوب ملحوظة في تنظير الشبكية والفصل الخاص بالعين. [53]

في الجهاز السمعي النامي ، ينتج عن تطور القوقعة اندفاعات من النشاط تنتشر عبر خلايا الشعر الداخلية والخلايا العصبية الحلزونية التي تنقل المعلومات السمعية إلى الدماغ. [55] يطلق ATP من الخلايا الداعمة جهود العمل في خلايا الشعر الداخلية. [56] في الجهاز السمعي ، يُعتقد أن النشاط العفوي متورط في تكوين خريطة التنظير النغمي عن طريق فصل المحاور العصبية القوقعية المضبوطة على الترددات العالية والمنخفضة. [55] في النظام الحركي ، تكون الاندفاعات الدورية من النشاط التلقائي مدفوعة بـ GABA المثير والغلوتامات خلال المراحل المبكرة وعن طريق الأسيتيل كولين والغلوتامات في مراحل لاحقة. [57] في الحبل الشوكي لأسماك الزرد النامية ، هناك حاجة إلى نشاط عفوي مبكر لتشكيل دفعات متزامنة بشكل متزايد بين المناطق المماثل والمتقابلة من الحبل الشوكي ولاندماج الخلايا الجديدة في الدائرة. [58] في القشرة ، لوحظت موجات مبكرة من النشاط في شرائح المخيخ والقشرة. [59] بمجرد أن يصبح المنبه الحسي متاحًا ، يبدأ الضبط النهائي لخرائط الترميز الحسي وتنقيح الدوائر في الاعتماد أكثر فأكثر على النشاط الذي يثيره حسيًا كما هو موضح في التجارب الكلاسيكية حول تأثيرات الحرمان الحسي خلال الفترات الحرجة. [59]

قد تكشف تقنيات التصوير بالرنين المغناطيسي المعاصرة المنتشرة أيضًا عن العملية العيانية لتطور محور عصبي. يمكن إنشاء الشبكة العصبية من انتشار بيانات التصوير بالرنين المغناطيسي: تتوافق رؤوس الرسم البياني مع مناطق المادة الرمادية المسمى تشريحيًا ، واثنان من هذه الرؤوس ، على سبيل المثال ش و الخامس، متصلة بواسطة حافة إذا وجدت مرحلة الجريان في معالجة البيانات أليافًا محورية تربط المنطقتين ، بما يتوافق مع ش و الخامس.

يمكن تنزيل العديد من الرسوم البيانية الخطية المحسوبة من Human Connectome Project من موقع http://braingraph.org. تعد ديناميكيات Connectome الإجماعية (CCD) ظاهرة رائعة تم اكتشافها من خلال التخفيض المستمر لمعلمة الثقة الدنيا في الواجهة الرسومية لخادم Connectome المرجعي في بودابست. [60] [61] خادم Connectome المرجعي في بودابست (http://connectome.pitgroup.org) يصور الاتصالات الدماغية لـ n = 418 موضوعًا بمعامل تردد k: لأي k = 1،2. ن يمكن للمرء عرض الرسم البياني للحواف الموجودة في k Connectomes على الأقل. إذا تم تقليل المعلمة k واحدًا تلو الآخر من k = n إلى k = 1 ، فستظهر المزيد والمزيد من الحواف في الرسم البياني ، نظرًا لتراجع شرط التضمين. الملاحظة المدهشة هي أن مظهر الحواف بعيد كل البعد عن العشوائية: إنه يشبه بنية معقدة ومعقدة ، مثل شجرة أو شجيرة (متصورة في الرسوم المتحركة على اليسار).

يُفترض في [62] أن البنية المتنامية تنسخ التطور المحوري للدماغ البشري: الاتصالات المبكرة النامية (الألياف المحورية) شائعة في معظم الموضوعات ، والصلات النامية اللاحقة لها تباين أكبر وأكبر ، لأن تبايناتها تتراكم في عملية تطوير محور عصبي.

تتنافس العديد من العصبونات الحركية على كل تقاطع عصبي عضلي ، ولكن يبقى واحد فقط حتى سن الرشد. [34] المنافسة في المختبر ثبت أنه يشتمل على مادة تغذوية عصبية محدودة يتم إطلاقها ، أو أن النشاط العصبي يستنتج ميزة الروابط القوية بعد التشابك العصبي من خلال إعطاء مقاومة للسموم التي يتم إطلاقها أيضًا عند تحفيز الأعصاب. في الجسم الحي، يُقترح أن تختار ألياف العضلات أقوى خلية عصبية من خلال إشارة رجعية.


تنظيم نمو الجنين

عامل نمو الأعصاب

تم تمييز عامل نمو الأعصاب (NGF) لأول مرة من مستخلصات الغدد اللعابية للفأر ، ولكن تم العثور عليه في العديد من الأنسجة الأخرى ، على الأقل في مزارع الأنسجة. تم اكتشافه في المشيمة البشرية. إنه مركب بروتيني كبير (الوزن الجزيئي ، 140.000) يتكون من مركب نشط β الوحدة الفرعية والوحدات الفرعية التنظيمية γ و α (Harper and Thoenen ، 1980).

إن الزيادة في حجم العقد الحسية والمتعاطفة لأجنة الدجاج المعالجة بـ NGF ناتجة عن تعزيز بقاء الخلايا العصبية التي يمكن أن تتدهور لولا ذلك. قد يكون هناك أيضًا زيادة في انقسام الخلايا الدبقية. لا تحتوي العقد الوليدية الودية على NGF أكثر من العقد البالغة فحسب ، بل إنها أيضًا أكثر استجابة ، مما يتسبب في التحول المورفولوجي للأرومة العصبية الودية إلى خلايا عصبية متباينة.

تصنع بعض الأنسجة العصبية المتعاطفة NGF وقد تم افتراض أن NGF الذي يتم إطلاقه في الأنسجة المحيطة يعمل كعامل تغذوي للمحاور الواردة. يعمل عامل نمو الأعصاب أيضًا على تحفيز نمو أو تجديد الخلايا العصبية النورادرينالية بعد آفات الدماغ وتضخم النخاع الكظري (Mobley et al. ، 1977). وهكذا يبدو أن NGF مهم في نضوج الخلايا العصبية الأدرينالية والجهاز العصبي الودي.

توجد مستقبلات عامل النمو العصبي في أنسجة المخ. يؤدي إعطاء هرمون الغدة الدرقية إلى الجرذان إلى زيادة تركيز NGF في الكبد والغدد تحت الفكين والمخيخ والقشرة الدماغية وجذع الدماغ (ووكر وآخرون ، 1979). تتشابه تأثيرات NGF على تجديد الخلايا العصبية في الدماغ مع تأثيرات هرمونات الغدة الدرقية. تشير هذه الدراسات إلى آلية يمكن من خلالها أن يمارس هرمون الغدة الدرقية آثاره المهمة على نمو دماغ الجنين.


محتويات

يكون NGF مبدئيًا في مجمع 7S و 130 كيلو دالتون من 3 بروتينات - Alpha-NGF و Beta-NGF و Gamma-NGF (نسبة 2: 1: 2) عند التعبير عنها. يشار إلى هذا الشكل من NGF أيضًا باسم proNGF (مقدمة NGF). تعمل وحدة جاما الفرعية لهذا المركب كبروتياز سيرين ، وتشق الطرف N للوحدة الفرعية بيتا ، وبالتالي تنشيط البروتين في NGF الوظيفي.

المصطلح عامل نمو الأعصاب عادةً ما يشير إلى الوحدة الفرعية 2.5S ، 26-kDa بيتا للبروتين ، المكون الوحيد لمركب 7S NGF النشط بيولوجيًا (أي يعمل كجزيئات إشارات).

كما يوحي اسمها ، فإن NGF تشارك بشكل أساسي في نمو الخلايا العصبية (الخلايا العصبية) والحفاظ عليها وتكاثرها وبقائها على قيد الحياة. في الواقع ، يعد NGF أمرًا بالغ الأهمية لبقاء الخلايا العصبية الودية والحسية والحفاظ عليها ، حيث يخضعون لموت الخلايا المبرمج في غيابه. [5] ومع ذلك ، تشير العديد من الدراسات الحديثة إلى أن NGF تشارك أيضًا في مسارات إلى جانب تلك التي تنظم دورة حياة الخلايا العصبية.

تحرير انتشار الخلايا العصبية

يمكن أن يدفع NGF التعبير عن الجينات مثل bcl-2 من خلال الارتباط بمستقبل التروبوميوسين كيناز A ، والذي يحفز تكاثر الخلايا العصبية المستهدفة وبقائها على قيد الحياة.

يمكن أن يؤدي الارتباط عالي التقارب بين proNGF و Sortilin و p75NTR إلى البقاء على قيد الحياة أو موت الخلية المبرمج. تشير نتائج الدراسة إلى أن الخلايا العصبية للعقد العنقية العلوية التي تعبر عن كل من p75NTR و TrkA تموت عند معالجتها بـ proNGF ، [6] بينما ينتج عن علاج NGF لهذه الخلايا العصبية نفسها البقاء على قيد الحياة ونمو المحور العصبي. يتم التوسط في آليات البقاء على قيد الحياة و PCD من خلال ارتباط بروتين المحول بمجال الموت لذيل p75NTR السيتوبلازمي. يحدث البقاء عندما تسهل بروتينات المحول السيتوبلازمي المعين نقل الإشارة من خلال أعضاء مستقبلات عامل نخر الورم مثل TRAF6 ، مما يؤدي إلى إطلاق منشط نسخ العامل النووي κB (NF-κB). [7] ينظم NF-B نسخ الجينات النووية لتعزيز بقاء الخلية. بدلاً من ذلك ، يحدث موت الخلية المبرمج عندما يتم تجنيد كل من TRAF6 وعامل تفاعل مستقبلات الخلايا العصبية (NRIF) لتنشيط c-Jun N-terminal kinase (JNK) الذي فسفوريلات c-Jun. ينظم عامل النسخ المنشط c-Jun النسخ النووي عبر AP-1 لزيادة نسخ الجينات المؤيدة للاستماتة. [7]

تكاثر خلايا بيتا البنكرياس

هناك دليل على أن خلايا بيتا البنكرياس تعبر عن كل من مستقبلات TrkA و p75NTR لـ NGF. لقد ثبت أن انسحاب NGF يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج في خلايا بيتا البنكرياس ، مما يدل على أن NGF قد يلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على خلايا بيتا البنكرياسية وبقائها على قيد الحياة. [8]

تنظيم جهاز المناعة تحرير

يلعب NGF دورًا مهمًا في تنظيم كل من المناعة الفطرية والمكتسبة. في عملية الالتهاب ، يتم إطلاق NGF بتركيزات عالية بواسطة الخلايا البدينة ، ويحفز نمو محور عصبي في الخلايا العصبية المستقبلة للألم القريبة. هذا يؤدي إلى زيادة إدراك الألم في المناطق المعرضة للالتهاب. في المناعة المكتسبة ، ينتج NGF عن طريق الغدة الصعترية وكذلك استنساخ الخلايا CD4 + T ، مما يؤدي إلى سلسلة من نضوج الخلايا التائية تحت العدوى. [9]

تحرير التبويض

NGF وفيرة في البلازما المنوية. وجدت الدراسات الحديثة أنه يحفز التبويض في بعض الثدييات ، على سبيل المثال. المبايض "المستحثة" ، مثل اللاما. من المثير للدهشة أن الأبحاث أظهرت أن هذه الحيوانات المستحثة سوف تبيض أيضًا عندما يتم استخدام السائل المنوي من التبويضات في الموعد المحدد أو "العفوية" ، مثل الماشية. أهميته في البشر غير معروفة. كان يطلق عليه سابقًا عامل تحفيز الإباضة (OIF) في السائل المنوي قبل تحديده على أنه بيتا NGF في عام 2012. [10]

رومانسية الحب تحرير

لقد وجدت الدراسات أن تركيز NGF في بلازما الدم يكون أعلى بشكل ملحوظ لدى الأفراد الذين كانوا في علاقة رومانسية لمدة تقل عن 12 شهرًا [227 (14) بيكوغرام / مل] ، من أولئك الذين ليسوا في علاقة عاطفية [ 149 (12) بيكوغرام / مل] أو كانت في واحدة لأكثر من 12 شهرًا [123 (10) بيكوغرام / مل]. [11]

يمكن أن يحفز NGF بشكل غير مباشر التعبير عن هرمون قشر الكظر (ACTH) في المحور الوطائي - النخامي - الكظري (HPA) عن طريق زيادة إفراز الفازوبريسين. ACTH يربط MC2 مستقبلات في المنطقة الحزمية من قشرة الغدة الكظرية ، ويحفز إفراز هرمون الإجهاد الكورتيزول. [12] هذه الزيادة السريعة في هرمون الكورتيزول في بلازما الدم يمكن أن تثير مشاعر النشوة ، والتي قد تفسر "الاندفاع" الأولي للوقوع في الحب.[13] تشير الدراسات إلى أن الهرمون الموجه لقشر الكبريت (ACTH) يمكن أن يحفز بدوره إفراز NGF في كل من القشرة الدماغية ومنطقة ما تحت المهاد.

يرتبط NGF بفئتين على الأقل من المستقبلات: مستقبلات التروبوميوسين كيناز A (TrkA) ومستقبل NGF منخفض التقارب (LNGFR / p75NTR). كلاهما مرتبط بالاضطرابات التنكسية العصبية.

عندما يرتبط NGF بمستقبل TrkA ، فإنه يدفع عملية homodimerization للمستقبل ، والذي بدوره يتسبب في الفسفرة الذاتية لقطاع التيروزين كيناز. [14] مستقبل التروبوميوسين كيناز A له خمسة مجالات خارج الخلية ، والمجال الخامس كافٍ في ربط NGF. [15] بمجرد الارتباط ، يخضع المجمع لعملية الالتقام الخلوي وينشط برنامج النسخ NGF ، باتباعه مسارين رئيسيين ، مسار Ras / MAPK ومسار PI3K / Akt. [14] يؤدي ارتباط NGF بـ TrkA أيضًا إلى تنشيط مسارات إشارات PI 3-kinase و ras و PLC. [16] وبدلاً من ذلك ، يمكن للمستقبل p75NTR تشكيل مغاير مع TrkA ، والذي يتميز بتقارب وخصوصية أعلى لـ NGF.

تشير الدراسات إلى أن NGF يدور في جميع أنحاء الجسم عبر بلازما الدم ، وهو مهم للحفاظ على التوازن العام. [17]

تحرير بقاء الخلايا العصبية

يؤدي التفاعل الملزم بين NGF ومستقبل TrkA إلى تسهيل تضاعف المستقبلات وفسفرة بقايا التيروزين للذيل السيتوبلازمي بواسطة مستقبلات Trk المجاورة. [18] تعمل مواقع فسفرة مستقبلات Trk كمواقع لرسو بروتين محول Shc ، والتي تخضع للفسفرة بواسطة مستقبل TrkA [7] بمجرد فسفرة بروتين المحول السيتوبلازمي (Shc) بواسطة ذيل المستقبل السيتوبلازمي ، يبدأ بقاء الخلية من خلال عدة مسارات داخل الخلايا.

يؤدي أحد المسارات الرئيسية إلى تنشيط سيرين / ثريونين كيناز ، Akt. يبدأ هذا المسار بتوظيف مركب مستقبلات Trk لبروتين محول ثانٍ يسمى البروتين المرتبط بعامل النمو -2 (Grb2) جنبًا إلى جنب مع بروتين لرسو السفن يسمى Grb2 المرتبط بـ Binder-1 (GAB1). [7] بعد ذلك ، يتم تنشيط إنزيم فوسفاتيديلينوسيتول -3 كيناز (PI3K) ، مما يؤدي إلى تنشيط Akt kinase. [7] أظهرت نتائج الدراسة أن منع نشاط PI3K أو Akt يؤدي إلى موت الخلايا العصبية المتعاطفة في الثقافة ، بغض النظر عن وجود NGF. [19] ومع ذلك ، إذا كان أي من الكيناز نشطًا بشكل أساسي ، فإن الخلايا العصبية تبقى على قيد الحياة حتى بدون NGF. [19]

يحدث المسار الثاني الذي يساهم في بقاء الخلية من خلال تنشيط بروتين كيناز (MAPK) كيناز المنشط بالميتوجين. في هذا المسار ، يؤدي توظيف عامل تبادل نيوكليوتيدات الغوانين بواسطة المحول وبروتينات الالتحام إلى تنشيط بروتين G المرتبط بالغشاء المعروف باسم Ras. [7] يتوسط عامل تبادل النوكليوتيدات الغوانين في تنشيط Ras من خلال عملية تبادل الناتج المحلي الإجمالي-GTP. يعمل بروتين Ras النشط على فسفوريلات عدة بروتينات ، جنبًا إلى جنب مع سيرين / ثريونين كيناز ، راف. [7] يقوم راف بدوره بتنشيط سلسلة MAPK لتسهيل تنشيط الريبوسوم s6 كيناز (RSK) وتنظيم النسخ. [7]

يعمل كل من Akt و RSK ، وهما مكونان من مسارات PI3K-Akt و MAPK على التوالي ، على فسفرة عامل نسخ بروتين رابط لعنصر استجابة AMP الدوري (CREB). [7] ينتقل الـ CREB المفسفر إلى النواة ويتوسط زيادة التعبير عن البروتينات المضادة للاستماتة ، [7] وبالتالي تعزيز بقاء الخلية بوساطة NGF. ومع ذلك ، في حالة عدم وجود NGF ، يزداد التعبير عن البروتينات المؤيدة لموت الخلايا المبرمج عندما لا يتم قمع تنشيط عوامل النسخ المعززة لموت الخلايا مثل c-Jun بواسطة مسارات بقاء الخلية بوساطة NGF المذكورة أعلاه. [7]

اكتشف ريتا ليفي مونتالسيني وستانلي كوهين NGF في الخمسينيات من القرن الماضي عندما كانا أعضاء هيئة التدريس في جامعة واشنطن في سانت لويس. ومع ذلك ، فإن اكتشافه ، إلى جانب اكتشاف مغذيات عصبية أخرى ، لم يتم الاعتراف به على نطاق واسع حتى عام 1986 ، عندما فاز بجائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب. [20] [21] [22]

حددت الدراسات في عام 1971 الهيكل الأساسي لـ NGF. أدى هذا في النهاية إلى اكتشاف جين NGF.

NGF وفيرة في البلازما المنوية. وجدت الدراسات الحديثة أنه يحفز التبويض في بعض الثدييات. [23] تم اكتشاف عوامل نمو الأعصاب (NGF) في البداية بسبب أفعالها أثناء التطور ، ولكن من غير المعروف أن NGF لها دور في الوظيفة طوال حياة الحيوان. [24]

عامل نمو الأعصاب يمنع أو يقلل من انحطاط الخلايا العصبية في النماذج الحيوانية للأمراض التنكسية العصبية ، وقد أدت هذه النتائج المشجعة في الحيوانات إلى العديد من التجارب السريرية على البشر. [25] NGF يعزز تجديد الأعصاب الطرفية في الفئران. [26] يزداد تعبير NGF في الأمراض الالتهابية حيث يقمع الالتهاب. [27] يبدو أن NGF يعزز إصلاح الميالين. [28] وبالتالي قد يكون NGF مفيدًا في علاج التصلب المتعدد. [29] يمكن أن يكون NGF أيضًا متورطًا في العديد من الاضطرابات النفسية ، مثل الخرف والاكتئاب والفصام والتوحد ومتلازمة ريت وفقدان الشهية العصبي والشره المرضي. [30]

كما تم ربط عدم تنظيم إشارات NGF بمرض الزهايمر. [31] [32] [33] [34] [35] [36] خلايا النسيج الضام المهندسة وراثيًا لتخليق وإفراز NGF وزرعها في الدماغ الأمامي للمريض بشكل موثوق به خارج NGF ، مما عزز حجم الخلايا وقدرتها على تنبت ألياف عصبية جديدة. كما أنقذ العلاج أيضًا الخلايا الضعيفة ، حتى لو ظهرت عليها بالفعل العلامات المميزة لأمراض الزهايمر. في بعض المرضى ، استمرت هذه الآثار المفيدة ما يقرب من 10 سنوات بعد العلاج. حتى المرضى الذين ماتوا استجابوا للعلاج بشكل إيجابي. حتى الخلايا المرضية التي تحتوي على كتل بروتينية في أجسامها الخلوية والمناطق المحيطة بها مددت أليافها نحو مصدر NGF ، وحافظت على حجم صحي ونشطت إشارات مؤيدة للبقاء مما عزز من مرونة الإجهاد. تلقى مريضان آخران حقنًا مباشرة للفيروسات المعدلة التي تحتوي على جين NGF مباشرة إلى أسلافهم القاعدية. سمح هذا للجين بالتعبير لفترة أطول في الدماغ. [37] [38]

ثبت أن المواد الغذائية العصبية ، بما في ذلك NGF ، تؤثر على العديد من مناطق الدماغ ، بما في ذلك المناطق المرتبطة بمتلازمة ريت ، والاضطراب ثنائي القطب ، ومرض الزهايمر. عادة ما يكون التوتر و / أو القلق عاملاً محفزًا في هذه الاضطرابات ويؤثر على مستويات NGF ، مما يؤدي إلى ضعف الأداء الإدراكي.

يمكن رؤية هذا الأداء الإدراكي الضعيف في الأشخاص المصابين بالفصام. في علاج الفصام ، يُلاحظ زيادة مستويات NGF عند استخدام مضادات الذهان غير التقليدية ، ولكن ليس عند استخدام مضادات الذهان النموذجية. عادةً ما يُبلغ أولئك الذين يستخدمون الأدوية غير النمطية عن تحسن الأداء الإدراكي مقارنةً بأولئك الذين يستخدمون مضادات الذهان النموذجية. قد يكون ارتفاع مستويات NGF من الأدوية المضادة للذهان غير التقليدية هو السبب وراء انخفاض الأعراض السلبية لمرض انفصام الشخصية مقارنة بمضادات الذهان النموذجية. [39]

لقد ثبت أن NGF يستعيد القدرة على التعلم في الفئران التي تتعافى من إدمان الكحول المستحث. [40]

غالبًا ما تظهر متلازمة ريت والتوحد علامات مشابهة في وقت مبكر من الحياة ، مثل تباطؤ النمو والإعاقة الذهنية. أحد العوامل المميزة هو أنه تم العثور على مستويات منخفضة من NGF في السائل الدماغي الشوكي للأطفال المصابين بمتلازمة ريت مقارنة بالأطفال المصابين بالتوحد الذين لديهم مستويات طبيعية إلى عالية نسبيًا. [41] العلاجات الصيدلانية ذات النشاط الشبيه بـ NGF يمكن أن تكون فعالة في علاج متلازمة ريت ، بما في ذلك تحسين الأداء الحركي والقشري بالإضافة إلى زيادة التواصل الاجتماعي. [42]

ضعف اللدونة العصبية وتغير مستويات التغذية العصبية متورطون في الاضطراب ثنائي القطب. تم العثور على NGF لتقل بشكل عام في الأشخاص الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب. وبشكل أكثر تحديدًا ، بينما في حالة الهوس ، يكون NGF منخفضًا بشكل خاص. هذا يؤدي إلى مزاج مرتفع أو سريع الانفعال مع زيادة الطاقة وانخفاض الحاجة إلى النوم أثناء حالة الهوس. قد يكون هذا النقص في NGF بمثابة علامة بيولوجية عند تقييم حالة الاضطراب ثنائي القطب الحالية للشخص. [43] عندما عولجت بالليثيوم ، زادت تركيزات NGF في القشرة الأمامية والدماغ الحوفي والحصين واللوزة. [44]

تم العثور على زيادة في NGF القشرية وتحت القشرية في مرضى الزهايمر. مرض الزهايمر هو مرض تنكسي عصبي تم ربطه أيضًا بخلل في تنظيم إشارات NGF ، مما يتسبب في ضعف النقل الرجعي لـ NGF إلى مناطق معينة من الدماغ. قد يكون سبب هذا الضعف هو إنتاج أو استخدام غير نمطي للمستقبلات في الدماغ. [45] وقد ثبت أن تحفيز مستقبلات NGF عن طريق ضخ NGF يزيد من تدفق الدم والذاكرة العرضية اللفظية. استمرت هذه التحسينات لفترة أطول من العلاجات الأخرى لمرض الزهايمر. [42]

أيضًا ، ثبت أن NGF تلعب دورًا في عدد من أمراض القلب والأوعية الدموية ، مثل تصلب الشرايين التاجية والسمنة ومرض السكري من النوع 2 ومتلازمة التمثيل الغذائي. [46] ارتبط انخفاض مستويات البلازما لـ NGF و BDNF بمتلازمات الشريان التاجي الحادة ومتلازمات التمثيل الغذائي. [47] [48] من المعروف أن NGF لها خصائص الأنسولين ، وتولد الأوعية ، ومضادات الأكسدة. NGF يمنع تناول الطعام. [ بحاجة لمصدر ]

أثبت NGF أيضًا أنه يسرع التئام الجروح. وهناك أدلة على أنه يمكن أن يفيد في علاج تقرحات الجلد وتقرحات القرنية. [49]

لوحظ أن طفرة في جين بيتا لـ NGF تؤدي إلى فقدان إدراك الألم بالإضافة إلى ذلك ، لا يرتبط فقدان الألم هذا بتغيير في تطور الجهاز العصبي المركزي أو القدرات العقلية لدى المرضى. [50] وهكذا ، تسلط هذه الدراسة الضوء على أنه قد تكون هناك مسارات مختلفة ينظم بها جين NGF إدراك الألم مقارنة بتطور الجهاز العصبي الآخر. [50]

في بعض أمراض النساء ، يُعتقد أن ارتفاع البروستاجلاندين E2 يحفز إنتاج NGF الذي يساهم في إدراك الألم وزيادة الالتهاب في بطانة الرحم. [51]

تم استخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ضد NGF في التجارب السريرية لتعديل الألم. واحد من هؤلاء هو تانيزوماب ، والآخر هو فولرانوماب.

قد يساهم عامل نمو الأعصاب في زيادة طول العمر والقدرة العقلية. [52] أخذت Centenarian Rita Levi-Montalcini محلولًا يوميًا على شكل قطرات للعين ، وذكرت أن دماغها أصبح الآن أكثر نشاطًا مما كان عليه قبل أربعة عقود. [52] في عام 2014 ، أظهر باحثون في جامعة كارولينا الجنوبية الطبية أن مستوى NGF مرتفع في الأشخاص الذين أجروا جلسة يوغا واحدة لمدة 20 دقيقة تتضمن أوم-يرددون و ثيرومولار براناياما، عند مقارنتها بمجموعة تحكم. [53]

تم اقتراح مؤخرًا أن تعبير NGF قد يتم تحفيزه بواسطة dehydroepiandrosterone (DHEA). [55] قد تعمل DHEA أيضًا بمثابة ناهض لكل من TrkA و p75NTR وتنشيط مسارات NGF ، مما يدل على أنشطة التغذية العصبية المماثلة لتلك الخاصة بـ NGF. [56]

يمكن لهرمون قشر الكظر (ACTH) أيضًا تنظيم تعبير NGF في الدماغ. [57]


توصيل الأسلاك بالدماغ: ملاحة Axon

الميكانيكا والالتصاق والمصفوفة خارج الخلية

تتنقل مخاريط النمو عبر التضاريس البيولوجية غير المتجانسة ميكانيكياً. منذ عدة سنوات ، لاحظ Paul Weiss (1934) أنه عندما يتم وضع الخلايا العصبية في طبق زراعة الأنسجة الذي يحتوي على تشققات أو خدوش على السطح ، فإن المحاور المتنامية تتبع نمط هذه العيوب ، مما يشير إلى أن المحاور العصبية كانت تسترشد بإشارات ميكانيكية (الشكل 1). 5.20 أ). هناك سمات ميكانيكية واضحة للبيئة تؤثر على تنقل مخروط النمو ، مثل الأغماد العصبية والأسطح الخارجية للدماغ ، والتي تشكل حواجز غير قابلة للاختراق ووجود مسارات رئيسية مثل المسالك أو المفصلات ، والتي تعمل كجسور أو طرق رئيسية من من منطقة إلى أخرى. على سبيل المثال ، عندما يتم قطع الجسم الثفني (القناة المحورية الضخمة التي تربط القشرة الدماغية اليمنى واليسرى عبر خط الوسط) ، لن تتمكن المحاور من العبور من جانب واحد من الدماغ إلى الجانب الآخر. هنا ، من الممكن تزويد المحاور بجسر ميكانيكي اصطناعي عبر الجرح (Silver and Ogawa ، 1983) (الشكل 5.20 B).

الشكل 5.20. قد تتبع المحاور مسارات ميكانيكية. (أ) محاور الخلايا العصبية على مصفوفة كولاجين جافة تنمو من خلال الشقوق. (ب) يمكن لمحاور الجسم الثفني استخدام حبال اصطناعية لتنمو من جانب واحد من الدماغ إلى الجانب الآخر.

الصلابة هي السمة الميكانيكية الخاصة بالجهاز العصبي التي تحضرها مخاريط النمو. يمكن قياس صلابة الأنسجة عن طريق الفحص المجهري للقوة الذرية (Franze، 2011، 2013 Franze et al.، 2013). لا تكاد أنسجة المخ تحتوي على أي كولاجين ، لذا فهي ناعمة للغاية - حول قوام الجبن الكريمي. العضلات هي ترتيب من حيث الحجم أكثر صلابة ، والعظام أكثر صلابة بمرتبتين أخريين من حيث الحجم. يمكن أن يتضح من خلال طلاء الخلايا في الثقافة على ركائز تختلف فقط في الصلابة أن هذه الميزة الميكانيكية لها تأثيرات دراماتيكية على نمو المخاريط ونمو المحور. تم إجراء الكثير من العمل على بيولوجيا الخلية المخروطية للنمو في زراعة الأنسجة ، حيث تكون أطباق بتري البلاستيكية التي تنمو عليها الخلايا العصبية صلبة مثل العظام. ومع ذلك ، عندما تنمو على ركائز لينة مثل الدماغ ، تستجيب الخلايا العصبية المختلفة بشكل مختلف - تتفرع المحاور الشوكية أكثر بينما الخلايا العصبية الحسية لعقد الجذر الظهرية تنمو محاور أقصر. في مثل هذه الركائز القاسية ، تميل محاور الخلايا العقدية للشبكية إلى النمو بشكل مستقيم وغالبًا ما تتشعب مع بعضها البعض. عندما تنمو بدلاً من ذلك على ركائز ناعمة مثل أنسجة المخ ، فإن هذه المحاور تنمو في وضع استكشافي أكثر ، وتغير الاتجاهات بشكل متكرر (Koser et al. ، 2016). داخل أنسجة المخ ، هناك عدم تجانس ميكانيكي على نطاق دقيق ، وأجسام الخلايا العصبية أكثر صلابة من عملياتها ، كما أن ECM أكثر صلابة من المكونات الخلوية. عندما تنمو على تدرجات صلابة تحاكي تلك الموجودة في الدماغ ، تميل مخاريط نمو الشبكية إلى الالتفاف نحو ليونة وبعيدًا عن الأصعب ، وهذا يتطابق مع الطريقة التي تنمو بها على طول تدرجات الصلابة في الدماغ الجنيني. تستشعر مخاريط النمو هذه الصلابة في الركيزة من خلال القنوات التي يتم تنشيطها بالتمدد. عندما يتم حظر هذه القنوات بواسطة طفرة أو مكون معين من سم العنكبوت ، تفقد مخاريط النمو القدرة على الاستجابة لتصلب الأنسجة (Koser et al. ، 2016) (الشكل 5.21).

الشكل 5.21. الحساسية الميكانيكية لمحاور RGC في المختبر. (أ ، ب) ثقافات Xenopus عين بريمورديا (العلامات النجمية) على ركائز ناعمة (0.1 كيلو باسكال) و (ب) صلبة (1 كيلو باسكال). تشير الأسهم إلى محاور عصبية. (ج) بريمورديوم العين ينمو على ركيزة صلبة ويعالج بمكون سم العنكبوت GsMTx4 الذي يمنع قنوات الاستشعار الميكانيكية المفعلة في مخروط النمو. شريط النطاق: 200 ميكرومتر.

الدعم الميكانيكي ضروري ، وعدم تجانسه مؤثر ، ولكن لكي تنمو المحاور العصبية إلى خلايا مستهدفة محددة للغاية ، هناك حاجة إلى آليات جزيئية ، وفي الواقع ، ركزت معظم التحقيقات الخاصة بتوجيه المحاور على الجزيئات التي تدعم وتوجه محاور التنقل. من الأدلة البسيطة على أهمية الالتصاق الجزيئي أن الخلايا العصبية المطلية على الزجاج العادي أو زراعة الأنسجة البلاستيكية ، نادرًا ما تضع محاورًا ذات مخاريط نمو نشطة ، ولكن عندما تكون هذه الركائز نفسها مغطاة بركيزة متعددة التكوينات ، مثل البوليليسين ، والتي تلتصق جيدًا أغشية بيولوجية سالبة الشحنة ، من المرجح أن تبدأ الخلايا العصبية في نمو محور عصبي. تتسطح مخاريط النمو لمثل هذه الخلايا العصبية ضد الركيزة التي تلتصق بها بشدة وستتبع المسارات اللاصقة مقابل المسارات غير اللاصقة على طبق الاستنبات (Letourneau ، 1975 Hammarback et al. ، 1985) (الشكل 5.22). قد تستخدم المحاور تدرجات الالتصاق النسبي للتوجيه خلال أجزاء من رحلتها. على سبيل المثال ، في العثة ، ترسل الخلايا العصبية الحسية عند طرف الجناح محاورًا تنمو بشكل قريب باتجاه قاعدة الجناح (Nardi and Vernon ، 1990). يُظهر الفحص المجهري للظهارة التي تنمو على طولها هذه المحاور أنها تصبح محملة بشكل متزايد بجزيئات الالتصاق باتجاه القاعدة. تؤكد تجارب الزرع أن هذه المحاور تستجيب لهذا التدرج لأنها تعبر بسهولة إلى عملية زرع أكثر لصقًا تم نقلها في الاتجاه القريب إلى البعيد ، ولكن تجنب عمليات الزرع البعيدة الأقل التصاقًا والتي تم نقلها تقريبًا (Nardi ، 1983).

الشكل 5.22. مخاريط النمو والالتصاق. (أ) يتم تسطيح مخاريط النمو على الركيزة شديدة الالتصاق ، ولديها الكثير من أرجل الخيط ، ولا تتحرك بسرعة (أعلى). على ركيزة أقل التصاقًا ، تكون مخاريط النمو أكثر إحكاما وتقريبًا ولديها عمليات أقل وغالبًا ما تتحرك بسرعة أكبر. (ب) يميل نيوريتيس في الثقافة ، إذا ما تم اختياره بين مادة لاصقة وغير لاصقة ، إلى اتباع المسارات اللاصقة.

لقياس ارتباط مخروط النمو بجزيئات التصاق الخلايا المختلفة ، يمكن بث وسائط الثقافة في مخاريط النمو من خلال ماصة بقوة معينة في محاولة "لتفجيرها" من الركيزة (الشكل 5.23). وكلما طالت مدة بقاء مخروط النمو ملتصقًا بالسطح في مواجهة مثل هذه الانفجارات ، يجب أن يكون التصاقه أقوى. يمكن بعد ذلك قياس معدل نمو النيوريت على نفس هذه الركائز للمقارنة (Lemmon et al. ، 1992). لكي ينمو المحوار بسرعة ، يجب أن يكون للركيزة المقدار الصحيح من الالتصاق - قليل جدًا ولن يلتصق مخروط النمو كثيرًا وسيعلق مخروط النمو. في الواقع ، فإن معظم الركائز اللاصقة ، مثل الليكتين Concanavalin A ، لا تدعم نمو نمو ثمرة المحوار على مثل هذا السطح ، يتم تسويتها بشكل كبير ويبدو أنها غير قادرة حتى على سحب أرجلها الخيطية.

الشكل 5.23. الالتصاق التفاضلي لمخاريط النمو. (أ) لتقدير الالتصاق ، يتم توجيه انفجار محسوب لوسط الثقافة إلى مخروط النمو. في وقت معين ، ينفصل مخروط النمو. (ب) يتم قياس النمو عن طريق زيادة طول محور عصبي خلال فترة زمنية. (ج) باستخدام مثل هذه الاختبارات ، يمكن إثبات أن الخلايا العصبية التي تم اختبارها تظهر ملف تعريف التصاق معين وتميل إلى النمو ببطء أكثر على ركائز أكثر التصاقًا.

في الجسم الحي ، يتم تنظيم الالتصاق بواسطة جزيئات التصاق الركيزة (SAMs) وجزيئات التصاق الخلية (CAMs). تم عزل العديد من أنظمة SAM التي تعد داعمين ممتازين لنمو المحوار من المصفوفة خارج الخلية (Bixby and Harris ، 1991 Tessier-Lavigne and Goodman ، 1996). لامينين ، فيبرونكتين ، فيترونكتين ، وأشكال مختلفة من الكولاجين ، كلها تعزز نمو المحور العصبي. العديد من بروتينات ECM كبيرة ولديها العديد من المجالات الوظيفية المختلفة. على سبيل المثال ، يحتوي Laminin على مجالات ترتبط بالمكونات الأخرى لـ ECM ومجال يتفاعل مع مستقبلات ECM على مخروط النمو. Integrin هو المستقبل الخلوي الأساسي لـ SAMs المشتقة من ECM. وهو يتألف من وحدتين فرعيتين ، ألفا وبيتا (الشكل 5.24). هناك حوالي 20 وحدة ألفا فرعية مختلفة وحوالي 10 وحدات فرعية بيتا مختلفة. تستخدم الخلايا العصبية المختلفة مجموعات فرعية مختلفة. تعتبر الوحدة الفرعية alpha5 جيدة بشكل خاص في الارتباط بـ Fibronectin ، بينما تعد الوحدة الفرعية alpha6 أفضل في الارتباط بـ Laminin. على مدار التطور ، قد تغير المحاور وحدات إنتغرين الفرعية التي تعبر عنها وبالتالي تغير حساسيتها لجزيء ECM معين. على سبيل المثال ، تعبر محاور الخلايا العقدية لشبكية الدجاج عن alpha6 وتنمو جيدًا على Laminin عندما تنمو على طول الأرجل الأولى من رحلتها في شبكية العين والجهاز البصري.ومع ذلك ، عندما تتواصل محاورهم مع التكتوم ، فإنهم يتوقفون عن التعبير عن هذا ألفا 6 ، ويفقدون قدرتها على الاستجابة للامينين ويبتعدون عن ECM على سطح القفص الصدري ويغوصون في العصب القطبي (كوهين وجونسون ، 1991) . وبالتالي ، فإن استجابة محور عصبي لجزيئات مصفوفة معينة خارج الخلية هي إلى حد كبير مسألة توليفة من وحدات Integrin ألفا وبيتا التي يعبر عنها مخروط النمو في ذلك الوقت (McKerracher et al. ، 1996). عندما ترتبط المجالات خارج الخلية الخاصة بـ Integrins بـ SAMs ، تصبح مجالاتها داخل الخلايا قادرة على تنظيم الجزيئات داخل الخلايا الأخرى التي تربط Integrins بكابلات الأكتين في الأرجل الخيطي ، مما يوفر رابطًا ميكانيكيًا بين ECM والهيكل الخلوي المخروطي للنمو.

الشكل 5.24. يتم التعبير عن الفئات الرئيسية لجزيئات الالتصاق على مخروط النمو. الكادرينات هي جزيئات التصاق تعتمد على الكالسيوم ، ومعظمها من الهوموفيليين. يرتبط بعض أفراد عائلة IgG الفائقة لـ CAMs ببعضهم البعض بطريقة محبة للمثليين. تتكون الإنتغرينات من وحدات فرعية مختلفة من ألفا وبيتا ترتبط بمجموعة متنوعة من مكونات المصفوفة خارج الخلية المختلفة ذات ملفات تعريف تقارب مميزة.


يرتبط الانخفاض المعتمد على العمر في إمكانات نمو الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي بخلل وظيفي مرتبط بالعمر في الميتوكوندريا العصبية

سن حدوث اصابات النخاع الشوكي ومتوسط ​​عمر الاشخاص المتعايشين مع اصابات النخاع الشوكي في ازدياد مستمر. في المقابل ، اصابات النخاع الشوكي تم تصميمها على نطاق واسع في الحيوانات البالغة ، مما يعيق ترجمة البحث إلى التطبيق السريري. في حين أنه كان هناك تقدم كبير في معالجة نمو المحور العصبي بعد الإصابة ، إلا أن كيفية تأثره بتأثيرات الشيخوخة لا يزال هذا غير معروف. ترتبط الشيخوخة بانخفاض وظائف الميتوكوندريا ، في حين أن الميتوكوندريا ضرورية لنمو العصبونات والمحور العصبي. باستخدام عزل وثقافة الخلايا العصبية القشرية البالغة ، قمنا بتحليل التغيرات في الميتوكوندريا في الفئران التي يبلغ عمرها 2 و 6 و 12 و 18 شهرًا. لاحظنا انخفاض نمو العصبونات في الخلايا العصبية القديمة. أظهرت الخلايا العصبية القديمة أيضًا خللًا في التنفس ، وانخفاض إمكانات الغشاء ، وتغيير بروتينات نقل غشاء الميتوكوندريا ، ومع ذلك زادت وفرة الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) وزادت ATP الخلوية. مجتمعة ، تشير هذه البيانات إلى أن الميتوكوندريا المختلة في الخلايا العصبية القديمة متورطة في الانخفاض المعتمد على العمر في نمو الخلايا العصبية. كل من الشيخوخة الطبيعية والإصابات الرضحية مرتبطة بخلل وظيفي في الميتوكوندريا ، مما يشكل تحديًا لشيخوخة السكان من اصابات النخاع الشوكي حيث يمكن للعنصرين أن يركبا أحدهما الآخر لتفاقم نتائج الإصابة. تسلط نتائج هذه الدراسة الضوء على هذا باعتباره مجالًا ذا أهمية كبيرة لصدمات الجهاز العصبي المركزي.


3. النتائج

يلخص هذا القسم النتائج والاستنتاجات التي تم الحصول عليها من خلال محاكاة النموذج الموصوف للنمو باستخدام الأداتين ، NETMORPH و CX3D. تم إنشاء شبكة من 100 خلية عصبية باستخدام مجموعة المعلمات الموضحة في الجدول & # x200B Table1 1 والقسم 2.2. تباينت بعض المعلمات ، وهي معدل الاستطالة الأولي () للمحاور وجميع أنواع التشعبات. تم إصلاح النسبة بين معدلات استطالة المحاور العصبية والتشعبات القاعدية والقمية وغير الهرمية وتتنوع فقط الكثافة الإجمالية للنمو التي تؤثر عليها جميعًا. تم اختبار خمس مجموعات مختلفة من المعلمات لكل من المحاكيات. تعمل عمليات المحاكاة على إعادة إنتاج نمو الخلايا العصبية من اليوم الأول بعد وضعها على طبق حتى نهاية الأسبوع الثالث (اليوم 21) على الطبق. تم إصلاح حجم خطوة المحاكاة على 0.1 & # x02009h ، وهي قيمة صغيرة بما يكفي لضمان محاكاة مستقرة مع كلتا الأداتين.

3.1. الكفاءة الحسابية

كانت كفاءة المحاكيات المختبرة مختلفة إلى حد كبير. في NETMORPH ، يتطلب تنفيذ محاكاة دفعة واحدة تتكون من 120 تكرارًا لخمس مجموعات من المعلمات بين ساعتين و 7 أيام اعتمادًا على اختيار معلمات النموذج. في CX3D ، تطلبت نفس المحاكاة ما بين 4 و 40 ساعة لتكرار واحد ومجموعة واحدة من المعلمات. لذلك ، يتطلب جمع 120 تكرارًا لخمس مجموعات معلمات عدة أسابيع. من وجهة نظر كفاءة المحاكاة ، كان NETMORPH متفوقًا بشكل واضح على CX3D. وتجدر الإشارة إلى أننا اخترنا النموذج المعدل ل NETMORPH ، وبالتالي فإن الاختلافات في الأداء ليست مفاجئة. في CX3D ، العامل المحدد الذي يؤثر على الكفاءة هو الديناميكيات الداخلية المرتبطة بكل عنصر نموذجي ، أي قطاع سوما ونيوريت. تم إنشاؤه لتقليد التفاعلات الطبيعية بين عناصر النموذج ، لكنه يتطلب مساحة ذاكرة ووقتًا حسابيًا. الغرض من محاكي CX3D هو توفير أساس لنمذجة وتحليل مجموعة غير محدودة من المشكلات تقريبًا. كان هدف المطورين هو اقتراح أداة للأغراض العامة فعالة بدرجة كافية ، والتي قد تكون دون المستوى الأمثل عند التركيز على فئة واحدة من النماذج كما في هذه الدراسة.

3.2 اعتماد كثافة المشبك على معلمات النموذج

تم استخدام المجموعة الأولى من المحاكاة ، الملخصة في الشكل & # x200B الشكل 3 ، 3 ، لاختبار خصائص المحاكاة والنموذج. ركزنا على مدى جودة المحاكيات والنماذج في إنتاج تشكيل المشبك. تمت مقارنة النتائج التي تم الحصول عليها من المحاكاة مع النتائج التجريبية المقابلة الموجودة في الأدبيات [21].

كثافة المشبك. يعطي الصف العلوي نتائج لـ NETMORPH والصف السفلي لـ CX3D. تشير المنحنيات إلى القيم المتوسطة ، وتظهر الأشرطة الانحرافات المعيارية. (أ) يوضح متوسط ​​عدد نقاط الاشتباك العصبي لكل خلية عصبية عندما يأخذ معدل الاستطالة للتشعبات القاعدية القيم 1 و 2 و 4 و 6 و 8 & # x02009& # x003bcم / يوم. (ب) يوضح المنطقة المكبرة ذات الأهمية من (أ) ، أي الفترة بين 7 و 14 يومًا من أيام النمو. علامة "*" تحدد القيم التجريبية للأيام المقابلة ، مأخوذة من [21]. (ج) يوضح كثافة المشابك التي تم الحصول عليها باستخدام CX3D ، ومعدلات الاستطالة للتشعبات القاعدية التي تساوي 2 و 6 و 10 و 14 و 22 & # x02009& # x003bcم / يوم. تتوافق البيانات التجريبية (*) جيدًا مع القيم التي تم الحصول عليها لـ & # x02009& # x003bcم / يوم.

تم حساب عدد المواقع ما بعد المشبكي وما قبل المشبكي ، أي عدد المدخلات والمخرجات ، لكل خلية عصبية في كل تكرار محاكاة (120 تكرارًا في NETMORPH ، و 50 في CX3D). لكل مجموعة من المعلمات ، تم حساب المتوسط ​​والانحراف المعياري من القيم التي تم الحصول عليها لـ 100 خلية عصبية وجميع التكرارات. يوضح الشكلان 3 (أ) و 3 (ب) النتائج التي تم الحصول عليها لـ NETMORPH ، واللوحة السفلية نتائج CX3D. تربط المنحنيات الموجودة على اللوحات القيم المتوسطة التي تم الحصول عليها للأيام 4 و 7 و 10 و 14 و 16 و 21. ويُشار إلى الانحرافات المعيارية بالأعمدة أحادية الجانب المرفقة بالمنحنيات. المنحنيات الخمسة ، من الأزرق إلى الأحمر ، تتوافق مع القيم الخمس المختلفة لمعدلات الاستطالة الأولية. يشار إلى معدلات الاستطالة الأولية المختارة للتشعبات القاعدية للخلايا العصبية الهرمية في الشكل (انظر وسيلة الإيضاح). بالنسبة إلى NETMORPH ، هذه القيم هي 2 و 4 و 6 و 8 & # x02009& # x003bcم / يوم ، وبالنسبة لـ CX3D ، فهي 6 و 10 و 14 و 22 & # x02009& # x003bcم / يوم. بالنسبة للمحاور العصبية والتشعبات القمية والتشعبات للخلايا العصبية غير الهرمية ، يتم ضبط معدلات الاستطالة الأولية على ، على التوالي. الشكل 3 (ب) عبارة عن تضخيم لمنطقة الاهتمام من الشكل 3 (أ) ، أي للأيام 7 & # x0201314 والتي تمثل مرحلة النمو الأكثر دقة باستخدام النموذج الموصوف. قبل اليوم السابع ، يتأثر تكوين المشبك بتوقيت نمو المحاور العصبية والتشجير. لقد ثبت أن نمو المحور العصبي يسبق النمو الشجيري [15]. لا يمكن تضمين هذا الجانب من النمو في المحاكاة لدينا ، بسبب قيود NETMORPH. بعد اليوم الرابع عشر ، تنخفض كثافة المشابك بشكل عام بسبب موت الخلايا المبرمج الواضح في الثقافات [21]. هذا أيضًا مستبعد من نموذجنا الذي يحتوي على عدد ثابت من الخلايا العصبية.

يشير الشكلان 3 (أ) و 3 (ب) ، اللذان تم الحصول عليهما من أجل NETMORPH ، إلى زيادة أسية في عدد نقاط الاشتباك العصبي لكل خلية عصبية بمرور الوقت. كما هو متوقع ، تزداد هذه الأرقام أيضًا عند زيادة معدل الاستطالة الأولي. في المتوسط ​​، زيادة معدل الاستطالة بمقدار 1 إلى 2 & # x02009& # x003bcم / يوم يزيد من عدد المشابك 2-3 مرات في نفس يوم النمو. جميع القيم التي تم الحصول عليها أعلى بكثير من النتائج التجريبية الموضحة في [21]. القيم التجريبية المبلغ عنها ، المحسوبة على أنها إجمالي عدد نقاط الاشتباك العصبي مقسومًا على العدد الإجمالي للخلايا العصبية ، هي حوالي 64 نقطة تشابك عصبية في اليوم السابع ، و 319 في اليوم 14 ، و 355 في اليوم 21 ، و 1130 في اليوم 28 [21]. في الشكل 3 (ب) ، تم تمييز القيم المزدوجة لهذه البيانات التجريبية للأيام 7 و 14 بعلامة "*". تتضاعف القيم ، نظرًا لأننا نفكر في كل مشابك عصبية مرتين ، مرة في حالة ما قبل المشبكي ومرة ​​واحدة للخلايا العصبية بعد المشبكية. الكثافة المحسوبة في [21] "تخصص" كل مشابك عصبية واحدة على الرغم من أنها تنتمي إلى اثنين من الخلايا العصبية. تقع هذه القيم بين نتائج المحاكاة التي تم الحصول عليها لـ & # x02009& # x003bcم / يوم و & # x02009& # x003bcم / يوم. فيما يتعلق بالزيادة في عدد نقاط الاشتباك العصبي بين الأيام 7 و 14 ، فمن المرجح أنها تشبه منحنى & # x02009& # x003bcم / يوم. يمكن تفسير العدد الكبير من نقاط الاشتباك العصبي بميل محاكي NETMORPH لإنتاج العديد من نقاط الاشتباك العصبي بين نفس الزوج من الخلايا العصبية.

يوضح الشكل 3 (ج) ، الذي تم الحصول عليه لـ CX3D ، اتفاقًا أفضل بكثير مع النتائج التجريبية. الزيادة في عدد المشابك ليست كبيرة كما هو الحال في NETMORPH ، وتبقى القيم القصوى في نطاق بضعة آلاف. الاختلافات التي تم الحصول عليها لمعدلات الاستطالة المختلفة ليست كبيرة كما هو الحال في NETMORPH. أخيرًا ، تم الحصول على نتائج المحاكاة لـ & # x02009& # x003bcيظهر م / يوم توافقًا جيدًا جدًا مع القيم التجريبية للأيام 7 و 14.

3.3 إحصائيات الرسوم البيانية للشبكة

يتم تحليل الشبكات المستخرجة التي تم الحصول عليها في مراحل النمو المختلفة باستخدام المقاييس النظرية للرسم البياني. يتم توضيح نتائج كل من المحاكيات في الشكل & # x200B الشكل 4. 4. تُظهر الصفوف الثلاثة العلوية إحصائيات التوزيع بالدرجة ، وأقصر طول للمسار ، وعدد الأشكال المحسوبة من الشبكات المحاكية في NETMORPH. تعطي الصفوف الثلاثة السفلية نفس المقاييس التي تم تقييمها للشبكات التي تمت محاكاتها في CX3D. تتوافق كل لوحة مع أحد الأيام 7 أو 14 أو 21. تُظهر المنحنيات المختلفة في نفس اللوحة النتائج التي تم الحصول عليها لقيم مختلفة لمعدل الاستطالة الأولي ، ويتم الإشارة إلى القيم المستخدمة للتشعبات القاعدية في الأساطير. يتم حساب إحصائيات جميع نتائج NETMORPH لـ 100 خلية عصبية في كل شبكة ، و 120 تكرارًا لكل حالة. كان عدد التكرارات لمحاكاة CX3D 50.

التغييرات الهيكلية للشبكات المتنامية: التوزيع على أساس الدرجة ، أقصر طول للمسار ، وعدد الأشكال. ثلاثة صفوف علوية: نتائج NETMORPH ، وثلاثة صفوف سفلية: نتائج CX3D. المنحنيات المختلفة تتوافق مع معدلات استطالة أولية مختلفة ، والقيم المستخدمة معطاة في الأساطير (1 ، 2 ، 3 ، 6 ، 8 ، 10 & # x02009& # x003bcم / يوم لـ NETMORPH و 2 و 6 و 10 و 14 و 22 & # x02009& # x003bcم / يوم لـ CX3D). تشير الخطوط المتقطعة باللون الرمادي إلى الأشكال الأكثر تكرارًا بشكل ملحوظ مقارنة بالشبكات العشوائية (اختبار مستوى الأهمية 0.01). توضح الأرقام المقابلة المعلمات التي ينطبق عليها هذا على سبيل المثال ، 2 تعني "الاحتفاظ فقط بأصغر قيمتين". لـ CX3D ، & # x02009& # x003bcتم استبعاد م / يوم نظرًا لأنه يعطي شبكات عشوائية متفرقة جدًا.

توزيع الدرجة في جميع اللوحات يتحول نحو قيم أعلى أثناء النمو ويكون أعلى للقيم الأكبر لمعدل النمو. يمكن مقارنة هذه النتائج مع التوصيلية المقدرة تجريبياً في الثقافات ، والتي تظهر في الفاصل الزمني 10 & # x0201330٪ [14 ، 18]. يشير هذا إلى أن القيم 2 & # x02009& # x003bcم / يوم يعطي صغيرا جدا ، في حين أن و 10 & # x02009& # x003bcم / يوم يؤدي إلى اتصال عالي جدًا. مع مراعاة الاستنتاجات من الشكل & # x200B الشكل 3 و 3 والقيم و 6 & # x02009& # x003bcقد تعطي م / يوم النتائج الأقرب إلى النتائج المرغوبة. تنطبق ملاحظة مماثلة على الشبكات التي تمت محاكاتها في CX3D. هنا ، يكون النمو الإجمالي للعصابات أبطأ بسبب خصائص المحاكي ، لذلك استخدمنا قيمًا أعلى إلى حد ما لمعدلات الاستطالة. تعطي أصغر قيمة مختبرة أيضًا شبكات متفرقة للغاية ، في حين أن أعلى قيمة بالغت في تقدير الاتصال. في CX3D ، القيمتان 10 و 14 & # x02009& # x003bcم / يوم يعطي الاتصال الأقرب إلى المتوقع. ولوحظت نتائج مماثلة للتوزيع خارج الدرجة.

أقصر طول مسار يعتمد التوزيع على معدلات الاستطالة الأولية المختارة. الشبكات المتنامية ببطء (& # x02009& # x003bcم / يوم لـ NETMORPH ، & # x02009& # x003bcm / day لـ CX3D) تشكل عددًا صغيرًا من الوصلات حتى اليوم السابع. معظم الخلايا العصبية غير متصلة أو متصلة ببعض الجيران. يتم حساب أقصر مسار من هذه المجموعة الصغيرة من الوصلات المحلية القصيرة ، مما يؤدي إلى توزيع ضيق بلغ ذروته حول 0. مع نمو الشبكة ، يتم إنشاء اتصالات جديدة وتبدأ الأزواج البعيدة من الخلايا العصبية في الاتصال بشكل غير مباشر من خلال الخلايا العصبية الأخرى. يؤدي ذلك إلى إزاحة أقصر طول للمسار باتجاه القيم الأعلى. الخلايا العصبية في الشبكات الأسرع نموًا (& # x02009& # x003bcم / يوم لـ NETMORPH ، & # x02009& # x003bcm / day لـ CX3D) تشكل بالفعل اتصالات مباشرة وغير مباشرة في اليوم السابع. في الأيام التالية ، تتم إضافة وصلات جديدة تقلل باستمرار من أقصر مسار ، نظرًا لأن المزيد من الخلايا العصبية أصبحت متصلة بشكل مباشر.

تحسب الزخارف يظهر كنسبة مئوية من إجمالي عدد ثلاثة توائم متصلة من الخلايا العصبية (انظر الشكل & # x200B الشكل 4). 4). الأعداد التي تم الحصول عليها متشابهة لجميع قيم المعلمات ، لا سيما في أمثلة NETMORPH. تكون القمم مرئية للزخارف 2 و 4 و 7. في الشبكات العشوائية المكافئة ، تكون الزخارف ذات الحوافين فقط (1 و 2 و 4) أو ثلاثة حواف (3 و 5 و 7 و 9) هي الأكثر متكرر. ومع ذلك ، لا يتم تمثيلهم جميعًا بشكل متساوٍ في شبكات المحاكاة. من أجل مقارنة نتائج المحاكاة مع الشبكات العشوائية المقابلة ، أي الشبكات التي لها نفس احتمالية الاتصال ، يتم إجراء الاختبارات الإحصائية (اختبار ، بمستوى دلالة 0.01). تظهر النتائج أيضًا في الشكل 4 و # x200B الشكل 4 ، حيث تشير الخطوط الرمادية المتقطعة إلى الأشكال الأكثر تكرارًا في الشبكات التي تمت محاكاتها باستخدام NETMORPH أو CX3D مقارنة بالشبكات العشوائية. يوضح الرقم الموجود أعلى كل سطر عدد قيم المعلمات التي يحملها هذا ، بافتراض أن هذه هي أصغر القيم من المجموعة. بمعنى آخر ، يشير الرقم 4 إلى أن شكلًا معينًا يظهر بشكل ملحوظ في كثير من الأحيان في الشبكات التي تمت محاكاتها لأربع قيم أصغر من بين جميع القيم المختبرة ، وهي إما أصغر بشكل ملحوظ أو لا تختلف اختلافًا كبيرًا بالنسبة لقيم معدل الاستطالة الأكبر. في أرقام CX3D ، لم يؤخذ في الاعتبار أصغر معدل استطالة ، لأنه غالبًا ما كان يعطي شبكات عشوائية متفرقة جدًا حيث لم يكن من الممكن مقارنة العناصر الزخرفية. من المتوقع أن تظهر الزخارف ذات الحواف الأربعة أو أكثر في كثير من الأحيان في الشبكات التي تمت محاكاتها باستخدام NETMORPH أو CX3D.


عن الكتاب

وصف

ديناميات الانحطاط والنمو في الخلايا العصبية هي مجموعة من الأوراق المقدمة في الندوة الدولية حول ديناميات الانحطاط والنمو في الخلايا العصبية ، التي عقدت في ستوكهولم ، السويد ، في 16-18 مايو ، 1973. يستكشف المساهمون ديناميات انحطاط ونمو الخلايا العصبية. الخلايا العصبية المركزية والمحيطية ، وتتطرق إلى مجموعة واسعة من الموضوعات مثل التأثير السام العصبي لـ 6-هيدروكسي-دوبا على نقل عصبونات الكاتيكولامين المركزية للبروتينات في نمو الخلايا العصبية وتجديدها وإعادة التعصيب الجانبي في الجهاز العصبي المركزي. يتألف هذا المجلد من 50 فصلاً ، ويبدأ بنظرة عامة على عمليات التنكس في الخلايا العصبية المركزية والمحيطية. يتم عرض نتائج الدراسات الدقيقة الفلورية والكيميائية العصبية على الأعصاب الأدرينالية المنحلة والمتجددة. القسم التالي مخصص لنقل المحور العصبي كآلية لدعم ونمو المحور العصبي ويتضمن فصولاً تتناول آثار انحطاط وحصار النقل المحوري على البنية التحتية المشبكية والوظيفة وتكوين البروتين ، ودور التدفق المحوري في الانتصار للعضلات الهيكلية والقريبة. نقل الأسيتيل كولين في الخلايا العصبية الكولينية المحيطية. تناقش الفصول المتبقية مستقبل عامل نمو الأعصاب وربطه المحدد في العقد الودي والتعصيب النورادرينالي لخلايا بركنجي المخيخ والدور المحتمل للدماغ والأمينات الطرفية الأحادية في نشوء الاستجابات الطبيعية والمستحثة بالدواء في الثدييات غير الناضجة. سيكون هذا الكتاب موضع اهتمام علماء وظائف الأعضاء وأطباء الأعصاب.

ديناميات الانحطاط والنمو في الخلايا العصبية هي مجموعة من الأوراق المقدمة في الندوة الدولية حول ديناميات الانحطاط والنمو في الخلايا العصبية ، التي عقدت في ستوكهولم ، السويد ، في 16-18 مايو ، 1973. يستكشف المساهمون ديناميات انحطاط ونمو الخلايا العصبية. الخلايا العصبية المركزية والمحيطية ، وتتطرق إلى مجموعة واسعة من الموضوعات مثل التأثير السام للأعصاب لـ 6-هيدروكسي-دوبا على نقل عصبونات الكاتيكولامين المركزية للبروتينات في نمو الخلايا العصبية وتجديدها وإعادة التعصيب الجانبي في الجهاز العصبي المركزي. يتألف هذا المجلد من 50 فصلاً ، ويبدأ بنظرة عامة على عمليات التنكس في الخلايا العصبية المركزية والمحيطية. يتم عرض نتائج الدراسات الدقيقة الفلورية والكيميائية العصبية على الأعصاب الأدرينالية المنحلة والمتجددة. القسم التالي مخصص لنقل المحور العصبي كآلية لدعم ونمو المحور العصبي ويتضمن فصولاً تتناول آثار انحطاط وحصار النقل المحوري على البنية التحتية المشبكية والوظيفة وتكوين البروتين ، ودور التدفق المحوري في الانتصار للعضلات الهيكلية والقريبة. نقل الأسيتيل كولين في الخلايا العصبية الكولينية المحيطية. تناقش الفصول المتبقية مستقبل عامل نمو الأعصاب وربطه المحدد في العقد الودي والتعصيب النورادرينالي لخلايا بركنجي المخيخ والدور المحتمل للدماغ والأمينات الطرفية الأحادية في نشوء الاستجابات الطبيعية والمستحثة بالدواء في الثدييات غير الناضجة. سيكون هذا الكتاب موضع اهتمام علماء وظائف الأعضاء وأطباء الأعصاب.


صحة الدماغ: كيف يمكن للتمرين أن يحفز ولادة خلايا عصبية جديدة

استغرق الأمر عقودًا من البحث لإقناع العلماء بالتخلي عن اعتقادهم الراسخ بأن الخلايا العصبية الجديدة لا يمكن أن تتشكل في أدمغة البالغين ، ولكن لم يعد هناك أي شك في ذلك. من الثابت الآن أن التمارين البدنية الشاقة تحفز ولادة خلايا عصبية جديدة في جزء من الدماغ مهم للذاكرة ، وهو الحُصين. التفاصيل الجزيئية والخلوية التي تشرح كيف تحفز التمارين الرياضية ولادة خلايا دماغية جديدة قد تم وضعها الآن بتفصيل كبير. تستجيب الخلايا غير العصبية غير الناضجة في الدماغ البالغ (الدبقية) لعوامل نمو البروتين التي تتولد في الجسم أثناء النشاط البدني القوي. تحفز عوامل النمو هذه الخلايا الأم على إنتاج خلايا عصبية جديدة في الحُصين.ومن المثير للدهشة أن هذه الخلايا العصبية الصالحة للزواج تهاجر عبر أنسجة المخ لتجد مكانها المناسب في الدوائر العصبية. والأمر الأكثر أهمية هو أن الأبحاث الجديدة تثبت أن الخلايا العصبية الجديدة قادرة بعد ذلك على ربط نفسها بشبكة الاتصالات الحالية لتعزيز الأداء في الذاكرة ، تمامًا مثل إضافة شرائح ذاكرة الوصول العشوائي للكمبيوتر المحمول. لكن لماذا؟ لماذا يجب أن يؤدي ضخ العضلات إلى بناء المزيد من خلايا المخ؟

هذا هو السؤال الذي طرحه جيرد كمبرمان وزملاؤه في ستانفورد ، وجامعة زيورخ ودريسدن بألمانيا ، في بحثهم الأخير الذي نشر في مجلة "فرونتيرز في علم الأعصاب". لفهم الإجابة ، سيتعين عليك تعليق الواقع للحظة وتخيل أنه بدلاً من قضاء يومك في التحفيز الفكري أمام جهاز الكمبيوتر الخاص بك ، فأنت بدلاً من ذلك تعيش في البرية مثل أسلافنا من رجال الكهوف.

في ذلك الوقت ، يمكن تقسيم النشاط البشري إلى دولتين ، الاسترخاء والبحث (عن الطعام). الغرض من الذاكرة في ذلك الوقت ، كما هو الحال اليوم ، هو دمج المعلومات الجديدة التي من المحتمل أن تكون مهمة لبقائنا في المستقبل. بالعودة إلى الماضي ، عندما كان الانتقاء الطبيعي يختار الجينات التي سينقلها أسلافنا إلى الجنس البشري اليوم ، كان البحث عن الطعام هو المجال الفكري للتحدي المعرفي. كانت هذه الرحلات الطويلة والمضنية غالبًا من موقع المنزل المألوف حيث من المرجح أن تتم مصادفة معلومات جديدة. مشى أسلافنا مسافات شاسعة بحثًا عن طعام وموائل أفضل ، وعبروا تضاريس غير مألوفة وخطيرة ومليئة بالتحديات وتجاوزوا المسافات التي نغطيها الآن جالسين على منطقتنا. الألوية الكبيرة خلف مقود السيارة. يقترح العلماء أن هذا هو السبب في أن الجسم يفقس خلايا عصبية جديدة في منطقة الذاكرة في الدماغ عندما نمارس الرياضة - لتجهيزنا بشكل أفضل للمتطلبات المعرفية للرحلة. إذا كانت نظريتهم صحيحة ، فيجب أن نتذكر الرحلة بشكل أفضل إذا شقنا طريقنا على الطريق بدلاً من السير فوقها دون عناء دفع العجلة في الاتجاهات التي يأمر بها نظام تحديد المواقع العالمي (GPS) الخاص بنا. "اتخذ منعطفًا قانونيًا إن أمكن ،" (لقد حددت المنطقة مرة أخرى وفقدت الخروج).

قد تفسر هذه النظرية العلاقة الغريبة بين حرق السعرات الحرارية والخلايا العصبية عند الولادة. على الرغم من أن جسد البشر الذين يسكنون المدينة اليوم قد تم تصميمه ليتفوق في بيئة ماضينا البعيد ، فإن هذه الآليات القديمة المضمنة في بيولوجيتنا يمكن أن تكون مفيدة للغاية للبشر في العصر الحديث. لقد ثبت أن بناء الأدمغة عن طريق التمرين يوفر للحيوانات احتياطيًا معرفيًا متزايدًا ، مما يعني أنه بعد إصابة الدماغ أو المرض الذي يقتل أو يتلف الخلايا العصبية السليمة ، فإن الحيوانات التي أُجبرت على القيام بممثلين على عجلة التمرين قبل إصابة الدماغ ، يكون أداءها أفضل بكثير. في التعافي. تعاني الحيوانات التي أُجبرت على التمرين أيضًا من التدهور المعرفي بشكل أبطأ بكثير في الشيخوخة مقارنة بزملائها في الأقفاص المستقرة ، لأن فقدان خلايا الدماغ هو عملية الشيخوخة الطبيعية.

والمثير للدهشة أن نفس الأدوية المستخدمة في علاج الاكتئاب المزمن قد وُجدت لتحفيز ولادة خلايا عصبية جديدة في الحُصين. يمكن أن يفسر هذا الارتباط البيولوجي القديم بين العضلات والدماغ كيف يمكن أن يفيد ضخ الحديد صحتنا العقلية وكذلك صحتنا المعرفية ناهيك عن الآثار الجانبية لتشكيل الساقين وتسطيح البطون.


تنمو تلك التشعبات

تبدو خلية الدماغ السليمة بالفعل مثل شجرة ذات مظلة كاملة. هناك جذع ، وهو نواة الخلية يوجد نظام جذر ، متجسد في محور عصبي واحد وهناك فروع تسمى التشعبات.

تقوم الخلايا العصبية في دماغك بتمرير الإشارات من واحدة إلى أخرى كما لو أنها تلعب لعبة هاتفية معقدة وسريعة البرق ، باستخدام المحاور كأجهزة إرسال وتشعبات كمستقبلات. تنشأ هذه الإشارات في الدماغ ويتم تمريرها في جميع أنحاء الجسم ، وتبلغ ذروتها في إجراءات بسيطة ، مثل تلويح إصبع القدم ، إلى تعليمات أكثر تعقيدًا ، مثل متابعة الفكر.

تمامًا كما يمكنك الحكم على شجرة سليمة من خلال ظلتها ، كذلك يمكن للعلماء الحكم على الخلايا العصبية السليمة من خلال فروعها المتغصنة. لكن لم يكن واضحًا ما الذي يسبب نمو التشعبات ، ومن أين تأتي هذه التعليمات لتنمو.

حدد علماء الأحياء في جامعة أيوا مجموعة من الجينات المرتبطة بالخلايا العصبية تساعد في تنظيم نمو التشعبات. ولكن هناك مشكلة: يجب أن تكون هذه الجينات ، المسماة جاما بروتوكادرينس ، مطابقة تامة لكل خلية عصبية حتى تنمو الخلايا التشعبات بشكل صحيح.

قد تقدم النتائج نظرة جديدة حول أسباب نمو التغصنات العدوانية أو المتوقفة في الخلايا العصبية ، والتي يمكن أن تساعد في تفسير الأسباب البيولوجية لبعض أمراض الصحة العقلية ، وكذلك مساعدة الباحثين على فهم أفضل لنمو الدماغ عند الأطفال المولودين قبل الأوان.

يقول جوشوا وينر Joshua Weiner ، عالم الأحياء الجزيئية في UI والمؤلف المقابل في الورقة البحثية: "إن تشجير التشعبات المعطلة يُلاحظ في أدمغة الأشخاص المصابين بالتوحد والفصام ، لذا فإن العمليات مثل تلك التي اكتشفناها هنا قد تكون ذات صلة بالاضطرابات البشرية" ، نشرت على الإنترنت هذا الشهر في المجلة تقارير الخلية.

تسمى بروتينات جاما "جزيئات الالتصاق" لأنها تبرز من غشاء الخلية لربط الخلايا وتماسكها معًا. تعلم الباحثون عن دورهم من خلال إعطاء خلية دماغية نامية في فأر نفس بروتين جاما بروتوكاديرين كما في الخلايا المحيطة. عندما فعلوا ذلك ، نمت الخلايا أطول وأكثر تشعبات معقدة. ولكن عندما قام الباحثون بتجهيز عصبون فأر ببروتوكادرين غاما مختلف عن الخلايا المحيطة به ، توقف النمو الشجيري.

يمتلئ دماغ الإنسان بالخلايا العصبية. يعتقد العلماء أن البالغين يمتلكون 100 مليار خلية دماغية ، كل منها على مقربة من الآخرين وكلها تسعى إلى الاتصال من خلال محاورها والتغصنات. كلما زادت كثافة شبكة الخلايا العصبية المتغصنة ، زادت ملاءمة الخلية للاتصال بأخرى والمساعدة في تمرير الإشارات.

تعمل جاما-بروتوكادرينس مثل الفيلكرو الجزيئي ، وتربط الخلايا العصبية معًا وتطلب منهم تنمية التشعبات الخاصة بهم. اكتشف وينر وفريقه دورهم عندما لاحظوا نموًا شجيريًا تافهًا في خلايا دماغ الفأر حيث تم إسكات جاما بروتوكاديرين.

ذهب الباحثون أبعد من ذلك في الدراسة الجديدة. باستخدام الفئران ، عبروا عن نفس النوع من جاما-بروتوكادرين (المسمى إما A1 أو C3) في الخلايا العصبية في القشرة الدماغية ، وهي منطقة من الدماغ تعالج اللغة والمعلومات. بعد خمسة أسابيع ، كان لدى الخلايا العصبية شبكات متغصنة كبيرة ، مما يدل على وجود دماغ سليم يعمل بشكل طبيعي. وبالمثل ، عندما قاموا بتشغيل جين جاما-بروتوكاديرين في خلية عصبية مختلفة عن جين جاما-بروتوكادهيرين مع الخلايا المحيطة به ، كان لدى الفئران نمو محدود للتغصنات بعد نفس الفترة الزمنية.

هذا مهم لأن الخلايا العصبية البشرية تحمل ما يصل إلى ستة جاما بروتوكاديرين ، مما يعني أن هناك العديد من التركيبات المحتملة في اللعب. ومع ذلك ، يبدو أن إشارة "نمو التغصنات الخاصة بك" تحدث فقط عندما تتزاوج الخلايا العصبية التي تحمل نفس جين جاما-بروتوكادهيرين.

يقول وينر ، أستاذ مشارك في قسم علم الأحياء ، وهو جزء من كلية الآداب والعلوم الليبرالية: "إن الخلايا العصبية تهتم حقًا بمن تتطابق معه". "إنه يأخذ ما عرفناه من الدراسات البيوكيميائية في طبق ويظهر أن البروتوكادرينات تتوسط حقًا في هذه التفاعلات المطابقة في الدماغ النامي."

أفاد الفريق أن الخلايا النجمية المسماة الخلايا النجمية تلعب أيضًا دورًا في تطور التغصنات العصبية. الخلايا النجمية هي خلايا دبقية (وتعني "الغراء" باليونانية) تساعد على سد الفجوة بين الخلايا العصبية وإشارات السرعة على طول. أفاد الباحثون أنه عندما يكون الارتباط الجزيئي بين الخلايا النجمية والخلايا العصبية متطابقًا تمامًا ، فإن الخلايا العصبية تنمو تشعبات مكتملة التكوين.

كتب المؤلفون: "تشير بياناتنا إلى أن g-Pcdhs (جاما بروتوكاديرينات) تعمل محليًا لتعزيز تشجير التشعب عن طريق المطابقة المحبة للمثليين وتؤكد أن الاتصال في الجسم الحي يعتمد على التفاعلات الجزيئية بين الخلايا العصبية وبين الخلايا العصبية والخلايا النجمية".

المؤلفون المشاركون في الورقة هم مايكل مولومبي ، طالب دراسات عليا في برنامج الدراسات العليا متعدد التخصصات في علم الوراثة UI & # 8217s ، وأوستن كيلر ، الذي حصل على الدكتوراه في UI & # 8217s برنامج الدراسات العليا متعدد التخصصات في علم الأعصاب في ديسمبر الماضي. ساعد الزوجان في تصميم التجارب ، وجمع البيانات وتحليلها ، وساعدا في كتابة الورقة.

قامت المعاهد الوطنية للصحة ومؤسسة March of Dimes ، وهي منظمة غير ربحية مكرسة لتحسين صحة الأطفال ، بتمويل البحث.


شاهد الفيديو: ستة طرق لتقوية الجهاز العصبي (سبتمبر 2022).