معلومة

لماذا لا ينتج المضيف أي استجابة مناعية للأجسام المضادة للمصل؟

لماذا لا ينتج المضيف أي استجابة مناعية للأجسام المضادة للمصل؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

عندما يتم حقن مصل مضاد لشخص ما لحماية نفسه من مرض معين ، فإن الأجسام المضادة الموجودة في المصل تأتي من كائن حي آخر. السؤال هو:

لماذا لا تسبب الأجسام المضادة المحقونة استجابة مناعية للفرد؟


هذا سؤال جيد - لأنه من الممكن بالتأكيد الحصول على مضادات ضد الأجسام المضادة.

في بعض الأحيان تكون الأمصال المضادة هي في الواقع مضاد بشري ، لذلك لن يكون هناك رفض على الإطلاق. ولكن هذا للحالات القصوى ، على سبيل المثال عمليات نقل المصل من الناجين من الإيبولا إلى مرضى الإيبولا الحاليين.

قد يتوقع المرء أنه لا يمكنك إعطاء المصل إلا مرة واحدة وبعد ذلك سيكون أقل فعالية في كل مرة تحصل عليه. نظرًا لأن مضادات لدغات الأفاعي هي التطبيق الأكثر شيوعًا ، حيث من الممكن جدًا أن يتعرض المرء لدغات متعددة على مدار حياته.

لقد وجدت مرجعًا واحدًا لعلاج المصل المضاد للحصان الذي يتم استخدامه. يشير إلى مصدر المصل الذي يبدو وكأنه مصمم لتقليل التفاعل المناعي للجسم المضاد:

يتوفر مضادات السموم في مصل الحصان منذ عام 1956 ؛ تم إطلاق مضاد للسم أنقى مع خصائص محسنة في عام 2000 (انظر الدواء). مع ال تقليل الآثار الجانبية ملف تعريف مضاد سم شظية ربط مولد الضد (FabAV) والتحسن في إصابة الأنسجة مع إعطاء مضادات السموم ، تكون عتبة الجرعات أقل.

حتى قبل توفر هذه العلاجات الجديدة ، فمن المحتمل أن يتمكن معظم المرضى من تحمل عدة علاجات مضادة للمصل من نفس الحيوان المصدر. حتى الأجسام المضادة للماعز والحصان والأرانب تشبه إلى حد كبير أجسامنا ولن يكون رد الفعل قويًا ، بالإضافة إلى ذلك ، يميل الجهاز المناعي إلى التخلص من معقدات الأجسام المضادة للمستضد والزينو من الدم.

لا يمكنني العثور على مراجع ، لكن أعتقد أنه لا بد أنه كانت هناك بعض حالات الرفض ورد الفعل وإلا فلن يزعجوا أنفسهم لتحسين علاج المصل.

تحديث: اقرأ فقط هذا الدعاية الصغيرة في مجلة علمية أمريكية ، والتي تصف كيف أن سموم المضاد يسبب أحيانًا ردود فعل مميتة ، بينما في معظم الأحيان ينزع السم ببساطة. الأجيال الجديدة من مضادات السموم الموصوفة لديها جزء Fc من الأجسام المضادة التي تمت إزالتها. هذا يزيل رد الفعل المناعي الضار ولكني أعتقد أيضًا أنه يزيل أي مقاومة مناعية قد يخرجها المريض من المضاد. جزء Fc من الجسم المضاد هو الجزء الذي ترتبط به خلايانا المناعية. في هذه الحالة ، لا تكون مضادات السموم الجديدة مضادة للأمصال تمامًا ، لكنها تستخدم الأجسام المضادة لإلغاء تنشيط السموم السامة وربطها معًا لجعلها أقل فعالية.


منتدى سلامة اللقاحات: ملخصات ورشتي عمل (1997)

ناقش عددًا مختارًا من هؤلاء السكان. يعرض القسم الأخير جدول أعمال بحثي أولي للروابط المحتملة أو المفترضة في هذه المجالات.

الاستجابة المناعية لمحفزات اللقاحات 13

تحتوي الميكروبات المسببة للعدوى واللقاحات المصممة لمكافحتها على أجزاء من البروتينات تسمى المستضدات. تحفز هذه المستضدات عددًا من الخلايا في جهاز المناعة ، بما في ذلك الضامة والخلايا التائية والخلايا البائية. تبدأ الاستجابة المناعية عندما تبتلع البلاعم مستضدات مثل البروتينات التي تدخل الجسم وتهضمها إلى شظايا مستضد. يحمل جزيء يسمى MHC (معقد التوافق النسيجي الرئيسي) بعض هذه الشظايا إلى سطح الخلية ، حيث يتم عرضها لكنها لا تزال محصورة في شق جزيء MHC. يتم التعرف على شظايا المستضد المعروضة بواسطة الخلايا التائية ، والتي تحفز الخلايا البائية على إفراز الأجسام المضادة للشظايا وكذلك تحفيز الدفاعات المناعية الأخرى. وفقًا لبيركور ، تشير الدراسات إلى أنه نظرًا لأن الخلايا التائية تتعرف فقط على شظايا المستضد من البروتينات التي سبق هضمها الضامة ، فإنها لا تستطيع التمييز بين جزء مستضد معين يأتي من ميكروب مُصاب ونفس جزء المستضد الذي يأتي من اللقاح (تشيساري وفيراري ، 1995 ).

تفرز الخلايا المناعية المحفزة مجموعة متنوعة من المواد الكيميائية تسمى السيتوكينات ، والتي تحدد فئة الأجسام المضادة التي يتم تكوينها. على سبيل المثال ، يمكن أن يحفز السيتوكين إنترلوكين 4 الخلايا البائية على إفراز الأجسام المضادة للغلوبين المناعي E (IgE) ، والتي تؤدي إلى ردود فعل تحسسية. تتسبب السيتوكينات الأخرى في أن تفرز الخلايا البائية بشكل تفضيلي IgG ، والذي يوجد بشكل رئيسي في الدم ، أو IgA ، والذي يوجد معظمه في سوائل الجسم.

ترتبط جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير المختلفة بشظايا مستضدات مختلفة ، وتختلف مجموعة جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير والجينات التي تحكم إنتاجها بشكل كبير من فرد إلى آخر. لذلك ، على الرغم من أن الجهاز المناعي لشخصين قد يستجيب لنفس البروتين في اللقاح ، إلا أن الخلايا التائية لديهم قد تستجيب لأجزاء مختلفة من هذا البروتين. هذا التنوع يعزز الاختلافات في الاستجابات لمستضدات اللقاح.

هناك ما لا يقل عن تسعة فئات مميزة كيميائيًا من الغلوبولين المناعي ، ويحدد توازن الأنواع المختلفة من السيتوكينات التي تحفز إفراز الأجسام المضادة الاستجابة النهائية للقاح. وبالتالي ، يمكن أن تختلف استجابات اللقاح بين الأفراد لأن نفس اللقاح يحفز الأفراد المختلفين على توليد كميات مختلفة من السيتوكينات المختلفة. قد لا تختلف استجابات اللقاح على المدى القصير فحسب ، بل قد تختلف أيضًا في

يستند هذا القسم إلى المعلومات التي قدمها إيرا بيركور ، حراء. نقاسي وهنري ماكفارلاند وبورتون وايزبرين.

على المدى الطويل إذا أدت إلى استجابة سائدة من IgE. يمكن أن تؤدي هذه الاستجابة إلى رد فعل تحسسي تجاه التطعيمات المستقبلية بنفس المستضدات (المنظمة الدولية للهجرة ، 1994 أ).

لمنع جهاز المناعة في الجسم من تدمير أنسجته فيما يعرف باسم الاستجابة المناعية الذاتية ، يُعتقد أن الخلايا التائية غير الناضجة التي تتفاعل ضد المستضدات الذاتية يتم تدميرها في الغدة الصعترية ، مما يخلق ما يُعرف باسم التحمل المركزي. قد يحدث التسامح المحيطي أيضًا ، حيث يتم منع الخلايا التائية التي يمكن أن تتفاعل مع المستضدات الذاتية والتي لم يتم تدميرها في الغدة الصعترية بطريقة ما من التسبب في تفاعل المناعة الذاتية. على الرغم من أن الدراسات تشير إلى وجود التسامح المحيطي ، على الأقل في حيوانات التجارب ، فإن آلية العملية لم تُعرف بعد. إذا كان التحمل المحيطي موجودًا لدى الأشخاص ، فقد تحدث استجابة مناعية ذاتية استجابةً للتلقيح إذا كان اللقاح يعطل بطريقة ما هذا التحمل المحيطي أو إذا لم يكن التحمل المحيطي قويًا في يوم التطعيم (Miller et al. ، 1989).

اقترح بعض الناس أن اللقاحات يمكن أن تحفز تفاعلات المناعة الذاتية إذا كانت بعض شظايا المستضدات في اللقاحات تشبه المستضدات الذاتية للشخص. ومع ذلك ، فمن غير الواضح سبب استجابة جهاز المناعة الذي يتحمل المستضدات الذاتية الخاصة به لمحاكاة المستضد الذاتي في اللقاح. تكهن بيركاور بأن اللقاحات قد تتصدى للتسامح المحيطي وتعزز تفاعل المناعة الذاتية إذا كانت تحتوي على مقلدات جزيئية للمستضدات الذاتية التي لا تتعرض عادة للخلايا التائية ، لأن التحمل المحيطي يبدو أنه يعتمد على الوجود المستمر لمستضد.

واقترح نقاسي أن استجابة المناعة الذاتية قد تكون ناتجة عن لقاح أو عدوى طبيعية إذا ارتبطت المستضدات الميكروبية بالمستضدات الذاتية في الخلايا المصابة وتغير شكل المستضدات بحيث لا يمكن تحملها ويمكن أن تثير استجابة مناعية.

وفقًا لمكفارلاند ، يشتبه الباحثون في أن التقليد الجزيئي ، الذي قد يؤدي إلى اضطراب المناعة الذاتية ، قد يحدث بين المستضدات الذاتية والمستضدات من الميكروبات أو اللقاحات إذا كان المستضدان يشتركان في الكثير من نفس التركيب الكيميائي. تشير الدراسات الحديثة ، مع ذلك ، إلى أنهم بحاجة إلى بنية مماثلة فقط في المنطقة الضيقة التي ترتبط بمستقبلات الخلايا التائية (Vogt et al. ، 1994 Wucherpfennig et al. ، 1994). بالإضافة إلى ذلك ، لا يجب أن تكون الأحماض الأمينية في هذه المنطقة متطابقة ، بل تشير الدراسات إلى أنه يجب أن يكون لها نفس الخصائص الكيميائية الأساسية وخصائص الشحنة (Vogt et al. ، 1994 Wucherpfennig et al. ، 1994 Vergelli et al. ، 1996).

افترض بعض الباحثين أن أمراض المناعة الذاتية قد تحفزها الفيروسات (Fujinami et al. ، 1985 Westall and Root-Bernstein ، 1983). افترض Westall و Root-Bernstein أن هذا قد يحدث إذا تم استيفاء ثلاثة معايير. الأول هو وجود المستضدات التي لها بنية جزيئية مشابهة للمستضدات الذاتية الموجودة في أنسجة بشرية معينة (Westall and Root-

برنشتاين ، 1983). والثاني هو وجود مادة مساعدة مشتقة من جدران الخلايا البكتيرية المستخدمة في تصنيع اللقاح. والثالث هو أن المستضدات التي تظهر التكامل موجودة. عندما تكون هذه المعايير الثلاثة موجودة ، فإن تحديًا مستضديًا للمضيف يثير المناعة الذاتية. تم تسمية هذه الفرضية بمتلازمة المناعة الذاتية متعددة المستضدات بوساطة (MAMA). قدم روت برنشتاين دليلًا على وجوده في مرضى الإيدز الذين يصابون بالتهاب الدماغ والنخاع (Sela and Arnon ، 1992). اقترح Waisbren أن متلازمة MAMA قد تكون آلية تحفز المناعة الذاتية لدى الأفراد المعرضين للإصابة بعد التطعيم بمكونات فيروسية موجودة أيضًا في الأنسجة البشرية. قد تترافق هذه المستضدات مع مستضدات فيروسية أخرى ومكونات جدار الخلية البكتيرية الموجودة في المريض الذي تم تطعيمه.

الاطفال الخدج 14

يولد كل عام حوالي 300000 من الخدج في الولايات المتحدة ، ومعظم هؤلاء يبقون على قيد الحياة في مرحلة الطفولة الماضية (Ventura et al. ، 1996). تشير الدراسات الأولية إلى أن الأطفال الخدج ذوي وزن الولادة الضخم لديهم نفس أو أقل من خطر التعرض للآثار الضارة المعتادة المبلغ عنها للرضع الناضجين بعد التطعيم بالتهاب الكبد B أو DPT (Bernbaum et al.، 1989 Koblan et al.، 1988 Ramsay et al.، 1995 Losonsky ، بيانات غير منشورة). ومع ذلك ، تشير البيانات الحديثة المتعلقة بالتحصين ضد الخناق والسعال الديكي عند الرضع منخفضي وزن الولادة إلى أن ردود الفعل السلبية المعتدلة إلى الشديدة يمكن أن تحدث بعد التطعيم الروتيني باللقاح الخناق والسعال الديكي عند الرضع المولودين أقل من 1000 جرام (Sudhakarow وآخرون ، 1996). يرتبط التحصين الروتيني للخدج للغاية بأحداث ضائرة كبيرة. وفقًا لـ Losonsky ، يجب إجراء دراسات أكبر تغطي النطاق الكامل للقاحات المعطاة للرضع لتقييم مخاطر الأحداث الضائرة الشائعة عند الخدج.

تعتمد جداول اللقاحات الحالية إلى حد كبير على الاستجابات المناعية التي تظهر عند الأطفال المبكرين وليس الخدج. ينضج الجهاز المناعي البشري طوال حياة الجنين وحتى عمر عامين تقريبًا ، ومع ذلك ، حتى الأطفال الناضجين لا يطورون استجابة مناعية واقية مناسبة لمعظم اللقاحات التي يتم إعطاؤها في الأسابيع الأولى من الحياة. أعرب لوسونسكي عن قلقه من أن الأطفال الخدج الذين يتلقون اللقاحات في الأوقات القياسية قد لا يطورون مناعة كافية ضد الأمراض التي صممت اللقاحات للحماية منها. هناك أيضًا تكهنات بأن بعض الأطفال الخدج قد يطورون تحملاً مناعيًا لمولدات المضادات الفيروسية أو البكتيرية في اللقاحات مثل:

يعتمد هذا القسم على المعلومات التي قدمتها Genevieve Losonsky.

لا يطورون استجابة مناعية للقاحات اللاحقة التي تُعطى لاحقًا في الحياة.

وفقًا لـ Losonsky ، فإن 98 بالمائة من الأطفال الناضجين يحققون استجابات مناعية وقائية بعد تلقي الجرعة الثالثة من HBV (Losonsky ، بيانات غير منشورة). وجدت دراسة أجريت على HBV للأطفال الخدج أن 54 في المائة فقط من الأطفال الذين تقل أوزانهم عند الولادة أقل من 1000 جرام و 70 في المائة من الأطفال الذين تتراوح أوزانهم عند الولادة من 1000 إلى 1500 جرام قد حصلوا على استجابات مناعية وقائية بعد تلقي الجرعة الثالثة من الجرعة الثالثة. مصل. تم إعطاء ثلاثة عشر من الأطفال الخدج الذين لديهم استجابات ضئيلة أو معدومة للأجسام المضادة للجرعات الثلاث من HBV جرعة رابعة من اللقاح في عمر 9 إلى 12 شهرًا. حقق 46 بالمائة فقط من هؤلاء الرضع الذين أعيد تطعيمهم مستويات الأجسام المضادة الواقية (Losonsky ، بيانات غير منشورة).

وأشار لوسونسكي إلى أن هذه البيانات تشير إلى إمكانية تطور التسامح عند بعض الأطفال الخدج. يتابع الباحثون هؤلاء الأطفال الرضع الذين لم يستجيبوا لجرعة HBV الرابعة لمعرفة ما إذا كان عدم استجابتهم دائمًا. تشير دراسات أخرى إلى أن الجهاز المناعي للرضع المبتسرين الذين يتلقون لقاح الخناق والسعال الديكي ولقاح البولو الفموي في الأوقات القياسية يستجيب بالإضافة إلى تلك الخاصة بالأطفال الناضجين (Koblin et al. ، 1988 Conway et al. ، 1993 D'Angio et al. ، 1995) ). ومع ذلك ، فإن الاستجابة المناعية المنخفضة لبعض تركيبات لقاح شلل الأطفال الفموي المعطل المعطل فعاليتها ولقاحات معينة المستدمية النزلية لقاحات متقارنة من النوع ب شوهدت عند الخدج. اعتمدت الاستجابة على عمر الحمل والوزن في وقت التحصين الأول (Munoz et al. ، 1995 D'Angio et al. ، 1995).

وفقًا لـ Losonsky ، تشير هذه النتائج إلى أن جداول اللقاح وجرعاته ومجموعاته للأطفال الخدج قد تختلف عن تلك الخاصة بالرضع الناضجين. وأضافت أنه لا يمكن التنبؤ بأفضل جدول وجرعة لكل لقاح على أسس نظرية ولكن يمكن تحديدها فقط من خلال مزيد من الدراسة. وقالت إنه يجب توخي الحذر حتى لا يتم تطعيم الأطفال الخدج ولكن دون وقاية من المرض. أشار ممثل المعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية (NIAID) ، مع ذلك ، إلى أن خطر إحداث التحمل للتطعيم لمرض معين يجب موازنته مع خطر وفاة الرضيع أو المعاناة من عواقب طويلة الأمد من العدوى الطبيعية. . الأطفال الخدج ، على سبيل المثال ، هم أكثر عرضة للإصابة بخلل في الجهاز التنفسي مما قد يعرضهم لخطر أكبر لمضاعفات مرض الجهاز التنفسي السعال الديكي (السعال الديكي).


ملخص المؤلف

لبروتينات لعاب البعوض تأثيرات عديدة على جهاز المناعة ، ونحن نصف هنا استخدام الفئران مع جهاز مناعي متوافق مع البشر لدراسة آثار لدغات البعوض على الخلايا البشرية. تظهر نتائجنا أن عدد أنواع الخلايا المناعية المتأثرة أكبر بكثير مما تم وصفه سابقًا ، ويمكن اكتشاف بعض الاستجابات المناعية لدغات البعوض حتى 7 أيام بعد اللدغة. لا يزال يتعين تحديد الأهمية البيولوجية لهذه التغييرات ، ولكنها قد تفسر كيف يمكن لبعض مسببات الأمراض ، مثل الفيروسات ، أن تنتشر عبر الجسم في هذه الخلايا ، وتتكاثر إلى نطاقات أعلى ، بل وتبقى في بعض الأنسجة لفترة أطول بكثير مما تكتشف في الدم .

الاقتباس: Vogt MB و Lahon A و Arya RP و Kneubehl AR و Spencer Clinton JL و Paust S وآخرون. (2018) لعاب البعوض وحده له تأثيرات عميقة على جهاز المناعة البشري. بلوس نيجل تروب ديس 12 (5): e0006439. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006439

محرر: Rhoel Ramos Dinglasan ، جامعة فلوريدا ، الولايات المتحدة

تم الاستلام: 28 ديسمبر 2017 وافقت: 10 أبريل 2018 نشرت: 17 مايو 2018

حقوق النشر: © 2018 فوغت وآخرون. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution License ، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ في أي وسيط ، بشرط ذكر المؤلف والمصدر الأصليين.

توافر البيانات: تتوفر البيانات في مستودع التدفق (https://flowrepository.org) من الروابط التالية: PBMCs البشرية: https://flowrepository.org/id/FR-FCM-ZYWP. دراسات أولية الفئران NSG: https://flowrepository.org/id/FR-FCM-ZYWR. دراسات NSG Mice Later: https://flowrepository.org/id/FR-FCM-ZYWQ.

التمويل: تم دعم هذا العمل من خلال منح المعاهد الوطنية للصحة إلى RRH (أرقام المنح R01 AI098715 ، R01 AI099483). تم دعم هذا المشروع من قبل Cytometry and Cell Sorting Core في كلية بايلور للطب بتمويل من المعاهد الوطنية للصحة (P30 AI036211 ، P30 CA125123 ، و S10 RR024574) ومساعدة الخبراء من Joel M. Sederstrom. بالإضافة إلى ذلك ، تم دعم هذا المشروع من قبل Proteomics Core القائم على الجسم المضاد في كلية بايلور للطب بتمويل من المعاهد الوطنية للصحة (P30 NC1-CA125123) و CPRIT (RP120092) بمساعدة الخبراء من Shixia Huang. تم إجراء التصوير المجسم بدعم من قسم التصوير البصري والميكروسكوب الحيوي ، ماري إي ديكنسون ، دكتوراه ، المدير الأكاديمي ، في كلية بايلور للطب. لم يكن للممولين أي دور في تصميم الدراسة أو جمع البيانات وتحليلها أو اتخاذ قرار النشر أو إعداد المخطوطة.

تضارب المصالح: وقد أعلن الباحثون إلى أن لا المصالح المتنافسة موجودة.


مقدمة

أدى تفشي عدوى فيروس نيباه في ماليزيا (1998 & # x020131999) وبنغلاديش (2001) وعدوى فيروس هندرا في أستراليا (1994) ووباء المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (سارس) في عام 2003 إلى وضع الأسس لإجراء تحقيقات في الخفافيش (ثدييات الفصيلة). ترتيب Chiroptera) كمستودعات للفيروسات الناشئة (1 ، 2). خلال وباء السارس عام 2003 ، أصيب 8098 شخصًا وتوفي 774 شخصًا (3). حددت العينات اللاحقة فيروسًا شبيهًا بالسارس وثيق الصلة في حيوانات الزباد في جبال الهيمالايا (يرقات باجوما) (4) والخفافيش في المنطقة (2 ، 5). علاوة على ذلك ، تم اكتشاف فيروسات مشابهة لتلك التي تسبب أمراضًا خطيرة للإنسان والحيوان الزراعي في الخفافيش. وتشمل هذه الفيروسات الخيطية (ذات الصلة بفيروسات الإيبولا وماربورغ) (6 & # x020138) ، والفيروسات المخاطانية (المتعلقة بفيروسات نيباه وهندرا) (9) وفيروسات كورونا [المتعلقة بالفيروسات التي تسبب السارس ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية (MERS)] (10 & # x0201314). تجدر الإشارة إلى أن هذه الفيروسات لا تسبب المرض للخفافيش ، وقد أدى ذلك إلى دراسات متعددة تستكشف قدرة الخفافيش على إيواء هذه الفيروسات دون أي عواقب إكلينيكية ملحوظة (15 & # x0201317).

ترتيب Chiroptera متنوع ويتكون من أكثر من 1300 نوع من الخفافيش الموزعة في كل قارة باستثناء القارة القطبية الجنوبية (18). يتكون Chiroptera من رتبتين فرعيتين ، Yinpterochiroptera (التي تضم ميغابات والعديد من عائلات الميكروبات) و Yangochiroptera (التي تضم جميع عائلات الميكروبات المتبقية) التي تباعدت منذ أكثر من 50 مليون سنة (19 & # x0201321). ضمن هذه الحدود الفرعية ، تُظهر أنواع الخفافيش تنوعًا هائلاً في الحجم والتشكل والمنافذ البيئية والوجبات الغذائية والتفاعلات الاجتماعية. بالنظر إلى العدد الكبير من الأنواع والتنوع التطوري ، قد لا تكون الدراسات التي أجريت على خفاش واحد ممثلة لجميع الأنواع. تلعب الخفافيش دورًا مهمًا في النظام البيئي عن طريق التلقيح وتشتت البذور ومكافحة الحشرات (18). ومع ذلك ، فقد اكتشفت الدراسات الحديثة أيضًا تنوعًا متزايدًا في الفيروسات حيوانية المصدر في الخفافيش (22 ، 23). أظهرت الإصابات التجريبية لأنواع متعددة من الخفافيش بفيروس إيبولا (24) ، وفيروس ماربورغ (25) ، وفيروس كورونا (26) ، وفيروس نيباه (27) ، وفيروس هندرا (28) عددًا محدودًا من الفيريميا في الخفافيش . تثير هذه الدراسات المزيد من الأسئلة حول التكيفات في الاستجابات المناعية المضادة للفيروسات لدى الخفافيش. تطور الجهاز المناعي المضاد للفيروسات لدى الخفافيش متعدد الأوجه والعديد من العوامل ، مثل تطور الرحلة (29 ، 30) والتطور المشترك للخفافيش مع فيروساتها من المحتمل أن تكون قد شكلت استجاباتها المناعية المميزة. إن فهم كيفية تحكم الخفافيش في التسبب في الأمراض بوساطة الفيروسات قد يمكّن الباحثين من تحديد أهداف وجزيئات علاجية جديدة لعلاج العدوى بهذه الفيروسات في الثدييات الأخرى ، بما في ذلك البشر والحيوانات الزراعية. في هذه المراجعة ، نلخص التطورات الرئيسية في فهم استجابات الخفافيش المضادة للفيروسات ، وتسليط الضوء على الخصائص الفريدة لأجهزة المناعة لدى الخفافيش ومقارنة مسارات الإشارات المضادة للفيروسات وتناقضها في الخلايا البشرية والخفافيش.


الجهاز المناعي (1–8)

إن الغرض من الجهاز المناعي هو البحث عن الفيروسات الحرة والخلايا الجسدية المضيفة المصابة وتدميرها. نظام المناعة في الثدييات معقد للغاية وغير مفهوم بشكل كامل. تهدف المناقشة الموجزة للجهاز المناعي التي يتم تقديمها هنا إلى تقديم نظرة عامة سطحية على المعلومات الضرورية لفهم التهرب المناعي في العدوى الفيروسية المستمرة.

مقارنة الأنظمة. يوضح الجدول 1 فصل الجهاز المناعي إلى ذراعين ، يعرفان بالذراعين الفطري والتكيفي ، اللذين يتعايشان ، ويعملان معًا ، ويكمل كل منهما الآخر. لا يحتوي هذا الفصل على خطوط فاصلة في نظام تنتقل فيه الأنشطة الفطرية إلى التكيف مع الاحتفاظ بجميع وظائف كلاهما حيث يتفاعل الوسطاء مع بعضهم البعض. يتمثل الاختلاف الرئيسي بين الذراعين في أن تنشيط النظام الفطري البدائي يعتمد على التعرف على الأنماط الجزيئية المحددة مسبقًا للمواد الميكروبية (إشارات الخطر) الأجنبية وليست ذاتية. يعتمد النظام التكيفي على التعرف على المستضدات والاستجابة لها ، والتي تشمل الذاكرة المناعية. قد يكون التعرف الفطري عن طريق المستقبلات الضامة والخلايا التغصنية ومستقبلات التعرف الخاصة على الخلايا القاتلة الطبيعية (NK). يُطلق على الرسل الذي يشير إلى الاستجابات بين مختلف الخلايا المتعاونة في الجهاز المناعي السيتوكينات ، والتي تبدأ في نقل الإشارة مما يؤدي إلى التعبير الجيني لإنتاج البروتينات وكذلك لبدء تكاثر الخلايا. سرعان ما يتم فقدان الاستجابة المناعية الفطرية للإشارة ، ولا توجد آلية لاستدعاء مناعي للتجربة أو الذاكرة السابقة.

يعد الجهاز المناعي التكيفي من أصل أحدث نسبيًا ، ويعتمد تنشيطه على التعرف على محددات محددة لمولدات المضادات تسمى الحلقات. إن تنشيط الاستجابة التكيفية أو تحضيرها يكون بطيئًا في التطور ، ورسائل الإشارات عبارة عن سيتوكينات ، كما هو الحال في النظام الفطري. بمجرد التنشيط ، عادة ما يتم الاحتفاظ بالذاكرة والقدرة على الاسترجاع السريع للذاكرة من خلال خلايا الذاكرة المستجيبة ، والتي لا تحتاج إلى التكاثر. قد تستمر هذه الذاكرة لمدى الحياة. إن عرض الحلقات ، والتعرف عليها من قبل خلايا الجهاز المناعي التكيفي ، أمر معقد للغاية ، وينطوي على التعاون بين العديد من المشاركين في كل استجابة مناعية فردية. تتكون المناعة التكيفية ، في حد ذاتها ، من نظام مزدوج يتكون من استجابات خلطية (جسم مضاد) واستجابات خلوية ، مدعومة بالخلايا التائية المساعدة. وببساطة ، فإن السمة البارزة للمناعة الفطرية هي في التعرف المباشر على الحالة غير الطبيعية. على النقيض من ذلك ، فإن الاستجابة التكيفية معقدة للغاية ، سواء من حيث التعرف على ما ليس هو الذات أو في خصوصيتها.

المناعة الفطرية. تشمل الأعضاء الرئيسية في الجهاز المناعي الفطري (الجدول 2) خلايا سلالة الوحيدات / البلاعم والخلايا المتغصنة. تبتلع الوحيدات / الضامة الغزاة وتدمرهم ، وتفرز السيتوكينات ، وتصدر إشارة لتكاثر خلايا الجهاز المناعي. تتعرف الخلايا التغصنية على الأنماط ، وتبتلع مسببات الأمراض ، وتفرز السيتوكينات التي تؤثر على كل من الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية ، خاصة في إعداد النظام التكيفي للاستجابة بشكل مناسب. تتعرف الخلايا القاتلة الطبيعية للجهاز المناعي الفطري على الخلايا الجسدية المضيفة وتقتلها والتي تكون مغلفة بأجسام مضادة أو تفشل في التعبير عن بروتينات معقد التوافق النسيجي الكبير ، وتفرز السيتوكينات التي تؤثر على الاستجابة المناعية. تتعرف الخلايا القاتلة الطبيعية التائية على مستضدات الدهون التي تقدمها جزيئات CD1 على الخلايا المتغصنة ، وتفرز السيتوكينات المنحازة نحو الاستجابات المناعية الخلوية. العدلات هي بلعمية وتشارك في إحداث تفاعلات التهابية حادة في موقع الإصابة. الحمضات عبارة عن خلايا محببة ، تحمل بروتينات شديدة السمية ، يتم تجنيدها بشكل أساسي استجابةً لمسببات الحساسية وللعدوى المعممة بالديدان الطفيلية. بشكل جماعي ، تطلق الخلايا البدينة والخلايا القاعدية المحتوية على الحبيبات الهيستامين وعامل نخر الورم (TNF) α والبروتينات الأخرى ذات الأهمية في الاستجابات التحسسية والالتهابية. السيتوكينات القابلة للذوبان عبارة عن رسل كيميائي يرتبط بمستقبلات السيتوكين ويوفر إشارات للعمل بين الخلايا. يمكن أيضًا تحقيق مثل هذه الإشارات عن طريق ملامسة السطح. تتحكم الكيماويات الجاذبة الكيميائية في تهريب الكريات البيض وتلعب دورًا رئيسيًا في الالتهابات الحادة والمزمنة وكذلك في الأنشطة الأخرى في وظيفة المناعة. يتكون المكمل من مجموعة من بروتينات المصل التي يمكن أن تعمل في سلسلة إنزيمية ، مما يوفر جزيئات تشارك في الالتهاب ، والبلعمة ، وتحلل الخلايا. بشكل عام ، الالتهاب هو عملية تستجيب فيها الأنسجة للإصابة وتعمل الكريات البيض والوسائط القابلة للذوبان للسيطرة على الغزاة والقضاء عليهم. قد يحدث التدمير الذاتي الهائل للأنسجة عندما لا يتم التحكم في العملية الالتهابية بشكل جيد. من المهم بشكل خاص في الاستجابة المناعية الفطرية المبكرة التعرف على الحمض النووي الريبي مزدوج الشريطة على أنه غير طبيعي ، واستنباطه للإنترفيرون ألفا وبيتا وبيتا. إن السيتوكينات IFN فعالة للغاية في القمع المبكر للتكاثر الفيروسي على مستوى النسخ والترجمة ، كما أنها تنشط بعض الاستجابات المناعية. يعمل IFN-كمنظم للاستجابة المناعية.

حصانة التكيفية. تتكون خلايا الجهاز التكيفي (الجدول 3) بشكل أساسي من الخلايا البلعمية المحترفة لتقديم المستضد (APCs) (الخلايا المتغصنة والضامة) ، والخلايا اللمفاوية البائية التي تنتج الأجسام المضادة ، والخلايا اللمفاوية التائية ، والتي يوجد منها نوعان ، السامة للخلايا إيجابية CD8 الخلايا التائية القاتلة (Tc) والخلايا التائية المساعدة الإيجابية لـ CD4. تنقسم الخلايا التائية المساعدة إلى نوعين: الخلايا التائية المساعدة 2 إيجابية CD4 تسهل تكاثر وتمايز الخلايا الليمفاوية B إلى خلايا البلازما ، التي تفرز مستقبلاتها كأجسام مضادة. على النقيض من ذلك ، تسهل الخلايا التائية المساعدة 1 الإيجابية لـ CD8 تكاثر وتمايز الخلايا التائية القاتلة السامة للخلايا. توجد أيضًا الخلايا التائية الكابتة وقد تؤدي إلى تثبيط أو تغيير تنشيط الخلايا التائية CD4 و CD8 من خلال العمليات بطريقة خاصة بمستضد معين غير مفهومة جيدًا.

تخضع الخلايا الليمفاوية T و B التي تم سكها حديثًا والمشتقة من نخاع العظم لإعادة ترتيب جيني ، مما يؤدي إلى تكوين خلايا فردية بمستقبلات ذات خصائص مستضدية مختلفة على نطاق واسع. يقال إن حواتم المستضد (الروابط) ذات النوعية المتنوعة التي تتطابق مع خصوصية مستقبلات الخلايا الليمفاوية مكملة. المستضدات والمستقبلات المكملة ترتبط ببعضها البعض ، وتلك غير المكملة لا ترتبط ببعضها البعض. يؤدي الربط إلى تنشيط الخلايا T و B الموضحة أدناه.

يجب أن تمر الخلايا الليمفاوية التائية البدائية ، في نضجها ، عبر الغدة الصعترية ، حيث تتمايز إلى خلايا تي إيجابية CD8 و CD4. يتم تدمير الخلايا التائية التي تحتوي على خصائص مستقبلية مكملة للمستضدات الذاتية للجسم من خلال عملية تسمى موت الخلايا المبرمج. موت الخلايا المبرمج هو نشاط طبيعي يتخلص الجسم من خلاله من الخلايا المعيبة أو التي لم تعد بحاجة إليها. وهذا يشمل خلايا الجهاز المناعي. في موت الخلايا المبرمج ، يتم إذابة الخلايا بواسطة البروتياز (الكاسبيز) حيث لا توجد سمية للخلايا المجاورة.

الخلايا البائية ، مثل الخلايا التائية ، تنشأ أيضًا في نخاع العظم ولكن لا يتم اختيارها في الغدة الصعترية. بدلاً من ذلك ، يجب مساعدتهم على التمايز والنضج من خلال التفاعل مع الخلايا التائية المساعدة التي ، هي نفسها ، تم اختيارها في الغدة الصعترية حتى لا تتفاعل مع المستضدات الذاتية. الخلايا البائية التي لم يتم مساعدتها تموت. من خلال آليات الإقصاء هذه ، يمنع المضيف التدمير الذاتي من خلال تفاعلات المناعة الذاتية الخلطية والخلوية ، وعادةً ما يكون ناجحًا ، ولكن ليس دائمًا.

تتواصل خلايا كل من المجمعات المناعية الفطرية والتكيفية مع بعضها البعض عبر السيتوكينات المعينة التي تفرزها أو تتلقاها ، أو عن طريق الاتصال المباشر بينها. ترتبط السيتوكينات بالمستقبلات الموجودة على الخلايا وتنشطها من خلال نقل إشارة جيناتها ، مما يؤدي إلى إنتاج السيتوكينات اللازمة لتكاثر الخلايا المناعية الانتقائي الذي يُشار إليه بالتوسع النسيلي. السيتوكينات من النوع T المساعد 1 و 2 عادة ما تكون معادية لبعضها البعض. في بعض الأحيان ، قد يكون هناك إنتاج مفرط لكادر أي من السيتوكينات من النوع 1 أو النوع 2 ، مما يؤدي إلى استقطاب الاستجابة المناعية ويخل بالتوازن المتماثل اللازم للحفاظ على مزيج مناسب من أنشطة المناعة الخلطية والخلوية. تعمل الأجسام المضادة المحددة على تحييد العوامل المعدية أو إضعافها ، مما يقلل من حمل الطفيلي ويمنع الإصابة مرة أخرى بالعائل بعد الشفاء. الخلايا التائية السامة للخلايا هي القاتلة التي تكتشف وتدمر الخلايا المصابة بالعوامل الممرضة. بدلاً من ذلك ، يفرزون السيتوكينات مثل IFN-γ و TNFα ، والتي تتداخل مع الانتشار الفيروسي دون موت الخلية. تفرز الخلايا التائية المساعدة السيتوكينات اللازمة لإحداث التمايز والتوسع النسيلي للخلايا التائية والخلايا البائية السامة للخلايا.

فتيلة وتنشيط الخلايا الليمفاوية المستجيبة. يتم تفعيل أو تهيئة الخلايا المساعدة الساذجة السامة للخلايا T و T من خلال مجموعة من التفاعلات (الشكل 1) بين APCs والخلايا الليمفاوية. يمكن اعتبار أن APCs المهنية ، أي الخلايا التغصنية والضامة ، تحتوي على جزأين. هذه هي الإندوسوم المغلق والسيتوبلازم أو العصارة الخلوية. عينة المستضدات APCs من مصدرين. يتم تكسير البروتينات الخارجية التي يتم توطينها من الخارج إنزيميًا ، عن طريق العضيات الداخلية ، إلى شظايا ببتيد صغيرة من 13-15 من بقايا الأحماض الأمينية التي تحمل خصائص مستضدية (حواتم). يتم نقل البروتينات الطبيعية داخل الخلايا ، والبروتينات غير الطبيعية الناتجة عن العدوى في ناقلات الخلايا ، والمستضدات التي تدخل عن طريق الاندماج مع غشاء الخلية إلى هياكل إنزيمية تسمى البروتيسومات ، حيث يتم تجزئتها إلى ببتيدات صغيرة ≈9 بقايا الأحماض الأمينية في الطول.

عرض المستضد وتهيئة الخلية التائية.

بمجرد تجزئة الأجزاء القصيرة من المستضدات ذات الأصل الخارجي والداخلي ، يجب ربطها بجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير داخل الشبكة الإندوبلازمية للنقل والعرض على سطح APC عبر نظام إفرازي جولجي. جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير نوعان ، يسمى معقد التوافق النسيجي الكبير I ومعقد التوافق النسيجي الكبير الثاني ، استنادًا إلى مواقع الجينات التي يتم تشفيرها منها. تتنوع جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير نوعًا ما فيما يتعلق بنمط مواقع الارتباط في الأخدود الذي تلتصق به شظايا مولد الضد. يقتصر الارتباط بجزيء أليل معقد التوافق النسيجي الكبير على شظايا ذات تقارب كافٍ لمواقع الربط في أخدود معقد التوافق النسيجي الكبير. مجموعة من جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير الأليلية ذات التنوع المعتدل هي سمة لكل شخص ، وهي الأساس لما يسمى التقييد الأليلي الذي يفرضه مزيج من بروتينات معقد التوافق النسيجي الكبير معينة مصنوعة في الكائن الفردي.

شظايا من الببتيدات الخارجية ، التي ترتبط ببروتينات معقد التوافق النسيجي الكبير II ، تتبع مسار الطبقة الداخلية 2 لتظهر على سطح الخلية. يتم نقل الببتيدات الداخلية المنشأ التي ترتبط بجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير I بواسطة المسار الأول أو المسار الخلوي. ميكانيكيًا ، ترتبط شظايا الببتيدات من الفئة 1 التي تخرج من البروتيازوم ببروتين ناقل (TAP) ويتم نقلها إلى تجويف المجمع الأنبوبي للشبكة الإندوبلازمية ، حيث ترتبط ببروتين MHC I وتنقل إلى غشاء السطح عبر نظام إفرازي جولجي. تدخل شظايا الببتيد من الفئة 2 تجويف الشبكة الإندوبلازمية (بدون بروتين TAP) ، حيث ترتبط ببروتينات MHC II ويتم تصديرها إلى سطح APC بنفس الطريقة مثل الفئة 1. يعمل TAP على التمييز بين الفئة 1 والفئة 2 الببتيدات ويؤكد أن الببتيدات ذات الأصل الخارجي فقط هي التي ترتبط ببروتينات MHC II.

يتم التعرف على الحواتم التي يتم تقديمها عبر جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير I على APCs وترتبط بسذاجة الخلايا التائية السامة للخلايا CD8 ذات خصوصية المستقبلات التكميلية. في هذه العملية ، هناك أيضًا ارتباط لجزيء CD8 لمستقبل الخلايا التائية السامة للخلايا ببروتين MHC I. بالإضافة إلى ذلك ، فإن مجموعة واحدة أو أكثر من جزيئات التكلفة التكميلية التكميلية من APC والخلية التائية السامة للخلايا ، على سبيل المثال ، B7: CD28 ، تجلب الاستقرار إلى الاتحاد. هناك حاجة إلى ربط التكلفة هذا من أجل أن يتم التحضير. في حالة عدم وجودها ، تصبح الخلية التائية شديدة الحساسية وغير قادرة على مزيد من الاستجابة. يؤدي الارتباط الناجح بين حاتمة معقد التوافق النسيجي الكبير ومركب مستقبلاته التكميلية إلى تنشيط الخلايا الليمفاوية المشار إليها باسم التمهيدي. CD4 + T helper cells are essential to support differentiation and clonal expansion of B cells and cytotoxic T cells. Naïve T helper lymphocytes are activated by a similar process to that described for cytotoxic T cells. They recognize epitopes that are presented with MHC II proteins.

As noted above, the T helper lymphocytes are of two kinds, T helper 1 and 2. Activated T helper 1 cells secrete cytokines that favor maturation and clonal expansion of cytotoxic T cells (e.g., IL2, -12, and -15 and IFN-α, -β, and -γ). T helper 2 lymphocytes secrete cytokines that favor a B cell humoral response (e.g., IL4, -5, -6, -13, and -16,). Just how T helper CD4 cells achieve such preferred activities is not well understood, but the particular kinds of pathogens found in the cell environment may themselves signal a need for a cell-mediated or an antibody response. T helper 1 and 2 lymphocytes, in reality, may represent only the extreme ends for the secretory cytokine patterns, with all sorts of mixtures in between. The cytokines secreted by T helper 1 and 2 cells do antagonize each other, and a preponderance of the T helper 1 or 2 cytokines may polarize the immune response in favorable or unfavorable ways.

With the aid of T helper 1 lymphocytes, the primed cytotoxic T cells are activated to differentiate and to expand clonally into mature activated effector cells. They are then transported from the lymphoid organs (lymph nodes and spleen) into the circulation and the intercellular fluids, where they seek out and destroy altered somatic cells that present epitopes of complementary specificity. B cells are primed and activated by a different means, which is discussed below (see Table 3 and Fig. 2ج).

T cell priming and antibody structure.

Functions and Fates of T and B Cells. Fig. 2 illustrates the functions of effector cells of the immune system in three different situations. Essentially, all of the somatic cells of the body continuously process and present epitopes on their cell surfaces, which reveals their internal composition, both normal and abnormal. In Fig. 2أ, an epitope of the abnormal somatic cell has been recognized by an activated complementary cytotoxic T cell. Such engagement brings about destruction of abnormal body cells through lysis or by apoptosis by binding of Fas ligand to Fas receptors on somatic cell surfaces. Alternatively, cytotoxic T cells may elaborate cytokines including TNFα and IFN-γ, which interrupt replication of a virus within the infected somatic cell and may eliminate the infection without damage to the cell.

In the situation shown in Fig. 2ب, a naïve (not primed) cytotoxic T cell has engaged an abnormal somatic cell. Somatic cells do not produce costimulatory molecules. Here, the lack of costimulation renders the T cell anergic and incapable of further immunologic activity. This may be a mechanism for induction of peripheral tolerance by which T cells that have escaped detection during passage through the thymus are eliminated. Peripheral tolerance may also be brought about by overload in presentation by abnormal cells that causes a clonal exhaustion or deletion of the corresponding T lymphocytes.

In the situation shown in Fig. 2ج, a (primed) B cell has endocytosed an antigen that was attached to a surface antibody-like receptor. Much like APCs, the B cell processes the antigen and presents an epitope on its cell surface bound to an MHC molecule. The epitope is recognized by an activated complementary T helper 2 cell together with a costimulatory molecule. This brings about close contact between the B cell and the helper cell from which it receives cytokines that facilitate its differentiation and multiplication into antibody-producing plasma cells. Plasma cells produce and shed their specific surface receptors as antibodies having the structure shown in Fig. 2د. This binding process is not required by the cytotoxic T cell to receive cytokine signals. Stimulation appears to be provided by its proximity to T helper 1 cells in the spleen–lymph node location.

Finally and importantly, it is emphasized that the dendritic cell is common to both the innate and adaptive immune systems and, hence, it serves as the central bridge between innate and adaptive immune responses. In effect, dendritic cells carry out both primitive and highly complex activities of the innate and adaptive immune systems.


Genetic elements of the microbes associated with acne

Since the first C. acnes isolate was sequenced in 2004 (KPA171202, a type IB strain recovered from skin), a number of putative virulence genes have been identified with designated functions involved in tissue degradation, cell adhesion, inflammation, and polysaccharide biosynthesis for biofilm formation [79]. Several genetic elements specific to each lineage have since been identified, which could explain the functional differences between lineages and association with different disease states [80]. One of the most fascinating genetic differences between C. acnes lineages is the presence of clustered regularly interspaced palindromic repeats (CRISPR)/Cas locus in health-associated type II strains [81]. While this system is only partially present in type III and likely non-functional, it is completely absent from type I strains [82]. CRISPR is a bacterial adaptive immune system against viruses, phages, and foreign DNA, and its presence in C. acnes could prevent the acquisition of extra genetic elements that promote virulence and acne pathogenesis [20, 83, 84]. A case in point is the discovery of a novel linear plasmid present in acne-associated type I strains that harbors a tight adhesion (tad) locus, common among many pathogens and essential for biofilm formation, colonization, and virulence [20, 85,86,87]. Similarly, among the acne-associated strains of RT8, representing clade IB, is a unique genomic island (locus 4) which encode a series of enzymes capable of producing a class of biologically active natural compounds called nonribosomal peptides (NRP) [80]. Other bacteria-derived NRP metabolites have reported roles in cell-mediated toxicity and in iron sequestration as well as potential antimicrobial and antifungal activity [88]. Another plausible genetic explanation for the selectivity of type II strains with healthy skin is the discovery of potentially important mutations in several gene-encoding triacylglycerol lipases, required for the breakdown of sebum [80]. Examining the genetic repertoire of C. acnes strains recovered from acne patients revealed several large genomic islands that encode genes homologous with the streptolysin S biosynthetic cluster involved in biosynthesis and transport of bacterial toxins as well as other genes with putative roles in cell survival, virulence, and transport [31]. In contrast, genes which were more abundant on healthy skin were related to carbohydrate and lipid metabolism and nutrient biosynthesis but not virulence. Interestingly, many of these genomic islands that encode putative virulence genes were absent in C. avidum و C. granulosum. For example, gene-encoding CAMP factors camp1, camp2، و camp4, which have reported roles in hemolysis and inflammation, are absent in both species as well as other genes encoding for host-interacting factors such as hyaluronate lyase and two dermatan sulphate adhesins DsA1 and DsA2—found to be abundantly expressed in the follicular environment [64, 89]. Comparative genomic and proteomic analysis, as well as clinical observations of the three major human Cutibacteria in acne pathogenesis, seem to suggest a strict capacity of commensalism for C. avidum و C. granulosum but a flexibility for parasitism for C. acnes. Although it remains unlikely that a single genetic element drives pathogenesis of a multifactorial disease like acne, the absence of suitable tools for the genetic manipulation of C. acnes mean that the biological significance of some of these putative virulence genes remain unknown. Alternatively, some groups have tried to identify and characterize the intracellular, membrane-bound, and/or secreted proteome of distinct C. acnes strains, to determine their potential contribution to acne pathogenesis [90,91,92,93].


Immune responses begin with antigen processing and presentation to helper T cells

Although it’s clear after the fact that antigens (1 on the diagram below) are invaders, the immune system has a safeguard to mounting an immune response: every antigen undergoes processing before it evokes an immune response. Antigens are processed by professional antigen presenting cells (APCs) that eat the suspected foreign invader and then display bits of the invader on the cell surface, attached to their Major Histocompatibility (MHC) proteins.The most important professional antigen presenting cells are macrophages, dendritic cells, and B cells. Any substance that cannot be 1) processed and 2) displayed on MHC II proteins cannot provoke an immune response.

Helper T cells are activated when their T-cell receptor recognizes the antigen presented by an antigen presenting cell. Upon activation, helper T cells divide to form both activated helper T cells and long-lived memory helper T cells. In this course, we expect you to be able to interpret this labeled diagram to explain how the adaptive immune system is activated by a pathogen.

The diagram above shows the numbered steps to activate antibody production by adaptive immune system, with two processes that occur in tandem and result in the same outcome:

  1. An antigen or pathogen is eaten by an antigen-presenting-cell (APC)
  2. The APC processes the antigen/pathogen, producing peptide fragments (small bits of proteins)
  3. The APC presents the peptide fragments on its surface by binding them to its MHC molecules
  4. A specific helper T cell recognizes the peptide-MHC complex via its T-cell receptor and is activated to divide
  5. At the same time as steps 1-4, A B cell binds the antigen via its cell surface antibody
  6. The B-cell internalizes (“eats”) the antigen-antibody complex and processes it into peptide fragments
  7. The B cell presents processed peptide on its MHC molecules
  8. A specific, activated helper T cell recognizes the peptide-MHC complex
  9. The helper T cell activates the B cell
  10. The B cell divides and produces plasma cells that secrete lots of antibody molecules
  11. NOT SHOWN: activated helper T cells also help activate specific cytotoxic T cells, which then seek out and destroy any body cells that are infected with the pathogen. Cytotoxic T cells can also be activated by interacting directly with APCs.

Why a vaccine can provide better immunity than an actual infection

By Maitreyi Shivkumar*

Two recent studies have confirmed that people previously infected with SARS-CoV-2, the virus that causes Covid-19, can be reinfected with the virus. Interestingly, the two people had different outcomes. The person in Hong Kong showed no symptoms on the second infection, while the case from Reno, Nevada, had more severe disease the second time around. It is therefore unclear if an immune response to SARS-CoV-2 will protect against subsequent reinfection.

Does this mean a vaccine will also fail to protect against the virus? Certainly not. First, it is still unclear how common these reinfections are. More importantly, a fading immune response to natural infection, as seen in the Nevada patient, does not mean we cannot develop a successful, protective vaccine.

Any infection initially activates a non-specific innate immune response, in which white blood cells trigger inflammation. This may be enough to clear the virus. But in more prolonged infections, the adaptive immune system is activated. Here, T and B cells recognise distinct structures (or antigens) derived from the virus. T cells can detect and kill infected cells, while B cells produce antibodies that neutralise the virus.

During a primary infection – that is, the first time a person is infected with a particular virus – this adaptive immune response is delayed. It takes a few days before immune cells that recognise the specific pathogen are activated and expanded to control the infection.

Some of these T and B cells, called memory cells, persist long after the infection is resolved. It is these memory cells that are crucial for long-term protection. In a subsequent infection by the same virus, the memory cells get activated rapidly and induce a robust and specific response to block the infection.

A vaccine mimics this primary infection, providing antigens that prime the adaptive immune system and generating memory cells that can be activated rapidly in the event of a real infection. However, as the antigens in the vaccine are derived from weakened or noninfectious material from the virus, there is little risk of severe infection.

A better immune response

Vaccines have other advantages over natural infections. For one, they can be designed to focus the immune system against specific antigens that elicit better responses.

For instance, the human papillomavirus (HPV) vaccine elicits a stronger immune response than infection by the virus itself. One reason for this is that the vaccine contains high concentrations of a viral coat protein, more than what would occur in a natural infection. This triggers strongly neutralising antibodies, making the vaccine very effective at preventing infection.

The natural immunity against HPV is especially weak, as the virus uses various tactics to evade the host immune system. Many viruses, including HPV, have proteins that block the immune response or simply lie low to avoid detection. Indeed, a vaccine that provides accessible antigens in the absence of these other proteins may allow us to control the response in a way that a natural infection does not.

The immunogenicity of a vaccine – that is, how effective it is at producing an immune response – can also be fine tuned. Agents called adjuvants typically kick-start the immune response and can enhance vaccine immunogenicity.

Alongside this, the dose and route of administration can be controlled to encourage appropriate immune responses in the right places. Traditionally, vaccines are administered by injection into the muscle, even for respiratory viruses such as measles. In this case, the vaccine generates such a strong response that antibodies and immune cells reach the mucosal surfaces in the nose.

However, the success of the oral polio vaccine in reducing infection and transmission of polio has been attributed to a localised immune response in the gut, where poliovirus replicates. Similarly, delivering the coronavirus vaccine directly to the nose may contribute to a stronger mucosal immunity in the nose and lungs, offering protection at the site of entry.

Understanding natural immunity is key

A good vaccine that improves upon natural immunity requires us to first understand our natural immune response to the virus. So far, neutralising antibodies against SARS-CoV-2 have been detected up to four months after infection.

Previous studies have suggested that antibodies against related coronaviruses typically last for a couple of years. However, declining antibody levels do not always translate to weakening immune responses. And more promisingly, a recent study found that memory T cells triggered responses against the coronavirus that causes Sars almost two decades after the people were infected.

Of the roughly 320 vaccines being developed against Covid-19, one that favours a strong T cell response may be the key to long-lasting immunity.


Structure of Antibodies

The antibody recognizes a unique part of an antigen (foreign object). Each tip of the &ldquoY&rdquo of an antibody contains a paratope (a structure analogous to a lock) that is specific for one particular epitope (similarly analogous to a key) on an antigen, allowing these two structures to bind together with precision. Using this binding mechanism, an antibody can neutralize its target directly or tag it for attack by other parts of the immune system.

الجسم المضاد: Each antibody binds to a specific antigen, an interaction similar to a lock and key.

Antibodies are glycoproteins belonging to the immunoglobulin superfamily, typically made of basic structural units each with two large heavy chains and two small light chains. Most antibodies exist as a monomer, in which they have a single &ldquoY&rdquo shaped sub-unit, but some antibodies can exist as dimers (two subunits) or pentamers (five subunits). The paratope is considered a hypervariable region and has the same specificity and antigen-binding affinity as the B cell receptor of the B cell that created the antibody. In some isotypes, the tail end of the antibody is called the constant region and faces away from the &ldquoY-shaped&rdquo paratobe ends, functioning as an Fc tail to which phagocytes can bind.


Th1 and Th2 responses: what are they?

Cytokines are the hormonal messengers responsible for most of the biological effects in the immune system, such as cell mediated immunity and allergic type responses. Although they are numerous, cytokines can be functionally divided into two groups: those that are proinflammatory and those that are essentially anti-inflammatory but that promote allergic responses.

T lymphocytes are a major source of cytokines. These cells bear antigen specific receptors on their cell surface to allow recognition of foreign pathogens. They can also recognise normal tissue during episodes of autoimmune diseases. There are two main subsets of T lymphocytes, distinguished by the presence of cell surface molecules known as CD4 and CD8. T lymphocytes expressing CD4 are also known as helper T cells, and these are regarded as being the most prolific cytokine producers. This subset can be further subdivided into Th1 and Th2, and the cytokines they produce are known as Th1-type cytokines and Th2-type cytokines.

Th1-type cytokines tend to produce the proinflammatory responses responsible for killing intracellular parasites and for perpetuating autoimmune responses. Interferon gamma is the main Th1 cytokine. Excessive proinflammatory responses can lead to uncontrolled tissue damage, so there needs to be a mechanism to counteract this. The Th2-type cytokines include interleukins 4, 5, and 13, which are associated with the promotion of IgE and eosinophilic responses in atopy, and also interleukin-10, which has more of an anti-inflammatory response. In excess, Th2 responses will counteract the Th1 mediated microbicidal action. The optimal scenario would therefore seem to be that humans should produce a well balanced Th1 and Th2 response, suited to the immune challenge.

Many researchers regard allergy as a Th2 weighted imbalance, and recently immunologists have been investigating ways to redirect allergic Th2 responses in favour of Th1 responses to try to reduce the incidence of atopy. Some groups have been looking at using high dose exposure to allergen to drive up the Th1 response in established disease,1 and other groups have been studying the use of mycobacterial vaccines in an attempt to drive a stronger Th1 response in early life.2

An additional strategy is being used to prevent the onset of disease this involves the study of pregnancy and early postnatal life. Both of these states are chiefly viewed as Th2 phenomena (to reduce the risk of miscarriage, a strong Th2 response is necessary to modify the Th1 cellular response in utero). The fetus can switch on an immune response early in pregnancy, and because pregnancy is chiefly a Th2 situation, babies tend to be born with Th2 biased immune responses. These can be switched off rapidly postnatally under the influence of microbiological exposure or can be enhanced by early exposure to allergens. It is also hypothesised that those who go on to develop full blown allergies may be those who are born with a generally weaker Th1 response, although it is now apparent that babies with allergies produce weak Th1 and Th2 responses.

Some people have suggested that immunisation programmes (and the subsequent reduction in microbiological exposure) are responsible for the increasing incidence of atopy. There is, however, no evidence that immunisation causes atopy. Moreover, this is not an argument that we should be exposing children to potentially fatal diseases again. If experiencing native diseases reduces the incidence of atopy, then the task of immunologists must be to develop vaccines that mimic the positive effects of infection.


شاهد الفيديو: ما هو تركيب الجسم المضاد المناعي Antibody Structure (قد 2022).