معلومة

هل يتم تنظيم جميع المستقبلات الذاتية من خلال الروابط الداخلية المنشأ الخاصة بها؟

هل يتم تنظيم جميع المستقبلات الذاتية من خلال الروابط الداخلية المنشأ الخاصة بها؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أعلم أن 5-HT1 أ و $ alpha $2 تعمل مستقبلات الأدرينالين كمستقبلات ذاتية للسيروتونين (5-HT) والنورادرينالين على التوالي ويتم تنظيمها من خلال تكرار التعرض للروابط الخاصة بكل منها ، ويُعتقد أن هذا هو السبب المحتمل للتأخير العلاجي في إجراءات مضادات الاكتئاب التي تستهدف هرمون السيروتونين و. أنظمة نورادرينرجيك. سؤالي هو: "هل هذا هو الحال بالنسبة لجميع المستقبلات الذاتية؟ هل يتم تنظيم جميع المستقبلات الذاتية من خلال تصرفات الروابط الخاصة بكل منها؟"


المستقبلات الذاتية - هي مستقبلات لمحطة ما قبل المشبكي.

يتم تنظيم مستقبلات مستقبلات الكظر α2 بسبب التعرض المتكرر.

يبدأ التسامح الديناميكي الدوائي عندما تقل الاستجابة الخلوية لمادة ما مع الاستخدام المتكرر. أحد الأسباب الشائعة لتحمل الديناميكا الدوائية هو وجود تركيزات عالية من مادة ترتبط باستمرار بالمستقبل ، مما يؤدي إلى إزالة تحسسها من خلال التفاعل المستمر

هذا أمر شائع - ليس فقط للمستقبلات الذاتية ولكن المستقبلات بشكل عام.

ولكن لاهتمامك هنا هو واحد لمستقبلات الدوبامين الذاتية (Pay-wall).


محتويات

يتم تخزين الناقلات العصبية في حويصلات متشابكة ، متجمعة بالقرب من غشاء الخلية في المحطة المحورية للخلايا العصبية قبل المشبكية. يتم إطلاق النواقل العصبية في الشق المشبكي وتنتشر عبره ، حيث ترتبط بمستقبلات محددة على غشاء العصبون بعد المشبكي. [5] قد يؤثر ارتباط الناقلات العصبية على العصبون ما بعد المشبكي إما بطريقة الإثارة أو المثبطة ، ويزيل الاستقطاب أو يعيد الاستقطاب على التوالي.

معظم النواقل العصبية بحجم حمض أميني واحد تقريبًا ، ومع ذلك ، قد تكون بعض الناقلات العصبية بحجم بروتينات أو ببتيدات أكبر. يتوفر ناقل عصبي مُطلق عادةً في الشق المشبكي لفترة قصيرة قبل أن يتم استقلابه بواسطة الإنزيمات ، أو سحبه مرة أخرى إلى الخلايا العصبية قبل المشبكية من خلال إعادة امتصاصه ، أو يرتبط بمستقبل ما بعد المشبكي. ومع ذلك ، فإن التعرض قصير المدى للمستقبل للناقل العصبي يكون عادةً كافيًا للتسبب في استجابة ما بعد المشبكي عن طريق انتقال متشابك.

بشكل عام ، يتم إطلاق ناقل عصبي في الطرف قبل المشبكي استجابةً لإمكانية عمل العتبة أو الجهد الكهربائي المتدرج في العصبون قبل المشبكي. ومع ذلك ، فإن مستوى الإطلاق "الأساسي" المنخفض يحدث أيضًا بدون تحفيز كهربائي.

حتى أوائل القرن العشرين ، افترض العلماء أن غالبية الاتصالات المشبكية في الدماغ كانت كهربائية. ومع ذلك ، من خلال الفحوصات النسيجية التي أجراها Ramón y Cajal ، تم اكتشاف فجوة تتراوح بين 20 إلى 40 نانومتر بين الخلايا العصبية ، والمعروفة اليوم باسم الشق المشبكي. إن وجود مثل هذه الفجوة يشير إلى التواصل عبر الرسائل الكيميائية التي تعبر الشق المشبكي ، وفي عام 1921 أكد عالم الصيدلة الألماني أوتو لويوي أن الخلايا العصبية يمكن أن تتواصل عن طريق إطلاق مواد كيميائية. من خلال سلسلة من التجارب التي شملت الأعصاب المبهمة للضفادع ، تمكن لوي من إبطاء معدل ضربات قلب الضفادع يدويًا عن طريق التحكم في كمية المحلول الملحي الموجود حول العصب المبهم. عند الانتهاء من هذه التجربة ، أكد لوي أن التنظيم الودي لوظيفة القلب يمكن التوسط من خلال التغييرات في التركيزات الكيميائية. علاوة على ذلك ، يعود الفضل إلى Otto Loewi في اكتشاف الأسيتيل كولين (ACh) - أول ناقل عصبي معروف. [6]

هناك أربعة معايير رئيسية لتحديد النواقل العصبية:

  1. يجب تصنيع المادة الكيميائية في الخلية العصبية أو أن تكون موجودة فيها.
  2. عندما تكون الخلايا العصبية نشطة ، يجب إطلاق المادة الكيميائية وإنتاج استجابة في بعض الأهداف.
  3. يجب الحصول على نفس الاستجابة عند وضع المادة الكيميائية تجريبياً على الهدف.
  4. يجب أن توجد آلية لإزالة المادة الكيميائية من موقع التنشيط بعد انتهاء عملها.

ومع ذلك ، نظرًا للتطورات في علم الأدوية ، وعلم الوراثة ، وعلم التشريح العصبي الكيميائي ، يمكن تطبيق مصطلح "ناقل عصبي" على المواد الكيميائية التي:

  • حمل الرسائل بين الخلايا العصبية عن طريق التأثير على الغشاء بعد المشبكي.
  • لها تأثير ضئيل أو معدوم على جهد الغشاء ، ولكن لها وظيفة حمل مشتركة مثل تغيير بنية المشبك.
  • التواصل عن طريق إرسال رسائل الاتجاه العكسي التي تؤثر على إطلاق أو إعادة استقبال أجهزة الإرسال.

عادة ما يتم تحديد التوطين التشريحي للناقلات العصبية باستخدام تقنيات كيميائية مناعية ، والتي تحدد موقع المواد الناقلة نفسها أو الإنزيمات التي تشارك في تركيبها. كشفت التقنيات الكيميائية الخلوية المناعية أيضًا أن العديد من المرسلات ، وخاصة الببتيدات العصبية ، موضعية مشتركة ، أي أن العصبون قد يطلق أكثر من مرسل واحد من طرفه المشبكي. [7] يمكن استخدام تقنيات وتجارب مختلفة مثل التلوين والتحفيز والتجميع لتحديد الناقلات العصبية في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي. [8]

هناك العديد من الطرق المختلفة لتصنيف الناقلات العصبية. يعتبر تقسيمها إلى أحماض أمينية ، وببتيدات ، وأحادي الأمين كافيًا لبعض أغراض التصنيف. [9]

  • أحماض أمينية:الغلوتامات ، [10] الأسبارتات ، D- سيرين ، حمض جاما أمينوبوتيريك (GABA) ، [nb 1] الجلايسين
  • ناقلات الغاز:أكسيد النيتريك (NO) ، وأول أكسيد الكربون (CO) ، وكبريتيد الهيدروجين (H2س)
  • أحادي الأمين:الدوبامين (DA) ، النوربينفرين (النورادرينالين NE ، NA) ، الإبينفرين (الأدرينالين) ، الهيستامين ، السيروتونين (SER ، 5-HT)
      : الدوبامين ، النوربينفرين (النورادرينالين) ، الإبينفرين (الأدرينالين)
  • بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على أكثر من 50 ببتيدًا نشطًا عصبيًا ، ويتم اكتشاف ببتيدات جديدة بانتظام. [ بحاجة لمصدر ] يتم إطلاق العديد من هذه المركبات جنبًا إلى جنب مع جهاز إرسال جزيء صغير. ومع ذلك ، في بعض الحالات ، يكون الببتيد هو المرسل الأساسي في المشبك. يعتبر Beta-Endorphin مثالًا معروفًا نسبيًا للناقل العصبي الببتيد لأنه يشارك في تفاعلات محددة للغاية مع مستقبلات المواد الأفيونية في الجهاز العصبي المركزي.

    تعتبر الأيونات المفردة (مثل الزنك المنطلق بشكل متشابك) أيضًا نواقل عصبية من قبل البعض ، [12] وكذلك بعض الجزيئات الغازية مثل أكسيد النيتريك (NO) وأول أكسيد الكربون (CO) وكبريتيد الهيدروجين (H2س). [13] يتم إنتاج الغازات في السيتوبلازم العصبي وتنتشر على الفور من خلال غشاء الخلية إلى السائل خارج الخلية وإلى الخلايا المجاورة لتحفيز إنتاج الرسل الثاني. يصعب دراسة النواقل العصبية للغازات القابلة للذوبان ، لأنها تعمل بسرعة وتتحلل على الفور ، وتتواجد لبضع ثوانٍ فقط.

    أكثر أجهزة الإرسال انتشارًا هي الغلوتامات ، وهي مثيرة في أكثر من 90٪ من نقاط الاشتباك العصبي في دماغ الإنسان. [10] ثاني أكثرها انتشارًا هو حمض جاما أمينوبوتيريك ، أو GABA ، وهو مثبط في أكثر من 90٪ من نقاط الاشتباك العصبي التي لا تستخدم الغلوتامات. على الرغم من استخدام أجهزة إرسال أخرى في عدد أقل من نقاط الاشتباك العصبي ، إلا أنها قد تكون مهمة جدًا من الناحية الوظيفية: تمارس الغالبية العظمى من الأدوية ذات التأثير النفساني آثارها عن طريق تغيير تصرفات بعض أنظمة الناقلات العصبية ، وغالبًا ما تعمل من خلال أجهزة إرسال أخرى غير الغلوتامات أو GABA. تؤثر العقاقير المسببة للإدمان مثل الكوكايين والأمفيتامينات في المقام الأول على نظام الدوبامين. تمارس العقاقير الأفيونية التي تسبب الإدمان آثارها في المقام الأول كنظير وظيفي للببتيدات الأفيونية ، والتي بدورها تنظم مستويات الدوبامين.

    تحرير قائمة الناقلات العصبية والببتيدات وجزيئات الإشارات الغازية

    تشكل الخلايا العصبية شبكات متقنة يمكن من خلالها أن تنتقل النبضات العصبية - إمكانات الفعل -. كل خلية عصبية لديها ما يصل إلى 15000 اتصال مع الخلايا العصبية المجاورة.

    لا تلمس الخلايا العصبية بعضها البعض (إلا في حالة المشابك الكهربائية من خلال تقاطع فجوة) بدلاً من ذلك ، تتفاعل الخلايا العصبية عند نقاط الاتصال التي تسمى المشابك العصبية: تقاطع داخل خليتين عصبيتين ، تتكون من فجوة صغيرة يتم من خلالها نقل النبضات بواسطة ناقل عصبي . ينقل العصبون معلوماته عن طريق نبضة عصبية تسمى جهد الفعل. عندما يصل جهد الفعل إلى الزر الطرفي قبل المشبكي ، فإنه قد يحفز إطلاق النواقل العصبية. يتم إطلاق هذه الناقلات العصبية في الشق المشبكي لربطها بمستقبلات الغشاء بعد المشبكي والتأثير على خلية أخرى ، إما بطريقة مثبطة أو مثيرة. قد تكون الخلية العصبية التالية متصلة بالعديد من الخلايا العصبية ، وإذا كان مجموع التأثيرات المثيرة ناقص التأثيرات المثبطة كبيرًا بما يكفي ، فإنها أيضًا "تشتعل". وهذا يعني أنه سيخلق إمكانات فعلية جديدة في تلالها المحوري ، وتطلق النواقل العصبية وتنقل المعلومات إلى خلية عصبية مجاورة أخرى.

    تحرير مثير ومثبط

    يمكن للناقل العصبي أن يؤثر على وظيفة الخلية العصبية من خلال عدد ملحوظ من الآليات. ومع ذلك ، في أفعاله المباشرة في التأثير على الاستثارة الكهربائية للخلايا العصبية ، يعمل الناقل العصبي بإحدى طريقتين فقط: الإثارة أو المثبطة. يؤثر الناقل العصبي على تدفق الأيونات عبر الغشاء إما لزيادة (إثارة) أو لتقليل (مثبط) من احتمال أن تنتج الخلية التي تتلامس معها إمكانية فعلية. وبالتالي ، على الرغم من التنوع الكبير في نقاط الاشتباك العصبي ، فإنها جميعًا تنقل رسائل من هذين النوعين فقط ، ويتم تصنيفها على هذا النحو. تعتبر المشابك من النوع الأول مثيرة في أفعالها ، في حين أن المشابك من النوع الثاني مثبطة. كل نوع له مظهر مختلف ويقع في أجزاء مختلفة من الخلايا العصبية الواقعة تحت تأثيره. [17]

    عادةً ما توجد المشابك من النوع الأول (المثيرة) على أعمدة أو أشواك التشعبات ، بينما توجد المشابك من النوع الثاني (المثبطة) عادةً على جسم الخلية. بالإضافة إلى ذلك ، تحتوي المشابك من النوع الأول على حويصلات متشابكة دائرية ، في حين يتم تسطيح حويصلات المشابك من النوع الثاني. تكون المادة الموجودة على الأغشية قبل المشبكية وما بعد المشبكية أكثر كثافة في المشبك من النوع الأول مما هي عليه في النوع الثاني ، والشق المشبكي من النوع الأول أوسع. أخيرًا ، المنطقة النشطة في المشبك من النوع الأول أكبر من تلك الموجودة في المشبك من النوع الثاني.

    المواقع المختلفة من النوع الأول والنوع الثاني من المشابك العصبية تقسم الخلايا العصبية إلى منطقتين: شجرة شجرية مثيرة وجسم خلية مثبط. من منظور مثبط ، يأتي الإثارة فوق التشعبات وينتشر إلى التل المحوري لإطلاق جهد فعل. إذا تم إيقاف الرسالة ، فمن الأفضل إيقافها عن طريق تطبيق التثبيط على جسم الخلية ، بالقرب من تلة المحور العصبي حيث ينشأ جهد الفعل. هناك طريقة أخرى لتصور التفاعل الاستثاري المثبط وهي تصوير الإثارة التي تتغلب على التثبيط. إذا كان جسم الخلية عادة في حالة تثبيط ، فإن الطريقة الوحيدة لتوليد جهد فعل في محور المحور العصبي هو تقليل تثبيط جسم الخلية. في استراتيجية "فتح البوابات" هذه ، تكون الرسالة المثيرة مثل حصان سباق جاهز للركض في المسار ، ولكن أولاً ، يجب إزالة بوابة البداية المثبطة. [18]

    أمثلة على إجراءات الناقل العصبي الهامة تحرير

    كما هو موضح أعلاه ، فإن الإجراء المباشر الوحيد للناقل العصبي هو تنشيط المستقبل. لذلك ، تعتمد تأثيرات نظام الناقل العصبي على اتصالات الخلايا العصبية التي تستخدم المرسل ، والخصائص الكيميائية للمستقبلات التي يرتبط بها المرسل.

    فيما يلي بعض الأمثلة على إجراءات الناقل العصبي المهمة:

      يستخدم في الغالبية العظمى من المشابك العصبية المثيرة في الدماغ والحبل الشوكي. يتم استخدامه أيضًا في معظم نقاط الاشتباك العصبي "القابلة للتعديل" ، أي القادرة على الزيادة أو النقصان في القوة. يُعتقد أن المشابك العصبية القابلة للتعديل هي العناصر الرئيسية لتخزين الذاكرة في الدماغ. يمكن أن يؤدي الإفراط في إفراز الغلوتامات إلى تحفيز الدماغ بشكل مفرط ويؤدي إلى سمية مثيرة تسبب موت الخلايا مما يؤدي إلى نوبات أو سكتات دماغية. [19] السمية المفرطة لها دور في بعض الأمراض المزمنة بما في ذلك السكتة الدماغية ، والصرع ، والتصلب الجانبي الضموري ، ومرض الزهايمر ، ومرض هنتنغتون ، ومرض باركنسون. [20] يستخدم في الغالبية العظمى من نقاط الاشتباك العصبي المثبطة السريعة في كل جزء من الدماغ تقريبًا. تعمل العديد من الأدوية المهدئة / المهدئة من خلال تعزيز تأثيرات GABA. [21] في المقابل ، الجلايسين هو الناقل المثبط في الحبل الشوكي. كان أول ناقل عصبي تم اكتشافه في الجهاز العصبي المحيطي والمركزي. ينشط العضلات الهيكلية في الجهاز العصبي الجسدي وقد يثير أو يثبط الأعضاء الداخلية في الجهاز اللاإرادي. [8] يتميز بأنه جهاز إرسال عند التقاطع العصبي العضلي الذي يربط الأعصاب الحركية بالعضلات. يعمل curare السهم السم المشلول عن طريق منع الانتقال في هذه المشابك. يعمل الأسيتيل كولين أيضًا في العديد من مناطق الدماغ ، ولكن باستخدام أنواع مختلفة من المستقبلات ، بما في ذلك مستقبلات النيكوتين والمسكارين. [22] له عدد من الوظائف المهمة في الدماغ والتي تشمل تنظيم السلوك الحركي ، والملذات المتعلقة بالتحفيز والإثارة العاطفية. يلعب دورًا مهمًا في نظام المكافأة ، وقد تم ربط مرض باركنسون بمستويات منخفضة من الدوبامين ، كما تم ربط الفصام بمستويات عالية من الدوبامين. [23] هو ناقل عصبي أحادي الأمين. يتم إنتاج معظمها وتوجد في الأمعاء (حوالي 90 ٪) ، والباقي في الخلايا العصبية للجهاز العصبي المركزي. يعمل على تنظيم الشهية والنوم والذاكرة والتعلم ودرجة الحرارة والمزاج والسلوك وتقلص العضلات ووظيفة نظام القلب والأوعية الدموية ونظام الغدد الصماء. يُعتقد أن له دورًا في الاكتئاب ، حيث يُرى أن بعض مرضى الاكتئاب لديهم تركيزات أقل من مستقلبات السيروتونين في السائل النخاعي وأنسجة المخ. [24] الذي يتم تصنيعه في الجهاز العصبي المركزي والأعصاب السمبثاوية ، يعدل استجابات الجهاز العصبي اللاإرادي وأنماط النوم والتركيز واليقظة. يتم تصنيعه من التيروزين. الذي يتم تصنيعه أيضًا من التيروزين يتم إطلاقه في الغدد الكظرية وجذع الدماغ. يلعب دورًا في النوم ، مع قدرة الفرد على البقاء في حالة تأهب واستجابة للقتال أو الهروب. يعمل مع الجهاز العصبي المركزي (CNS) ، وتحديداً الوطاء (نواة درنة الثدي) والخلايا البدينة للجهاز العصبي المركزي.

    في بعض الأحيان ، تشكل الخلايا العصبية التي تعبر عن أنواع معينة من الناقلات العصبية أنظمة متميزة ، حيث يؤثر تنشيط النظام على أحجام كبيرة من الدماغ ، تسمى انتقال الحجم. تشمل أنظمة الناقلات العصبية الرئيسية نظام النورأدرينالين (النوربينفرين) ، ونظام الدوبامين ، ونظام السيروتونين ، والنظام الكوليني ، من بين أمور أخرى. الأمينات النزرة لها تأثير تعديل على النقل العصبي في مسارات أحادي الأمين (مثل مسارات الدوبامين ، والنورادرينالين ، والسيروتونين) في جميع أنحاء الدماغ عن طريق الإشارات من خلال مستقبل مرتبط بالأمين 1. [25] [26] فيما يلي مقارنة موجزة لهذه الأنظمة:

      (LC) الإسقاطات
    • LC → اللوزة والحصين
    • LC → جذع الدماغ والحبل الشوكي
    • LC → المخيخ
    • LC → القشرة الدماغية
    • LC → الهايبوتلاموس
    • LC → Tectum
    • LC → ثالاموس
    • LC → المنطقة السقيفية البطنية
      (LTF) التوقعات
    • LTF → جذع الدماغ والحبل الشوكي
    • LTF → لمبة شمية
    • القلق (اليقظة) والذاكرة العاملة (التي ينظمها الدوبامين بشكل مشترك)
    • التغذية واستتباب الطاقة
    • الذاكرة العاطفية السلبية (إدراك الألم) (دور ثانوي)
      (VTA) التوقعات
    • VTA → Amygdala
    • VTA → القشرة الحزامية
    • VTA → الحصين
    • VTA → المخطط البطني (المسار الميزوليفيكي)
    • VTA → لمبة شمية
    • VTA → قشرة الفص الجبهي (مسار القشرة الوسطى)
      → المخطط الظهري
      → السمعة المتوسطة
    • الإسقاط تحت المهاد
      → النخاع الشوكي
      → الهايبوتلاموس
      (يقظة)
    • النفور والذاكرة العاملة (التي ينظمها النورابينفرين)
    • العاطفة والمزاج
    • التحفيز (بروز تحفيزي) والتحكم (الوسيط الأساسي) ، والنشوة الجنسية ، وفترة المقاومة (عن طريق تنظيم الغدد الصم العصبية)
      (TMN) التوقعات
    • TMN → القشرة الدماغية
    • TMN → الحصين
    • TMN → Neostriatum
    • TMN → Nucleus accumbens
    • TMN → Amygdala
    • TMN → الهايبوتلاموس
      (يقظة)
    • التغذية واستتباب الطاقة
    • التعلم
    • ذاكرة
    • الإسقاطات الذيلية
    • CN → القشرة الدماغية
    • CN → ثالاموس
    • CN → Caudate-putamen والنواة المتكئة
    • CN → Substantia nigra ومنطقة tegmental البطنية
    • CN → المخيخ
    • CN → الحبل الشوكي
    • إسقاطات المنقار
    • RN → أميجدالا
    • RN → القشرة الحزامية
    • RN → الحصين
    • RN → الهايبوتلاموس
    • RN → القشرة المخية الحديثة
    • RN → الحاجز
    • RN → ثالاموس
    • RN → المنطقة السقيفية البطنية
      تنظيم (اليقظة)
    • العاطفة والمزاج ، بما في ذلك العدوانية
    • التغذية واستتباب الطاقة (دور ثانوي)
    • الادراك الحسي
    • إسقاطات نوى جذع الدماغ
    • BCN → المنطقة السقيفية البطنية
    • BCN → ثالاموس
      (يقظة)
    • العاطفة والمزاج
    • التعلم
    • الدافع (بروز تحفيزي) (دور ثانوي)

    يشتمل فهم تأثيرات الأدوية على النواقل العصبية على جزء كبير من المبادرات البحثية في مجال علم الأعصاب. يعتقد معظم علماء الأعصاب المشاركين في هذا المجال البحثي أن مثل هذه الجهود قد تعزز فهمنا للدوائر المسؤولة عن الأمراض والاضطرابات العصبية المختلفة ، بالإضافة إلى طرق العلاج الفعال ، وربما في يوم من الأيام منع أو علاج مثل هذه الأمراض. [41] [ هناك حاجة إلى الاقتباس الطبي ]

    يمكن أن تؤثر الأدوية على السلوك عن طريق تغيير نشاط الناقل العصبي. على سبيل المثال ، يمكن للأدوية أن تقلل من معدل تخليق النواقل العصبية من خلال التأثير على الإنزيم (الإنزيمات) الاصطناعية لهذا الناقل العصبي. عندما يتم حظر توليف الناقلات العصبية ، تصبح كمية الناقلات العصبية المتاحة للإفراج أقل بشكل كبير ، مما يؤدي إلى انخفاض نشاط الناقل العصبي. تمنع بعض الأدوية أو تحفز إطلاق نواقل عصبية معينة. بدلاً من ذلك ، يمكن للأدوية أن تمنع تخزين الناقل العصبي في الحويصلات المشبكية عن طريق التسبب في تسرب أغشية الحويصلة المشبكية. تسمى الأدوية التي تمنع الناقل العصبي من الارتباط بمستقبلاته بمضادات المستقبلات. على سبيل المثال ، الأدوية المستخدمة لعلاج مرضى الفصام مثل هالوبيريدول وكلوربرومازين وكلوزابين هي مضادات في المستقبلات في الدماغ للدوبامين. تعمل الأدوية الأخرى عن طريق الارتباط بمستقبل ومحاكاة الناقل العصبي الطبيعي. تسمى هذه الأدوية ناهضات المستقبلات. مثال على ناهض المستقبلات هو المورفين ، وهو مادة أفيونية تحاكي تأثيرات الناقل العصبي الداخلي β-endorphin لتخفيف الألم.تتداخل عقاقير أخرى مع تعطيل الناقل العصبي بعد إطلاقه ، مما يؤدي إلى إطالة عمل الناقل العصبي. يمكن تحقيق ذلك عن طريق منع إعادة الامتصاص أو تثبيط الإنزيمات المتحللة. أخيرًا ، يمكن للأدوية أيضًا منع حدوث جهد فعل ، مما يؤدي إلى منع النشاط العصبي في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي والمحيطي. عادة ما تكون الأدوية مثل الذيفان الرباعي التي تمنع النشاط العصبي قاتلة.

    تؤثر الأدوية التي تستهدف الناقل العصبي للأنظمة الرئيسية على النظام بأكمله ، مما قد يفسر مدى تعقيد عمل بعض الأدوية. الكوكايين ، على سبيل المثال ، يمنع إعادة امتصاص الدوبامين إلى الخلايا العصبية قبل المشبكية ، تاركًا جزيئات الناقل العصبي في الفجوة المشبكية لفترة طويلة من الزمن. نظرًا لأن الدوبامين يظل في المشبك لفترة أطول ، يستمر الناقل العصبي في الارتباط بالمستقبلات الموجودة على العصبون ما بعد المشبكي ، مما يؤدي إلى استجابة عاطفية ممتعة. قد ينتج الإدمان الجسدي على الكوكايين عن التعرض المطول للدوبامين الزائد في المشابك ، مما يؤدي إلى تقليل تنظيم بعض مستقبلات ما بعد التشابك العصبي. بعد أن تتلاشى آثار الدواء ، يمكن للفرد أن يصاب بالاكتئاب بسبب انخفاض احتمالية ارتباط الناقل العصبي بالمستقبل. فلوكستين هو مثبط انتقائي لإعادة امتصاص السيروتونين (SSRI) ، والذي يمنع إعادة امتصاص السيروتونين من قبل الخلية قبل المشبكي مما يزيد من كمية السيروتونين الموجودة في المشبك ، وعلاوة على ذلك يسمح لها بالبقاء هناك لفترة أطول ، مما يوفر إمكانية التأثير الطبيعي. أطلق السيروتونين. [42] يمنع AMPT تحويل التيروزين إلى L-DOPA ، حيث يمنع الدوبامين ريسيربين تخزين الدوبامين داخل الحويصلات ويثبط ديبرينيل أوكسيديز أحادي الأمين (MAO) -B وبالتالي يزيد من مستويات الدوبامين.

    يمنع تقلصات العضلات

    يحفز تقلصات العضلات

    يزيد من آثار ACh في المستقبلات

    يستخدم لعلاج الوهن العضلي الشديد

    يمنع تقلصات العضلات

    يسبب التخدير والاكتئاب

    جرعة عالية: يحفز مستقبلات ما بعد المشبكي

    يعزز الانتباه والتحكم في الانفعالات في اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه

    يحجب قنوات الصوديوم المعتمدة على الجهد

    يمكن استخدامه كمخدر موضعي (قطرات للعين)

    يمنع تدمير الدوبامين

    يقلل من الغثيان والقيء

    يعالج الاكتئاب وبعض اضطرابات القلق والوسواس القهري. [42] أمثلة شائعة: بروزاك وسارافيم

    يمنع امتصاص السيروتونين

    يستخدم كمثبط للشهية

    يحفز 5-HT2 أ مستقبلات في الدماغ الأمامي

    يسبب تأثيرات مهلوسة ومثيرة

    يستخدم في الإقلاع عن التدخين

    تستخدم في البحث لزيادة نشاط نظام القنب

    تستخدم في البحث لزيادة نشاط نظام القنب

    يمنع أيونات الكالسيوم من دخول الخلايا العصبية

    يضعف اللدونة المشبكية وبعض أشكال التعلم

    يستحث حالة تشبه النشوة ، ويساعد في تخفيف الآلام والتخدير

    زيادة توافر GABA

    يقلل من احتمالية حدوث النوبات

    تستخدم لدراسة نظام النوربينفرين

    يستخدم لدراسة نظام النوربينفرين دون التأثير على نظام الدوبامين

    ناهضات تحرير

    الناهض هو مادة كيميائية قادرة على الارتباط بمستقبل ، مثل مستقبل ناقل عصبي ، وبدء نفس التفاعل الناتج عادةً عن ارتباط المادة الذاتية. [46] ومن ثم فإن ناهض ناقل عصبي سيبدأ نفس استجابة المستقبل مثل جهاز الإرسال. في الخلايا العصبية ، قد ينشط عقار ناهض مستقبلات الناقل العصبي إما بشكل مباشر أو غير مباشر. يمكن وصف ناهضات الربط المباشر أيضًا بأنها ناهضات كاملة ، ومنبهات جزئية ، ومنبهات معكوسة. [47] [48]

    تعمل الناهضات المباشرة بشكل مشابه للناقل العصبي من خلال الارتباط مباشرة بموقع (مواقع) المستقبلات المرتبطة به ، والتي قد تكون موجودة على الخلايا العصبية قبل المشبكية أو الخلايا العصبية بعد المشبكية ، أو كليهما. [49] عادةً ما توجد مستقبلات الناقل العصبي على العصبون ما بعد المشبكي ، بينما توجد مستقبلات الناقل العصبي على الخلايا العصبية قبل المشبكية ، كما هو الحال بالنسبة للناقلات العصبية أحادية الأمين [25] في بعض الحالات ، يستخدم الناقل العصبي ناقلًا عصبيًا رجعيًا ، وهو نوع من إشارات التغذية الراجعة في الخلايا العصبية حيث يتم إطلاق الناقل العصبي بعد المشبكي ويرتبط بالمستقبلات المستهدفة الموجودة على الخلايا العصبية قبل المشبكية. [50] [ملحوظة 1] النيكوتين ، وهو مركب موجود في التبغ ، هو ناهض مباشر لمعظم مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتين ، والموجودة بشكل رئيسي في الخلايا العصبية الكولينية. [٤٥] المواد الأفيونية ، مثل المورفين والهيروين والهيدروكودون والأوكسيكودون والكوديين والميثادون ، هي ناهضات مستقبلات أفيونية المفعول تتوسط خصائصها المبهجة وتخفيف الآلام. [45]

    تزيد المنبهات غير المباشرة من ارتباط الناقلات العصبية بمستقبلاتها المستهدفة عن طريق تحفيز إطلاق أو منع إعادة امتصاص الناقلات العصبية. [49] بعض الناهضات غير المباشرة تحفز إطلاق ناقل عصبي وتمنع إعادة امتصاص الناقل العصبي. الأمفيتامين ، على سبيل المثال ، هو ناهض غير مباشر للدوبامين بعد المشبكي ، والنورادرينالين ، ومستقبلات السيروتونين في كل من الخلايا العصبية الخاصة بها [25] [26] وينتج كلاً من ناقل عصبي في الخلايا العصبية قبل المشبكي وبالتالي الشق المشبكي ويمنع إعادة امتصاصها من المشبك. شق عن طريق تنشيط TAAR1 ، وهو مستقبل مقترن ببروتين G قبل المشبكي ، وربطه بموقع على VMAT2 ، وهو نوع من ناقلات أحادية الأمين تقع على حويصلات متشابكة داخل الخلايا العصبية أحادية الأمين. [25] [26]

    الخصوم تحرير

    المضاد هو مادة كيميائية تعمل داخل الجسم لتقليل النشاط الفسيولوجي لمادة كيميائية أخرى (كمادة أفيونية) خاصة تلك التي تعارض العمل على الجهاز العصبي لدواء أو مادة تحدث بشكل طبيعي في الجسم عن طريق الدمج مع وحجب مستقبله العصبي. [51]

    هناك نوعان رئيسيان من المضاد: مناهض مباشر المفعول ومناهض ذو مفعول غير مباشر:

    1. المضاد ذو المفعول المباشر - والذي يشغل حيزًا موجودًا على المستقبلات التي يتم امتصاصها من قبل الناقلات العصبية نفسها. ينتج عن هذا منع الناقلات العصبية من الارتباط بالمستقبلات. الأكثر شيوعًا هو الأتروبين.
    2. مضادات غير مباشرة المفعول - الأدوية التي تمنع إطلاق / إنتاج النواقل العصبية (على سبيل المثال ، Reserpine).

    مضادات المخدرات تحرير

    الدواء المضاد هو الدواء الذي يربط (أو يرتبط) بموقع يسمى المستقبل دون تنشيط ذلك المستقبل لإنتاج استجابة بيولوجية. لذلك يقال أنه ليس له نشاط جوهري. قد يطلق على المضاد أيضًا اسم "مانع" المستقبلات لأنه يمنع تأثير ناهض في الموقع. وبالتالي ، تؤدي التأثيرات الدوائية للمضاد إلى منع ناهضات موقع المستقبل المقابل (مثل الأدوية والهرمونات والناقلات العصبية) من الارتباط به وتفعيله. قد يكون الخصوم "منافسين" أو "لا رجعة فيه".

    يتنافس الخصم التنافسي مع ناهض للارتباط بالمستقبل. مع زيادة تركيز المضاد ، يتم تثبيط ارتباط الناهض تدريجياً ، مما يؤدي إلى انخفاض في الاستجابة الفسيولوجية. يمكن للتركيز العالي للمضاد أن يثبط الاستجابة تمامًا. ومع ذلك ، يمكن عكس هذا التثبيط عن طريق زيادة تركيز الناهض ، حيث يتنافس الناهض والمضاد على الارتباط بالمستقبل. لذلك ، يمكن وصف الخصوم التنافسية بأنها تحول العلاقة بين الجرعة والاستجابة للناهض إلى اليمين. في وجود خصم تنافسي ، يتطلب الأمر تركيزًا متزايدًا للناهض لإنتاج نفس الاستجابة التي لوحظت في غياب المضاد.

    يرتبط المضاد الذي لا رجعة فيه بقوة بالمستقبل بحيث يجعل المستقبل غير متاح للارتباط بالناهض. قد تشكل الخصوم التي لا رجعة فيها روابط كيميائية تساهمية مع المستقبل. في كلتا الحالتين ، إذا كان تركيز المضاد الذي لا رجعة فيه مرتفعًا بدرجة كافية ، فقد يكون عدد المستقبلات غير المنضمة المتبقية للربط الناهض منخفضًا جدًا لدرجة أنه حتى التركيزات العالية من الناهض لا تنتج أقصى استجابة بيولوجية. [52]

    السلائف تحرير

    في حين أن تناول سلائف الناقلات العصبية يزيد من تخليق الناقل العصبي ، فإن الأدلة مختلطة حول ما إذا كان إطلاق الناقل العصبي وإطلاق مستقبلات ما بعد المشبكي قد زاد. حتى مع زيادة إطلاق الناقل العصبي ، فمن غير الواضح ما إذا كان هذا سيؤدي إلى زيادة طويلة المدى في قوة إشارة الناقل العصبي ، حيث يمكن للجهاز العصبي التكيف مع التغيرات مثل زيادة تخليق الناقل العصبي وبالتالي قد يحافظ على إطلاق مستمر. [56] [ مصدر طبي غير موثوق؟ ] قد يكون لبعض الناقلات العصبية دور في الاكتئاب وهناك بعض الأدلة التي تشير إلى أن تناول سلائف هذه الناقلات العصبية قد يكون مفيدًا في علاج الاكتئاب الخفيف والمتوسط. [56] [ مصدر طبي غير موثوق؟ ] [57]

    تحرير الكاتيكولامين وتتبع سلائف الأمين

    إل-DOPA ، مقدمة للدوبامين الذي يعبر الحاجز الدموي الدماغي ، يستخدم في علاج مرض باركنسون. بالنسبة للمرضى المصابين بالاكتئاب حيث يكون النشاط المنخفض للناقل العصبي norepinephrine متورطًا ، لا يوجد سوى القليل من الأدلة لفائدة إدارة سلائف الناقل العصبي. L-phenylalanine و L-tyrosine كلاهما سلائف للدوبامين والنورادرينالين والإبينفرين. تتطلب هذه التحويلات فيتامين B6 وفيتامين C و S-adenosylmethionine. تشير بعض الدراسات إلى تأثيرات مضادات الاكتئاب المحتملة لـ L-phenylalanine و L-tyrosine ، ولكن هناك مجال كبير لمزيد من البحث في هذا المجال. [56] [ مصدر طبي غير موثوق؟ ]

    تحرير سلائف السيروتونين

    يُنظر إلى إدارة L-tryptophan ، وهي مقدمة للسيروتونين ، على مضاعفة إنتاج السيروتونين في الدماغ. إنه أكثر فعالية من العلاج الوهمي في علاج الاكتئاب الخفيف والمتوسط. [56] [ مصدر طبي غير موثوق؟ ] يتطلب هذا التحويل فيتامين سي. [24] 5-هيدروكسي تريبتوفان (5-HTP) ، وهو أيضًا مقدمة للسيروتونين ، وهو أكثر فعالية من العلاج الوهمي. [56] [ مصدر طبي غير موثوق؟ ]

    قد تؤثر الأمراض والاضطرابات أيضًا على أنظمة ناقل عصبي معين. فيما يلي الاضطرابات المتضمنة في زيادة أو نقصان أو عدم توازن بعض النواقل العصبية.

    على سبيل المثال ، يمكن أن تؤدي مشاكل إنتاج الدوبامين (بشكل رئيسي في المادة السوداء) إلى مرض باركنسون ، وهو اضطراب يؤثر على قدرة الشخص على الحركة كما يريد ، مما يؤدي إلى تصلب أو رعشة أو اهتزاز وأعراض أخرى. تشير بعض الدراسات إلى أن وجود القليل جدًا أو الكثير من الدوبامين أو مشاكل استخدام الدوبامين في مناطق التفكير والشعور في الدماغ قد تلعب دورًا في اضطرابات مثل الفصام أو اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه (ADHD). يشارك الدوبامين أيضًا في الإدمان وتعاطي المخدرات ، حيث تتسبب معظم العقاقير الترويحية في تدفق الدوبامين في الدماغ (خاصة المواد الأفيونية والميثامفيتامين) التي تنتج شعورًا ممتعًا ، وهذا هو السبب في أن المستخدمين يتوقون باستمرار إلى المخدرات.

    وبالمثل ، بعد أن أشارت بعض الأبحاث إلى أن الأدوية التي تمنع إعادة تدوير السيروتونين أو امتصاصه ، يبدو أنها تساعد بعض الأشخاص المصابين بالاكتئاب ، فقد تم افتراض أن الأشخاص المصابين بالاكتئاب قد يكون لديهم مستويات سيروتونين أقل من المعتاد. على الرغم من انتشار هذه النظرية على نطاق واسع ، إلا أنها لم تثبت في الأبحاث اللاحقة. [58] لذلك ، تستخدم مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs) لزيادة كميات السيروتونين في المشابك.

    علاوة على ذلك ، تم ربط مشاكل إنتاج أو استخدام الغلوتامات بشكل موحي ومبدئي بالعديد من الاضطرابات العقلية ، بما في ذلك التوحد والوسواس القهري (OCD) والفصام والاكتئاب. [59] تم ربط وجود الكثير من الجلوتامات بالأمراض العصبية مثل مرض باركنسون والتصلب المتعدد ومرض الزهايمر والسكتة الدماغية والتصلب الجانبي الضموري. [60]

    بشكل عام ، لا توجد "معايير" محددة علميًا لمستويات أو "أرصدة" النواقل العصبية المختلفة. في معظم الحالات ، من المستحيل عمليًا حتى قياس مستويات النواقل العصبية في الدماغ أو الجسم في أي لحظة مميزة من الزمن. تنظم الناقلات العصبية إطلاق بعضها البعض ، وتم ربط الاختلالات الضعيفة المتسقة في هذا التنظيم المتبادل بالمزاج لدى الأشخاص الأصحاء. [61] [62] [63] [64] [65] ارتبطت الاختلالات القوية أو الاضطرابات في أنظمة الناقل العصبي بالعديد من الأمراض والاضطرابات العقلية. تشمل هذه الأعراض مرض باركنسون ، والاكتئاب ، والأرق ، واضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه (ADHD) ، والقلق ، وفقدان الذاكرة ، والتغيرات الدراماتيكية في الوزن والإدمان. يمكن أن يكون الإجهاد الجسدي أو العاطفي المزمن عاملاً مساهماً في تغييرات نظام الناقل العصبي. تلعب الوراثة أيضًا دورًا في أنشطة الناقل العصبي. بصرف النظر عن الاستخدام الترفيهي ، فإن الأدوية التي تتفاعل بشكل مباشر وغير مباشر مع واحد أو أكثر من أجهزة الإرسال أو مستقبلاته توصف عادة للقضايا النفسية والنفسية. والجدير بالذكر أن الأدوية التي تتفاعل مع السيروتونين والنورادرينالين توصف للمرضى الذين يعانون من مشاكل مثل الاكتئاب والقلق - على الرغم من أن الفكرة القائلة بأن هناك الكثير من الأدلة الطبية القوية لدعم مثل هذه التدخلات قد تم انتقادها على نطاق واسع. [66] أظهرت الدراسات أن عدم توازن الدوبامين له تأثير على التصلب المتعدد والاضطرابات العصبية الأخرى. [67]

    يجب تفكيك الناقل العصبي بمجرد وصوله إلى خلية ما بعد التشابك لمنع المزيد من نقل الإشارات الاستثارية أو المثبطة. هذا يسمح بإصدار إشارات جديدة من الخلايا العصبية المجاورة. عندما يتم إفراز الناقل العصبي في الشق المشبكي ، فإنه يرتبط بمستقبلات محددة في الخلية ما بعد المشبكي ، وبالتالي يولد إشارة كهربائية بعد المشبكي. يجب بعد ذلك إزالة جهاز الإرسال بسرعة لتمكين الخلية ما بعد المشبكي من الانخراط في دورة أخرى من إطلاق الناقل العصبي وربطه وتوليد الإشارة. يتم إنهاء الناقلات العصبية بثلاث طرق مختلفة:

    1. الانتشار - ينفصل الناقل العصبي عن المستقبل ، وينجرف خارج الشق المشبكي ، وهنا يتم امتصاصه بواسطة الخلايا الدبقية.
    2. تحلل الإنزيم - تقوم مواد كيميائية خاصة تسمى الإنزيمات بتفكيكها. عادة ، تمتص الخلايا النجمية الناقلات العصبية الزائدة وتمررها إلى الإنزيمات أو تضخها مباشرة إلى الخلايا العصبية قبل المشبكية.
    3. Reuptake - إعادة امتصاص ناقل عصبي في الخلايا العصبية. تقوم الناقلات ، أو بروتينات نقل الغشاء ، بضخ الناقلات العصبية من الشق المشبكي مرة أخرى إلى المحاور الطرفية (العصبون قبل المشبكي) حيث يتم تخزينها. [68]

    على سبيل المثال ، يتم تناول الكولين وإعادة تدويره بواسطة الخلايا العصبية السابقة للتشابك لتخليق المزيد من ACh. النواقل العصبية الأخرى مثل الدوبامين قادرة على الانتشار بعيدًا عن الوصلات المشبكية المستهدفة ويتم التخلص منها من الجسم عبر الكلى أو تدميرها في الكبد. كل ناقل عصبي له مسارات تدهور محددة للغاية في النقاط التنظيمية ، والتي قد تكون مستهدفة من قبل النظام التنظيمي للجسم أو الأدوية.


    محتويات

    تم اكتشاف TAAR1 بشكل مستقل بواسطة Borowski وآخرون. و Bunzow وآخرون. في عام 2001. للعثور على المتغيرات الجينية المسؤولة عن تخليق TAAR1 ، استخدموا مخاليط من قليل النوكليوتيدات مع متواليات مرتبطة بمستقبلات GPCR المقترنة بالبروتين (GPCRs) من السيروتونين والدوبامين لاكتشاف تسلسلات جديدة للحمض النووي في DNA الجينومي للجرذان و cDNA ، والتي قاموا بعد ذلك بتضخيمها والمستنسخة. لم يتم العثور على التسلسل الناتج في أي قاعدة بيانات وتم ترميزه لـ TAAR1. [9] [10]

    يشترك TAAR1 في أوجه التشابه الهيكلية مع فصيلة الفئة A rhodopsin GPCR. [10] لديها 7 نطاقات عبر الغشاء مع امتدادات نهائية قصيرة N و C. [17] يتطابق TAAR1 بنسبة 62-96٪ مع TAARs2-15 ، مما يشير إلى أن فصيلة TAAR قد تطورت مؤخرًا بينما في نفس الوقت ، تشير درجة التشابه المنخفضة بين أطباء تقويم العظام TAAR1 إلى أنها تتطور بسرعة. [9] يشترك TAAR1 في فكرة الببتيد التنبؤية مع جميع TAARs الأخرى. يتداخل هذا الشكل مع مجال الغشاء السابع ، وهويته هي NSXXNPXX [Y، H] XXX [Y، F] XWF. يحتوي TAAR1 ومثيلاته على نواقل جيب ليجند تستخدم مجموعات من 35 من الأحماض الأمينية المعروفة بأنها متورطة بشكل مباشر في تفاعل مستقبلات ليجند. [12]

    تقع جميع جينات TAAR البشرية على كروموسوم واحد يمتد 109 كيلو بايت من الكروموسوم البشري 6q23.1 و 192 كيلو بايت من كروموسوم الفأر 10A4 و 216 كيلو بايت من كروموسوم الفئران 1p12. يتم اشتقاق كل TAAR من exon واحد ، باستثناء TAAR2 ، والذي يتم ترميزه بواسطة اثنين من exons. [12] الإنسان طار 1 يُعتقد أن الجين هو جين عديم الجين. [18]

    حتى الآن ، تم تحديد TAAR1 واستنساخه في خمسة جينومات مختلفة للثدييات: الإنسان ، والفأر ، والجرذ ، والقرد ، والشمبانزي. في الجرذان ، تم العثور على mRNA لـ TAAR1 بمستويات منخفضة إلى معتدلة في الأنسجة المحيطية مثل المعدة والكلى والأمعاء [19] والرئتين ، وفي مستويات منخفضة في الدماغ. [9] يشترك قرد Rhesus Taar1 و TAAR1 البشري في تشابه تسلسل عالٍ ، ويتم التعبير عن TAAR1 mRNA بدرجة عالية في نفس المناطق المهمة أحادية الأمين لكلا النوعين. تشمل هذه المناطق النواة المذنبة الظهرية والبطنية ، والبوتامين ، والمادة السوداء ، والنواة المتكئة ، ومنطقة السقوف البطنية ، والموضع الأزرق ، واللوزة ، ونواة الرفاء. [5] [20] تم تحديد hTAAR1 أيضًا في الخلايا النجمية البشرية. [5] [13]

    خارج الجهاز العصبي المركزي البشري ، يحدث hTAAR1 أيضًا كمستقبل داخل الخلايا ويتم التعبير عنه بشكل أساسي في المعدة والأمعاء ، [19] الاثني عشر ، [19] خلايا البنكرياس ، وخلايا الدم البيضاء. [8] [19] في الاثني عشر ، يزيد تنشيط TAAR1 الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1) وإطلاق الببتيد YY (PYY) [8] في المعدة ، وقد لوحظ أن تنشيط hTAAR1 يزيد السوماتوستاتين (هرمون النمو- تثبيط الهرمون) إفراز من خلايا دلتا. [8]

    hTAAR1 هو النوع الفرعي الوحيد لمستقبلات الأمين المرتبط بالأمين البشري والذي لا يتم التعبير عنه داخل الظهارة الشمية للإنسان. [21]

    الموقع داخل الخلايا العصبية تحرير

    TAAR1 هو مستقبل داخل الخلايا يتم التعبير عنه داخل الطرف قبل المشبكي للخلايا العصبية أحادية الأمين في البشر والحيوانات الأخرى. [6] [11] [22] في أنظمة الخلايا النموذجية ، يمتلك hTAAR1 تعبيرًا غشائيًا ضعيفًا للغاية. [22] تم استخدام طريقة للحث على التعبير الغشائي لـ hTAAR1 لدراسة علم العقاقير عن طريق اختبار cAMP لنقل الطاقة بالرنين الحيوي. [22]

    نظرًا لأن TAAR1 هو مستقبل داخل الخلايا في الخلايا العصبية أحادية الأمين ، يجب أن تدخل روابط TAAR1 الخارجية إلى الخلايا العصبية قبل المشبكية من خلال بروتين نقل الغشاء [الملاحظة 1] أو تكون قادرة على الانتشار عبر الغشاء قبل المشبكي من أجل الوصول إلى المستقبل وإنتاج تثبيط إعادة الامتصاص وتدفق الناقل العصبي.[11] وبالتالي ، فإن فعالية ترابط TAAR1 معين في إنتاج هذه التأثيرات في مختلف الخلايا العصبية أحادية الأمين هي دالة لكل من تقاربها الملزم في TAAR1 وقدرتها على التحرك عبر الغشاء قبل المشبكي في كل نوع من الخلايا العصبية. [11] إن التباين بين تقارب ركيزة TAAR1 في ناقلات أحادية الأمين المختلفة يفسر الكثير من الاختلاف في قدرته على إنتاج إطلاق الناقل العصبي وتثبيط إعادة امتصاصه في أنواع مختلفة من الخلايا العصبية أحادية الأمين. [11] على سبيل المثال ، يجند TAAR1 الذي يمكن أن يمر بسهولة عبر ناقل النوربينفرين ، ولكن ليس ناقل السيروتونين ، سينتج - كل شيء متساوٍ - تأثيرات أكبر بشكل ملحوظ بسبب TAAR1 في الخلايا العصبية بافراز مقارنة بخلايا السيروتونين.

    أوليغومرات مستقبلات تحرير

    يشكل TAAR1 أوليغومرات GPCR مع مستقبلات أحادية الأمين في الخلايا العصبية في الجسم الحي. [23] [24] تشتمل هذه القسيمات غير المتجانسة وغيرها من أوليغومرات TAAR1 المُبلغ عنها على:

    تتبع مستقبلات الأمين 1
    آليات التنبيغجيس، جيف، GIRKs ، β- الاعتقال في 2
    منبهات داخلية المنشأ الأوليةتيرامين ، فينيل إيثيل أمين ، أوكتوبامين ، دوبامين
    ناهضاتداخلي المنشأ: تتبع الأمينات
    خارجي: RO5166017 ، الأمفيتامين ، الميثامفيتامين ، وغيرها
    الخصوم المحايدةلا شيء يتميز
    ناهضات معكوسةEPPTB
    المُعدِلات التفاضلية الموجبةغير متاح
    المُعدِلات التفاضلية السلبيةغير متاح
    موارد خارجية
    IUPHAR / BPS364
    DrugBankQ96RJ0
    HMDBHMDBP10805

    ناهضات تحرير

    تتبع الأمينات تحرير

    الأمينات النزرة هي الأمينات الذاتية التي تعمل كمنبهات في TAAR1 وهي موجودة في تركيزات خارج الخلية من 0.1-10 نانومتر في الدماغ ، وتشكل أقل من 1 ٪ من إجمالي الأمينات الحيوية في الجهاز العصبي للثدييات. [26] تتضمن بعض الأمينات البشرية النزرة التريبتامين ، الفينيثيلامين (PEA) ، ن- ميثيل فينيثيلامين ، ص-الترامين ، م-الترامين ، نميثيل تيرامين ، ص- الأوكتوبامين ، م-أوكتوبامين وسينفرين. تشترك هذه في أوجه التشابه الهيكلي مع الأحاديات الثلاثة الشائعة: السيروتونين والدوبامين والنورادرينالين. كل ليجند له قوة مختلفة ، تقاس بزيادة تركيز AMP الدوري (cAMP) بعد حدث الربط.

    تحرير Thyronamines

    Thyronamines هي مشتقات جزيئية لهرمون الغدة الدرقية وهي مهمة جدًا لوظيفة نظام الغدد الصماء. 3-يودوثيرونامين (T.1AM) هو أقوى ناهض TAAR1 الذي تم اكتشافه حتى الآن ، على الرغم من أنه يفتقر إلى تقارب ناقل أحادي الأمين وبالتالي يكون له تأثير ضئيل في الخلايا العصبية أحادية الأمين في الجهاز العصبي المركزي. تفعيل TAAR1 بواسطة T1ينتج AM في إنتاج كميات كبيرة من cAMP. يقترن هذا التأثير مع انخفاض درجة حرارة الجسم والناتج القلبي.

    تحرير اصطناعي

      ومشتقاته البديلة الميثامفيتامين و MDMA كلها منبهات قوية لـ hTAAR1. [6] [8] عند الارتباط مع TAAR1 ، فإنها تثير زيادات في إنتاج cAMP مماثلة لتلك الخاصة بـ PEA و p-tyramine. [8] وتتشابه هذه المركبات من الناحية الهيكلية مع PEA و p-tyramine. [10] [27]: 5-APB و 5-APDB و 6-APB و 6-APDB و 4-APB و 7-APB و 5-EAPB و 5-MAPDB ، بالإضافة إلى benzodifuran2C-B-FLY ، هي ناهضات hTAAR1 التي لها ملف تعريف ديناميكي دوائي يشبه MDMA. [28]
    • ميثيل فينيثيل أمين ناهضات لـ hTAAR1 وتشمل α-methylphenethylamine (الأمفيتامين) ، β-methylphenethylamine ، ن- ميثيل فينيثيل أمين (أثر أمين) ، 2-ميثيل فينيثيل أمين ، 3-ميثيل فينثيل أمين ، و 4-ميثيل فينيثيل أمين. [29]
    • في الجرذان ، يعتبر ثنائي إيثيل أميد حمض الليسرجيك (LSD) ناهضًا لـ rTAAR1 ، [10] ولكنه يفتقر إلى أي تقارب مع hTAAR1 في البشر. [29]
    • بعض مركبات 2-aminooxazoline (RO5166017 ، RO5256390 ، RO5203648 ، و RO5263397) متوافرة بيولوجيًا عن طريق الفم وذات قدرة عالية وانتقائية منبهات TAAR1 في حيوانات المختبر. [30]
        أو (S) -4 - [(ethylphenylamino) methyl] -4،5-dihydrooxazol-2-ylamine هو ناهض TAAR1 انتقائي بدون نشاط كبير في الأهداف الأخرى. [31] و RO5263397 هما منبهات TAAR1 الجزئية الانتقائية للغاية. [23] أظهر RO5203648 نشاطًا واضحًا مضادًا للاكتئاب ومضادًا للذهان ، بالإضافة إلى أنه خفف الإدارة الذاتية للعقار وأظهر اليقظة المعززة لخصائص تعزيز الإدراك في نماذج الفئران والقردة. [32]
    • ناهضات عكسية تحرير

      الخصوم المحايدة

      اعتبارًا من أوائل عام 2018 ، [تحديث] لم يتم تمييز أي مضادات محايدة لـ hTAAR1. [5]

      أنظمة مونوامينرجيك تحرير

      قبل اكتشاف TAAR1 ، كان يُعتقد أن تتبع الأمينات يؤدي وظائف محدودة للغاية. كان يُعتقد أنها تحفز إطلاق النورادرينالين من النهايات العصبية المتعاطفة وتتنافس على مواقع ربط الكاتيكولامين أو السيروتونين على المستقبلات ، والناقلات ، ومواقع التخزين المماثلة. [26] اليوم ، يعتقد أنهم يلعبون دورًا أكثر ديناميكية من خلال تنظيم أنظمة مونوامين في الدماغ.

      تتمثل إحدى تأثيرات المصب لـ TAAR1 النشط في زيادة cAMP في الخلية قبل المشبكية عبر Gαس تنشيط بروتين G من إنزيم adenylyl cyclase. [9] [10] [12] هذا وحده يمكن أن يكون له العديد من النتائج الخلوية. قد تكون الوظيفة الرئيسية لـ cAMP هي زيادة تنظيم التعبير عن الأمينات النزرة في سيتوبلازم الخلية. [27] ثم تنشط هذه الأمينات TAAR1 داخل الخلايا. مستقبلات أحادية الأمين (على سبيل المثال ، د2 قصير ، قبل المشبكي α2، و 5-HT قبل المشبكي1 أ) لها تأثير معاكس لـ TAAR1 ، وتوفر هذه المستقبلات معًا نظامًا تنظيميًا للأمينات الأحادية. [11] والجدير بالذكر أن الأمفيتامين والأمينات النزرة تمتلك روابط ارتباط عالية مع TAAR1 ، ولكن ليس للمستقبلات الذاتية أحادية الأمين. [11] [6] يبدو أن تأثير ناهضات TAAR1 على ناقلات أحادي الأمين في الدماغ يكون متعلقًا بالموقع. [11] تشير دراسات التصوير إلى أن تثبيط امتصاص أحادي الأمين بواسطة الأمفيتامين والأمينات النزرة يعتمد على وجود TAAR1 التوطين المشترك في الخلايا العصبية أحادية الأمين المرتبطة. [11] اعتبارًا من عام 2010 ، تم تصور التوطين المشترك لـ TAAR1 وناقل الدوبامين (DAT) في قرود الريسوس ، ولكن تم إثبات التوطين المشترك لـ TAAR1 مع ناقل النوربينفرين (NET) وناقل السيروتونين (SERT) فقط عن طريق تعبير messenger RNA (mRNA). [11]

      في الخلايا العصبية ذات TAAR1 المترجمة ، تزيد ناهضات TAAR1 من تركيزات الأحاديات المرتبطة في الشق المشبكي ، وبالتالي زيادة ارتباط مستقبلات ما بعد التشابك. [11] من خلال التنشيط المباشر لقنوات البوتاسيوم المقترنة داخليًا ببروتين G (GIRKs) ، يمكن لـ TAAR1 تقليل معدل إطلاق خلايا الدوبامين العصبية ، وبالتالي منع حالة فرط الدوبامين. [31] [36] [37] يمكن للأمفيتامين والأمينات النزرة أن تدخل الخلايا العصبية قبل المشبكية إما من خلال DAT أو عن طريق الانتشار عبر الغشاء العصبي مباشرة. [11] نتيجة لامتصاص DAT ، ينتج الأمفيتامين والأمينات النزرة تثبيط امتصاص تنافسي عند الناقل. [11] عند دخول الخلايا العصبية قبل المشبكية ، تقوم هذه المركبات بتنشيط TAAR1 الذي يتسبب في فسفرة DAT من خلال بروتين كيناز أ (PKA) وبروتين كيناز سي (PKC). يمكن أن تؤدي الفسفرة بواسطة أي بروتين كيناز إلى استيعاب DAT (تثبيط امتصاص غير تنافسي) ، لكن الفسفرة بوساطة PKC وحدها تحفز وظيفة النقل العكسي (تدفق الدوبامين). [11] [40]

      تحرير نظام المناعة

      يرتبط التعبير عن TAAR1 على الخلايا الليمفاوية بتنشيط الخصائص المناعية للخلايا الليمفاوية. [15] في جهاز المناعة ، ينقل TAAR1 الإشارات من خلال شلالات الفسفرة PKA و PKC النشطة. [15] في دراسة عام 2012 ، باناس وآخرون. لاحظ أن الميثامفيتامين له هذه التأثيرات ، مما يشير إلى أنه بالإضافة إلى تنظيم أحادي الأمين في الدماغ ، قد يكون للمركبات المرتبطة بالأمفيتامين تأثير على جهاز المناعة. [15] أظهرت ورقة بحثية حديثة أنه جنبًا إلى جنب مع TAAR1 ، فإن TAAR2 مطلوب للنشاط الكامل للأمينات النزرة في خلايا PMN. [16]

      ينظم Phytohaemagglutinin hTAAR1 mRNA في الكريات البيض المنتشرة [5] في هذه الخلايا ، يتوسط تنشيط TAAR1 الانجذاب الكيميائي للكرات البيضاء تجاه ناهضات TAAR1. [5] منبهات TAAR1 (على وجه التحديد ، الأمينات النزرة) أظهرت أيضًا أنها تحفز إفراز إنترلوكين 4 في الخلايا التائية وإفراز الغلوبولين المناعي E (IgE) في الخلايا البائية. [5]

      ينظم TAAR1 الموضع للخلايا النجمية مستويات EAAT2 ويعمل في هذه الخلايا [13] وقد تورط هذا في أمراض الجهاز المناعي العصبي التي يسببها الميتامفيتامين. [13]

      يرتبط انخفاض تركيز الفينيثيلامين (PEA) في الدماغ باضطراب اكتئابي كبير ، [9] [26] [41] وترتبط التركيزات العالية بالفصام. [41] [42] يبدو أن انخفاض مستويات PEA وقلة تنشيط TAAR1 مرتبطان أيضًا باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه. [41] [42] [43] يُفترض أن المستويات غير الكافية من PEA تؤدي إلى تعطيل TAAR1 وامتصاص أحادي الأمين بشكل مفرط من قبل شركات النقل ، مما قد يؤدي إلى الاكتئاب. [9] [26] تعمل بعض مضادات الاكتئاب عن طريق تثبيط أوكسيديز أحادي الأمين (MAO) ، مما يزيد من تركيز الأمينات النزرة ، والتي يُفترض أنها تزيد من تنشيط TAAR1 في الخلايا قبل المشبكية. [9] [12] تم ربط انخفاض التمثيل الغذائي لـ PEA بالفصام ، وهو اكتشاف منطقي يفكر في زيادة PEA من شأنه أن يؤدي إلى تنشيط مفرط لـ TAAR1 ومنع وظيفة ناقل أحادي الأمين. تم ربط الطفرات في المنطقة q23.1 للكروموسوم البشري 6 - نفس الكروموسوم الذي يرمز لـ TAAR1 - بالفصام. [12]

      لاحظت المراجعات الطبية من فبراير 2015 و 2016 أن روابط TAAR1 الانتقائية لها إمكانات علاجية كبيرة لعلاج إدمان المنبهات النفسية (مثل الكوكايين والأمفيتامين والميثامفيتامين ، إلخ). [6] [7]

      تحرير البحث

      وجدت دراسة ارتباط جيني مرشح كبير نُشرت في سبتمبر 2011 اختلافات كبيرة في ترددات أليل TAAR1 بين مجموعة من مرضى الألم العضلي الليفي ومجموعة التحكم الخالية من الألم المزمن ، مما يشير إلى أن هذا الجين قد يلعب دورًا مهمًا في الفيزيولوجيا المرضية للحالة. هدف للتدخل العلاجي. [44]

      في الأبحاث قبل السريرية على الفئران ، فإن تنشيط TAAR1 في خلايا البنكرياس يعزز إفراز الأنسولين والببتيد YY و GLP-1 [45] [ مصدر غير أساسي مطلوب ] لذلك ، من المحتمل أن يكون TAAR1 هدفًا بيولوجيًا لعلاج السمنة ومرض السكري. [45] [ مصدر غير أساسي مطلوب ]

      1. ^ في الخلايا العصبية الدوبامين والنورادرينالين والسيروتونين ، فإن ناقلات الغشاء الأولية هي DAT و NET و SERT على التوالي. [11]
      2. ^ TAAR1 – D2sh عبارة عن مغاير مغاير قبل المشبك يتضمن نقل TAAR1 من الفضاء داخل الخلايا إلى D2sh في غشاء البلازما ، وزيادة تقارب ارتباط ناهض D2sh ، ونقل الإشارة من خلال مسار الكالسيوم - PKC - NFAT ومسار PKB-GSK3 المستقل للبروتين G . [6] [25]

      1. ^ أبجGRCh38: إصدار المجموعة 89: ENSG00000146399 - Ensembl ، مايو 2017
      2. ^"مرجع PubMed البشري:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية ، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب.
      3. ^
      4. "مرجع PubMed Mouse:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية ، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب.
      5. ^
      6. "Entrez Gene: TAAR1 تتبع أمين المستقبل المرتبط 1".
      7. ^ أبجدهFزحأناي
      8. Maguire JJ ، Davenport AP (20 فبراير 2018). "تتبع مستقبلات الأمين: TA1 مستقبل ". دليل IUPHAR / BPS إلى الصيدلة. الاتحاد الدولي للصيدلة الأساسية والسريرية. تم الاسترجاع 16 يوليو 2018.
        توزيع الأنسجة
        الجهاز العصبي المركزي (خاص بالمنطقة) وعدة أنسجة محيطية:
        المعدة والجهاز الهضمي اللوزة ، الكلى ، الرئة ، الأمعاء الدقيقة والمخيخ ، عقدة الجذر الظهرية ، الحصين ، الوطاء ، الكبد ، النخاع المستطيل ، البنكرياس ، الغدة النخامية ، تكوين الشبكية الجسرية ، البروستاتا ، العضلات الهيكلية ، الطحال. .
        الكريات البيض. خلايا جزيرة البنكرياس. خلايا اللوزتين الأولية ب. الكريات البيض المنتشرة في الأشخاص الأصحاء (يحدث الانتفاخ عند إضافة phytohaemagglutinin).
        الأنواع: الإنسان.
        في الدماغ (الفأر ، قرد الريسوس) ، يتم توطين مستقبلات TA1 في الخلايا العصبية داخل مسارات مومامينيرجيك وهناك دليل ناشئ على الدور التعديلي لـ TA1 على وظيفة هذه الأنظمة. يشير التعبير المشترك لـ TA1 مع ناقل الدوبامين (إما داخل نفس العصبون أو في الخلايا العصبية المجاورة) إلى تعديل مباشر / غير مباشر لوظيفة الدوبامين في الجهاز العصبي المركزي. في الخلايا التي تعبر عن كل من TA1 البشري وناقل أحادي الأمين (DAT أو SERT أو NET) يتم تحسين الإشارات عبر TA1 [26،48،50-51]. .
        فحوصات وظيفية .
        تعبئة الكالسيوم الداخلي في خلايا RD-HGA16 المنقولة بواسطة TA1 البشري غير المعدل
        قياس الاستجابة: زيادة الكالسيوم الخلوي.
        قياس مستويات cAMP في الخلايا النجمية المستزرعة.
        قياس الاستجابة: تراكم cAMP.
        تفعيل الكريات البيض
        الأنواع: الإنسان
        الأنسجة: خلايا PMN و T و B.
        تم قياس الاستجابة: الهجرة الكيميائية نحو روابط TA1 (β-Phenylethylamine ، tyramine و 3-iodothyronamine) ، تتبع إفراز الأمين الناجم عن IL-4 (الخلايا التائية) وتتبع التنظيم المستحث بالأمين لتعبير الحمض النووي الريبي لعلامة الخلية التائية ، تتبع إفراز الأمين الناجم عن IgE في الخلايا البائية.
      9. ^ أبجدهFزح
      10. Grandy DK ، Miller GM ، Li JX (فبراير 2016). "" TAARgeting Addiction "- The Alamo يشهد على ثورة أخرى: نظرة عامة على الندوة العامة لمؤتمر السلوك والبيولوجيا والكيمياء لعام 2015". المخدرات الكحول تعتمد. 159: 9-16. دوى: 10.1016 / j.drugalcdep.2015.11.014. PMC4724540. PMID26644139. TAAR1 هو مستقبل عالي التقارب لـ METH / AMPH و DA. تم لاحقًا تأكيد هذه الملاحظة الأصلية لتفاعل TAAR1 و DA D2R وتوسيعها من خلال الملاحظات التي تشير إلى أن كلا المستقبلين يمكن أن يتغاير مع بعضهما البعض في ظل ظروف معينة. تم الكشف عن تفاعلات DA D2R / TAAR1 الإضافية مع النتائج الوظيفية من خلال نتائج التجارب التي توضح أنه بالإضافة إلى مسار cAMP / PKA (Panas et al. ، 2012) ، يرتبط تحفيز الإشارات بوساطة TAAR1 بتنشيط Ca ++ / PKC / مسار NFAT (Panas et al. ، 2012) ومسار إشارات AKT / GSK3 المقترن بـ DA D2R والمستقل عن البروتين G (Espinoza et al. ، 2015 Harmeier et al. ، 2015) ، مثل تنشيط TAAR1 و DA DR2R المتزامن يمكن أن يؤدي إلى تضاؤل ​​الإشارة في مسار واحد (مثل cAMP / PKA) مع الاحتفاظ بالإشارات عبر مسار آخر (على سبيل المثال ، Ca ++ / PKC / NFA)
      11. ^ أب
      12. Jing L ، Li JX (أغسطس 2015). "تتبع المستقبل المرتبط بالأمين 1: هدف واعد لعلاج إدمان المنبهات النفسية". يورو. فارماكول. 761: 345–352. دوى: 10.1016 / j.ejphar.2015.06.019. PMC4532615. PMID26092759. يقع TAAR1 إلى حد كبير في المقصورات داخل الخلايا في كل من الخلايا العصبية (Miller ، 2011) ، وفي الخلايا الدبقية (Cisneros and Ghorpade ، 2014) وفي الأنسجة المحيطية (Grandy ، 2007). قدمت البيانات الحالية أدلة قوية قبل السريرية تدعم تطوير منبهات TAAR1 كعلاج محتمل لتعاطي المنبهات النفسية والإدمان. . بالنظر إلى أن TAAR1 يقع بشكل أساسي في المقصورات داخل الخلايا ، ويُقترح استخدام ناهضات TAAR1 الحالية للوصول إلى المستقبلات عن طريق الانتقال إلى داخل الخلية (Miller ، 2011) ، فقد تحتاج جهود تصميم وتطوير الأدوية المستقبلية إلى أخذ استراتيجيات توصيل الدواء في الاعتبار (راجندران وآخرون ، 2010).
      13. ^ أبجدهFزحأنا
      14. Berry MD ، Gainetdinov RR ، Hoener MC ، Shahid M (ديسمبر 2017). "علم الأدوية من المستقبلات المرتبطة بالأمين البشري: الفرص العلاجية والتحديات". علم الأدوية والمداواة. 180: 161-180. دوى: 10.1016 / j.pharmthera.2017.07.002. بميد 28723415.
      15. ^ أبجدهFزح
      16. Borowsky B ، Adham N ، Jones KA ، Raddatz R ، Artymyshyn R ، Ogozalek KL ، Durkin MM ، Lakhlani PP ، Bonini JA ، Pathirana S ، Boyle N ، Pu X ، Kouranova E ، Lichtblau H ، Ochoa FY ، Branchek TA ، Gerald C (يوليو 2001). "تتبع الأمينات: تحديد عائلة من مستقبلات البروتين المقترنة بالثدييات". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية. 98 (16): 8966-8971. دوى: 10.1073 / pnas.151105198. PMC55357. بميد 11459929.
      17. ^ أبجدهF
      18. Bunzow JR، Sonders MS، Arttamangkul S، Harrison LM، Zhang G، Quigley DI، Darland T، Suchland KL، Pasumamula S، Kennedy JL، Olson SB، Magenis RE، Amara SG، Grandy DK (ديسمبر 2001). "الأمفيتامين ، 3،4-ميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين ، ثنائي إيثيل أميد حمض الليسرجيك ، ومستقلبات الناقلات العصبية الكاتيكولامين هي ناهضات لمستقبلات أمين تتبع الجرذان". علم الصيدلة الجزيئية. 60 (6): 1181-1188. دوى: 10.1124 / مول .60.6.1181. PMID11723224.
      19. ^ أبجدهFزحأنايكلمناصفصسرشالخامس
      20. Miller GM (يناير 2011). "الدور الناشئ للمستقبل المرتبط بالأمين 1 في التنظيم الوظيفي لناقلات أحادي الأمين ونشاط الدوبامين". مجلة الكيمياء العصبية. 116 (2): 164-176. دوى: 10.1111 / j.1471-4159.2010.07109.x. PMC3005101. بميد21073468.
      21. ^ أبجدهF
      22. Lindemann L ، Ebeling M ، Kratochwil NA ، Bunzow JR ، Grandy DK ، Hoener MC (مارس 2005). "تتبع المستقبلات المرتبطة بالأمينات تشكل فصائل فرعية متميزة هيكليًا ووظيفيًا لمستقبلات جديدة مقترنة ببروتين G". علم الجينوم. 85 (3): 372-385. دوى: 10.1016 / j.ygeno.2004.11.010. بميد15718104.
      23. ^ أبجد
      24. Cisneros IE ، Ghorpade A (أكتوبر 2014). "الميثامفيتامين والسمية العصبية التي يسببها فيروس العوز المناعي البشري -1: دور تتبع الأمين المرتبط بمستقبلات 1 cAMP في الخلايا النجمية". علم الادوية العصبية. 85: 499-507. دوى: 10.1016 / j.neuropharm.2014.06.011. PMC4315503. PMID24950453. أدى الإفراط في التعبير عن TAAR1 إلى انخفاض كبير في مستويات EAAT-2 وتصفية الغلوتامات. قام العلاج METH بتنشيط TAAR1 مما أدى إلى cAMP داخل الخلايا في الخلايا النجمية البشرية وقدرات إزالة الغلوتامات المعدلة. علاوة على ذلك ، تتوافق التغييرات الجزيئية في مستويات الخلايا النجمية TAAR1 مع التغيرات في مستويات ووظيفة الخلايا النجمية EAAT-2.
      25. ^
      26. روجرز تي جيه (2012). "الأساس الجزيئي لإشارات مستقبلات المناعة العصبية". فارماكول نيورويمون ي. 7 (4): 722-724. دوى: 10.1007 / s11481-012-9398-4. PMC4011130. PMID22935971.
      27. ^ أبجد
      28. Panas MW ، Xie Z ، Panas HN ، Hoener MC ، Vallender EJ ، Miller GM (ديسمبر 2012). "تتبع إشارات مستقبلات الأمين 1 المرتبطة في الخلايا الليمفاوية المنشطة". مجلة علم الأدوية العصبية. 7 (4): 866-876. دوى: 10.1007 / s11481-011-9321-4. PMC3593117. PMID22038157.
      29. ^ أب
      30. Babusyte A ، Kotthoff M ، Fiedler J ، Krautwurst D (مارس 2013). "الأمينات الحيوية المنشأ تنشط كريات الدم البيضاء عن طريق تتبع المستقبلات المرتبطة بالأمين TAAR1 و TAAR2". مجلة بيولوجيا الكريات البيض. 93 (3): 387–394. دوى: 10.1189 / jlb.0912433. بميد23315425. S2CID206996784.
      31. ^
      32. Xie Z ، Miller GM (نوفمبر 2009). "تتبع المستقبل المرتبط بالأمين 1 كمعدل أحادي الأمين في الدماغ". علم الأدوية البيوكيميائية. 78 (9): 1095 - 1104. دوى: 10.1016 / j.bcp.2009.05.031. PMC2748138. PMID19482011.
      33. ^
      34. "طار 1". أطلس البروتين البشري. تم الاسترجاع 24 أغسطس 2017.
      35. ^ أبجد
      36. Bugda Gwilt K، González DP، Olliffe N، Oller H، Hoffing R، Puzan M، El Aidy S، Miller GM (ديسمبر 2019). "إجراءات تتبع الأمينات في محور الدماغ والأمعاء والميكروبيوم عبر Trace Amine-Associated Receptor-1 (TAAR1)". علم الأعصاب الخلوي والجزيئي. 40 (2): 191 - 201. دوى: 10.1007 / s10571-019-00772-7. PMID31836967. S2CID209339614.
      37. ^
      38. Xie Z ، Westmoreland SV ، Bahn ME ، Chen GL ، Yang H ، Vallender EJ ، Yao WD ، Madras BK ، Miller GM (أبريل 2007). "ريسوس قرد تتبع إشارات مستقبل الأمين 1 المرتبط بالأمين: التعزيز بواسطة ناقلات أحادي الأمين والتوهين بواسطة مستقبلات D2 الذاتية في المختبر". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية. 321 (1): 116-127. دوى: 10.1124 / jpet.106.116863. بميد17234900. S2CID578835.
      39. ^
      40. Liberles SD ، Buck LB (أغسطس 2006). "فئة ثانية من المستقبلات الكيميائية الحسية في ظهارة الشم". طبيعة سجية. 442 (7103): 645-650. بيب كود: 2006 Natur.442..645L. دوى: 10.1038 / nature05066. بميد16878137. S2CID2864195.
      41. ^ أبج
      42. Barak LS، Salahpour A، Zhang X، Masri B، Sotnikova TD، Ramsey AJ، Violin JD، Lefkowitz RJ، Caron MG، Gainetdinov RR (سبتمبر 2008). "التوصيف الدوائي للمستقبل البشري المرتبط بالأمين 1 المعبر عن الغشاء (TAAR1) بواسطة جهاز استشعار حيوي لنقل طاقة الرنين الحيوي cAMP". علم الصيدلة الجزيئية. 74 (3): 585-594. دوى: 10.1124 / مول .108.048884. PMC3766527. بميد18524885.
      43. ^ أبج
      44. Lam VM و Espinoza S و Gerasimov AS و Gainetdinov RR و Salahpour A (يونيو 2015). "الصيدلة في الجسم الحي للمستقبل المرتبط بتريس أمين 1". يورو. فارماكول. 763 (ب): 136-42. دوى: 10.1016 / j.ejphar.2015.06.026. PMID26093041.
        توطين / وظائف TAAR1 المحيطية والمناعة: من المهم ملاحظة أنه بالإضافة إلى الدماغ ، يتم التعبير عن TAAR1 أيضًا في الحبل الشوكي (Gozal et al. ، 2014) والمحيط (Revel et al. ، 2012c). لقد ثبت أن TAAR1 يتم التعبير عنه وينظم الوظيفة المناعية في كريات الدم البيضاء للقرد الريسوسي (Babusyte et al. ، 2013 Nelson et al. ، 2007 Panas et al. ، 2012). في الخلايا المحببة ، يكون TAAR1 ضروريًا للهجرة الكيميائية للخلايا نحو ناهضات TAAR1. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تؤدي إشارات TAAR1 في الخلايا B و T إلى إطلاق الغلوبولين المناعي وإطلاق السيتوكين ، على التوالي (Babusyte et al. ، 2013). يتم التعبير عن TAAR1 أيضًا في جزر Langerhans والمعدة والأمعاء بناءً على أنماط تلطيخ LacZ التي يتم إجراؤها على الفئران TAAR1-KO LacZ (Revel et al. ، 2012c). ومن المثير للاهتمام ، أن إدارة ناهض TAAR1 الانتقائي الجزئي RO5263397 يعكس الأثر الجانبي لزيادة الوزن التي لوحظت مع olanzapine المضاد للذهان ، مما يشير إلى أن إشارات TAAR1 المحيطية يمكن أن تنظم التوازن الأيضي (Revel et al. ، 2012b). .

      تحتوي هذه المقالة على نصوص من مكتبة الولايات المتحدة الوطنية للطب ، الموجودة في المجال العام.


      الانتماءات

      مركز المناعة والأمراض الالتهابية ، مستشفى ماساتشوستس العام ، تشارلزتاون ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية

      سوزان إي هيكمان وناثان د كينجري وتيري ك مينز وجوزيف الخوري

      قسم البيولوجيا الجزيئية ، مستشفى ماساتشوستس العام ، تشارلزتاون ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية

      توشيرو ك أوسومي وأمبير مارك إل بوروسكي

      قسم علم الوراثة ، كلية الطب بجامعة هارفارد ، بوسطن ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية

      توشيرو ك أوسومي وأمبير مارك إل بوروسكي

      التشخيص المتقدم للخلايا ، هايوارد ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية

      قسم الأمراض المعدية ، مستشفى ماساتشوستس العام ، تشارلزتاون ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية

      يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

      يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

      يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

      يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

      يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

      يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

      يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

      مساهمات

      S.E.H. شارك في تصميم التجارب التي أجريت جميع عزلات الخلايا من الصفاق والدماغ ، واستخراج الحمض النووي الريبي وتحليل الجودة وشارك في كتابة المخطوطة. N.D.K. ساعد في جميع عمليات عزل الخلايا والفرز لدراسات DRS والبروتيوميات. ت. و M.L.B. أجرى تحليلات المعلوماتية الحيوية ، بما في ذلك تطوير البرامج في MolBioLib لتوضيح معلومات التسلسل التي تم الحصول عليها من Helicos. L.W. أجرى تجارب RNAscope. ت. شارك في تصميم التجارب وتحليل البيانات. ج. شارك في تصميم التجارب وتحليل البيانات وشارك في كتابة المخطوطة.

      المؤلفون المراسلون


      تحديد وتوصيف روابط PPARα في الحُصين

      ينظم مستقبل البيروكسيسوم المنشط- α (PPARα) هدم الأحماض الدهنية الكبدية ويتوسط الاستجابة الأيضية للمجاعة. وجدنا مؤخرًا أن PPARα يتم تنشيطه بشكل أساسي في نوى الخلايا العصبية في قرن آمون ويتحكم في اللدونة عبر التنشيط النسخي المباشر لـ CREB. هنا نُبلغ عن اكتشاف ثلاثة بروابط داخلية من PPARα - 3-هيدروكسي- (2،2) -ديميثيل بيوتيرات ، هيكساديكاناميد ، و 9-أوكتاديسيناميد- في حصين دماغ الفأر. الكشف الطيفي الكتلي لهذه المركبات في المستخلصات النووية من حصين الفأر ، في السيليكو أشارت دراسات التفاعل وتحليلات FRET التي تم حلها بمرور الوقت ونتائج فحص التحول الحراري بوضوح إلى أن هذه المركبات الثلاثة كانت بمثابة روابط لـ PPARα. كشفت دراسات الطفرات الموجهة بالموقع أيضًا أن PPARα Y464 و Y314 متورطان في ربط هذه الروابط الحصينية. علاوة على ذلك ، قامت هذه الروابط بتنشيط PPARα وتنظيم الوظيفة المشبكية للخلايا العصبية في الحُصين. تسلط هذه النتائج الضوء على اكتشاف الروابط الحُصَينية لـ PPARα القادرة على تعديل الوظائف المشبكية.


      أساليب

      رعاية الحيوان وصيانته. ما لم يذكر خلاف ذلك ، تم الحفاظ على جميع الفئران في ظل الظروف التالية. تم فطام الفئران في عمر 4 أسابيع وتم إيواءها في المجموعة حسب الجنس. تم الحفاظ على الفئران في ظل دورة صارمة من الضوء / الظلام مدتها 12 ساعة (الأضواء في الساعة 7 صباحًا) في غرفة يتم التحكم في درجة الحرارة والرطوبة بها وتغذيتها بنظام غذائي قياسي للجرذان (النظام الغذائي 5001 ، 12 ٪ من السعرات الحرارية للدهون ، Lab Diet ، St. Louis) والمياه المفلترة. تم إجراء جميع الأعمال الحيوانية وفقًا لإرشادات مركز أبحاث الحيوانات في مختبر جامعة روكفلر.

      شاشة GTG للجينات المرشحة. تم الحصول على أنثى فئران CBA / J من مختبر جاكسون وتم تأقلمها لمدة أسبوع قبل الحقن. تمت إذابة GTG (Sigma) في 0.9٪ NaCl (0.2 جم / مل) وتم حقنها بالـ i.p. (2 مجم / جرام من وزن الجسم) في فئران عمرها 4 أسابيع. تم حقن الحيوانات الضابطة بمحلول ملحي (0.01 مل / جم من وزن الجسم). ثم تم إيواء الحيوانات في مجموعات وإطعامها نظامًا غذائيًا قياسيًا للجرذان. بعد أربعة أسابيع من حقن GTG ، تم وزن الحيوانات ، ولم يتم استخدام سوى الفئران التي يزيد وزنها عن 20 جرامًا عن وزن ما قبل الحقن.

      استنساخ الطرح للجينات المعبر عنها تفاضليًا بعد حقن GTG. تم قتل حيوانات التحكم و GTG المحقونة بواسطة CO2 تم تشريح الاختناق والوطاء وتجميدهم في السائل N2. تم عزل mRNAs الهايبوثالاميك (مجموعة استخراج FastTrack mRNA ، Invitrogen) ، وتم تصنيع cDNAs باستخدام mRNA من مجموعة التحكم والمهاد المعالج بـ GTG (SuperScript ، Invitrogen). تم ربط (كدنا) إلى سابقة بمعنى البيئةوصلات RI في كلا الطرفين ، تضخيمها باستخدام الوصلات مثل البادئات ، وتنقية الهلام. تم تخليق خمسة ميكروغرام من وحدات (كدنا) تحت المهاد المعالجة بـ GTG مع بيوتين ضوئي (مختبرات ناقلات). تم إجراء التهجين باستخدام 0.5 ميكروغرام من cDNA للتحكم غير المشبع بالبيوتينيلاتيد عند 70 درجة مئوية لمدة 20 ساعة ، متبوعًا بساعتين من الحضانة القصيرة. بعد كل خطوة حضانة ، تمت إزالة cDNA مزدوج السلسلة في المحلول بواسطة الستربتافيدين. تم تكرار التهجين ثلاث مرات. تم استنساخ المنتجات النهائية في سابقة بمعنى البيئةمتجه pBluescript المهضوم RI. تم فحص الحيوانات المستنسخة الفردية عن طريق رفع المستعمرة والتهجين إلى المنتج النهائي المسمى ATP [-32 P] من التهجين الطرحي (كدنا) من كلا أصلي (كدنا) تحت المهاد للسيطرة أو الحيوانات المعالجة بـ GTG. تم الاحتفاظ بالنسخ التي تم تهجينها للتحكم في cDNAs المطروحة ولكن ليس تلك المعالجة بـ GTG كمرشحين إيجابيين لـ cDNAs المعبر عنها تفاضليًا. تم التحقق من الحيوانات المستنسخة الفردية عن طريق حماية RNase أو تحليل اللطخة الشمالية باستخدام الطرق القياسية.

      عزل واستنساخ تقويم العظام للفأر إلى الإنسان GPR7. تم تصميم مكتبة (كدنا) الماوس تحت المهاد (Stratagene) وتم فحصها باستخدام التسلسل الجزئي لأحد النسخ الإيجابية التي تم الحصول عليها من استنساخ (كدنا) تم التحقق من صحتها. تم عزل جزء 1 كيلو بايت (كدنا) يحتوي على ORF واحد مطابق للتسلسل ، وتم تحديد تسلسل النوكليوتيدات. تم فحص مكتبة الجينوم الخاصة بالفأر (Stratagene) باستخدام التسلسل كمسبار. من خلال تحليل التقييد والتسلسل ، قررنا أن الجين ليس intronless وله تشابه تسلسلي مع GPR7 البشري.

      التعطيل المستهدف لـ GPR7 وتوليد GPR7-/- وفئران متحولة مزدوجة. تم إدخال شريط إيقاف موقع دخول الريبوسوم الداخلي (IRES) Tau-Enhanced GFP (EGFP)-thymidine kinase-neomycin في شريط فريد ستوأنا موقع في تسلسل الترميز لاستنساخ الجينوم من جي بي آر 7 الجين. تم نقل خط الخلايا الجذعية الجنينية 129 / Ola بواسطة ناقل خطي بواسطة electroporation. تم فحص الخلايا الجذعية الجنينية المنقولة بواسطة مقاومة النيوميسين والتحليل الجنوبي بامالحمض النووي الجيني المهضوم HI لتحديد الحيوانات المستنسخة التي خضعت لعملية إعادة تركيب متجانسة ناجحة. تم توسيع خلية متغايرة الزيجوت ، وتم استئصال ثيميدين كيناز-نيومايسين بواسطة إعادة التركيب الكيميائي cre recombinase. تم حقن الحيوانات المستنسخة الجذعية الجنينية المستهدفة بشكل صحيح في الخلايا الأريمية وزرعها في الفئران الكاذبة. تم إنشاء الفئران الكيميرية وتربيتها في الفئران الإناث C57BL / 6J. تم تأكيد النقل الناجح للخط الجرثومي وجميع التنميط الجيني من خلال تحليل ذيل الحمض النووي الجيني الجنوبي. تم استخدام لطخة شمالية لتأكيد اضطراب GPR7 RNA. جي بي آر 7+/- تم تهجين الفئران الذكور والإناث بدلاً من ذلك إلى الفئران C57BL / 6J لمدة ستة أجيال قبل كل تحليل النمط الظاهري باستثناء جميع الفئران والفئران البالغة من العمر 52 أسبوعًا التي تغذت على نظام غذائي غني بالدهون (أربعة أجيال عكسية). C57 / BL6J أوب/ + و آية/أ تم شراء الفئران من مختبر جاكسون وتزاوجت مع جي بي آر 7+/- الفئران لتوليد فئران متغايرة الزيجوت المزدوجة C57 / BL6J. كانت جميع المسوخات المزدوجة من نسل تهجين متغاير الزيجوت. ال أوب تم التنميط الجيني بواسطة PCR كما هو موصوف (13).

      قياسات وزن الجسم وتناول الطعام ومعدل الأيض والنشاط الحركي. تم قياس أوزان الجسم مرة واحدة في الأسبوع للفئران التي تعيش في مجموعات باستثناء الفئران التي تناولت نظامًا غذائيًا عالي الدهون (D12451 ، 45٪ من السعرات الحرارية ، حمية الأبحاث ، نيو برونزويك ، نيوجيرسي) ، والتي كانت جميعها في قفص واحد. تم قياس تناول الطعام في الحيوانات ذات قفص واحد مع فترة تأقلم لا تقل عن أسبوع واحد قبل القياس. تم قياس إنفاق الطاقة والنشاط الحركي باستخدام نظام Oxymax و OptoM3 (أدوات كولومبوس ، كولومبوس ، أوهايو). تم وضع الفئران في غرف المسعر واستقرت لمدة يوم واحد قبل تسجيل القياسات. كان لدى الفئران في الغرف حرية الوصول إلى كل من النظام الغذائي القياسي للجرذان والماء. تم اعتبار معدل الأيض كقيمة "راحة" عندما لم تظهر الفئران أي حركة كما هو مسجل بواسطة فواصل حزمة الأشعة تحت الحمراء. تمت مراقبة النشاط الحركي كل دقيقة لكل فاصل شعاع الأشعة تحت الحمراء في الطائرات الثلاث (س ، ص، و ض) لمراحل الضوء والظلام لمدة 12 ساعة.

      قياسات البلازما وتكوين الجسم وأنسجة الكبد. قُتلت الفئران على يد أول أكسيد الكربون2 الاختناق بعد صيام لمدة 4 ساعات خلال دورة الضوء (تمت إزالة الطعام في الساعة 11 صباحًا ، وقتلت الفئران في الساعة 3 مساءً). تم جمع الدم عن طريق ثقب في القلب بإبرة حقنة معالجة بـ EDTA. تم الحصول على البلازما عن طريق الطرد المركزي للدم وتخزينها عند -20 درجة مئوية حتى مزيد من التحليل. تم تحليل الجلوكوز بطريقة الجلوكوز أوكسيديز باستخدام مقياس الجلوكوز التجاري (Bayer ، Elkhart ، IN). تم قياس الأنسولين واللبتين بواسطة ELISA (Alpco و Windham و NH و R & amp D Systems ، على التوالي). تمت إزالة ما تحت المهاد ، والدماغ كله ، وقطعة صغيرة من الكبد (≈150 مجم) وتم تجميدها في السائل N2 قبل تحليل تكوين الجسم لنفس الفئران. تم تحليل تركيبة الجسم كما هو موصوف بواسطة استخراج كيميائي حيوي للكلوروفورم / الميثانول باستخدام نظام Soxhelt (14). تم إجراء أنسجة الكبد بعد تقنيات تلطيخ الهيماتوكسيلين / الإيوزين القياسية في الأنسجة الثابتة بالفورمالديهايد المضمنة في البارافين.

      قياس التعبير الجيني تحت المهاد. تم استخراج الحمض النووي الريبي الهايبوثالاميك باستخدام كاشف TRIzol (Invitrogen) باتباع بروتوكول الشركة المصنعة. بعد عزل الحمض النووي الريبي من الوطاء الفردي ، تمت إزالة الحمض النووي الملوث باستخدام DNase I (DNAfree ، Ambion) متبوعًا بتوليف cDNA عن طريق النسخ العكسي (النظم البيولوجية التطبيقية). تم إجراء PCR في الوقت الحقيقي الكمي من (كدنا) تحت المهاد باستخدام نظام TaqMan الذي تم تحليله باستخدام نظام اكتشاف التسلسل ABI Prism 7700 باتباع توصيات الشركة المصنعة (النظم البيولوجية التطبيقية). تم تطبيع جميع بيانات التعبير لمستويات تعبير السيكلوفيلين من نفس العينة الفردية. النتائج التي تم الإبلاغ عنها هي قيم نسبية تقارن + / + المستويات بمستويات - / - لكل جين معطى مع + / + مستويات مضبوطة على 1.0. تسلسل التمهيدي والمسبار متوفرة عند الطلب.

      إحصائيات. تم الإبلاغ عن جميع القيم كوسائل ± SEM. تم تحليل النتائج من قبل الطالب غير المزاوج ر اختبار للمقارنة بين وسيلتين أو ANOVA متبوعًا بالتحليل باستخدام الاختبار البعدي لـ Tukey أو Dunnet للمقارنات بين ثلاثة أو أكثر من الوسائل (PRISM 4.00 لنظام التشغيل Windows و GraphPad و San Diego). ص القيم & لتر 0.05 اعتبرت معنوية.


      مراجع

      Overington، J.P، Al-Lazikani، B. & amp Hopkins، A.L. كم عدد أهداف المخدرات هناك؟ نات. القس اكتشاف المخدرات. 5, 993–996 (2006).

      Mazaira ، G. I. وآخرون. مجال المستقبلات النووية: لمحة تاريخية وتحديات المستقبل. نوكل. مستقبلات الدقة. 5, 101320 (2018).

      جنسن ، إي في. حول آلية عمل الإستروجين. وجهة نظر. بيول. ميد. 6, 47–59 (1962).

      هولينبيرج ، إس إم وآخرون. الهيكل الأساسي والتعبير عن مستقبلات جلايكورتيكويد بشرية وظيفية (كدنا). طبيعة سجية 318, 635–641 (1985).

      لجنة تسمية المستقبلات النووية. نظام تسمية موحد لعائلة المستقبلات النووية الفائقة. زنزانة 97, 161–163 (1999).

      Glass، C.K & amp Ogawa، S. الأدوار التوافقية للمستقبلات النووية في الالتهاب والمناعة. نات. القس إمونول. 6, 44–55 (2006).

      أوجاوا ، إس وآخرون. المحددات الجزيئية للحديث المتبادل بين المستقبلات النووية والمستقبلات الشبيهة بالرسوم. زنزانة 122, 707–721 (2005).

      كاين ، دي دبليو & أمبير سيدلوفسكي ، جيه أ. خصوصية وحساسية إشارات الجلوكوكورتيكويد في الصحة والمرض. أفضل الممارسات. الدقة. كلين. إندوكرينول. متعب. 29, 545–556 (2015).

      Zhou، J. & amp Cidlowski، J.A مستقبل الجلوكوكورتيكويد البشري: جين واحد وبروتينات متعددة واستجابات متنوعة. منشطات 70, 407–417 (2005).

      Weikum ، E. R. ، Knuesel ، M. T. ، Ortlund ، E.A & amp Yamamoto ، K.R. Glucocorticoid مستقبل التحكم في النسخ: الدقة واللدونة عبر التباين نات. القس مول. خلية بيول. 18, 159–174 (2017).

      Pratt، W.B & amp Toft، D. O. تفاعلات مستقبلات الستيرويد مع بروتين الصدمة الحرارية والمرافقين المناعي. إندوكر. القس. 18, 306–360 (1997).

      Zhao، X.، Hwang، D. Y. & amp Kao، H. Y. دور مستقبلات الجلوكوكورتيكويد في خلايا الأقدام والمتلازمة الكلوية. نوكل. مستقبلات الدقة. 5, 101323 (2018).

      Rhen، T. & amp Cidlowski، J. A. العمل المضاد للالتهاب للجلوكوكورتيكويدات - آليات جديدة للأدوية القديمة. إنجل. جيه ميد. 353, 1711–1723 (2005).

      Schacke ، H. ، Docke ، W. D. & amp Asadullah ، K. الآليات المشاركة في الآثار الجانبية للجلوكوكورتيكويد. فارماكول. هناك. 96, 23–43 (2002).

      Ponticelli، C. & amp Locatelli، F. Glucocorticoids في علاج أمراض الكبيبات: المزالق واللؤلؤ. كلين. جيه. شركة نفرول. 13, 815–822 (2018).

      Ito، K.، Chung، K.F & amp Adcock، I.M. تحديث على عمل ومقاومة الجلوكوكورتيكويد. كلين الحساسية. إمونول. 117, 522–543 (2006).

      بارنز ، P. J. & amp Adcock ، I. M. مقاومة القشرانيات السكرية في الأمراض الالتهابية. لانسيت 373, 1905–1917 (2009).

      Cavallo ، T. ، Graves ، K. & amp Granholm ، N. A. Murine lupus nephritis. آثار الجلوكوكورتيكويد على العوامل المناعية المنتشرة والمرتبطة بالأنسجة. مختبر. استثمار. 49, 476–481 (1983).

      Cavallo ، T. ، Graves ، K. & amp Granholm ، N. A. Murine lupus nephritis. آثار الجلوكوكورتيكويد على نفاذية الكبيبات. مختبر. استثمار. 50, 378–384 (1984).

      Holdsworth، S.R & amp Bellomo، R. التأثيرات التفاضلية للستيرويدات على التهاب كبيبات الكلى بوساطة الكريات البيض في الأرانب. الكلى Int. 26, 162–169 (1984).

      Ito، M.، Aono، Y.، Suzuki، A.، Nagamatsu، T. & amp Suzuki، Y. JPn. فارماكول. 49, 101–110 (1989).

      فوجيوارا ، واي.دراسة البنية التحتية لتأثير الستيرويد في فئران نيترومايسين أمينونوكليوزيد. قوس فيرشوس. باتول. عنات. هيستوباثول. 405, 11–24 (1984).

      Kawamura، T.، Yoshioka، T.، Bills، T.، Fogo، A. & amp Ichikawa، I. يقوم الجلوكوكورتيكويد بتنشيط إنزيمات مضادات الأكسدة الكبيبية ويحمي الكبيبات من إصابات الأكسدة. الكلى Int. 40, 291–301 (1991).

      Agrawal، S. et al. يعزز Pioglitazone التأثيرات المفيدة للقشرانيات السكرية في المتلازمة الكلوية التجريبية. علوم. اعادة عد. 6, 24392 (2016).

      بيرتاني ، ت. وآخرون. الستيرويدات وكلاء الأدرياميسين. تطبيق باتول. 2, 32–38 (1984).

      بيبين ، جيه دبليو وآخرون. نماذج القوارض المحفزة لأمراض الخلايا القرنية المكتسبة. أكون. J. Physiol. رن. فيسيول. 296، F213-F229 (2009).

      تشو ، هـ وآخرون. يؤدي فقدان مستقبلات الجلوكوكورتيكويد إلى تفاقم البيلة البروتينية بعد الإصابة. علوم. اعادة عد. 7, 9833 (2017).

      كوب ، سي وآخرون. التحقيقات في عمل الجلوكوكورتيكويد في GN. جيه. شركة نفرول. 28, 1408–1420 (2017).

      Ransom، R. F.، Lam، N.G، Hallett، M.A، Atkinson، S.J & amp Smoyer، W.E Glucocorticoids تحمي وتعزز استعادة خلايا الفئران المستزرعة عن طريق تثبيت خيوط الأكتين. الكلى Int. 68, 2473–2483 (2005).

      Wada، T.، Pippin، J.W، Marshall، C.B، Griffin، S.V & amp Shankland، S.J.Dexamethasone جيه. شركة نفرول. 16, 2615–2625 (2005).

      Ransom، R. F.، Vega-Warner، V.، Smoyer، W.E & amp Klein، J. الكلى Int. 67, 1275–1285 (2005).

      Wada، T.، Pippin، J.W، Nangaku، M. & amp Shankland، S. إكسب نفرون. نفرول. 109، e8 – e19 (2008).

      Ohashi، T.، Uchida، K.، Uchida، S.، Sasaki، S. & amp Nitta، K. Dexamethasone يزيد من فسفرة النيفرين في خلايا podocytes المستنبتة. كلين. إكسب. نفرول. 15, 688–693 (2011).

      ماليباتو ، إس ك وآخرون. يعمل العامل الشبيه بكروبيل 15 على التوسط في استعادة علامات تمايز الخلايا الجسدية التي يسببها الجلوكوكورتيكويد. جيه. شركة نفرول. 28, 166–184 (2017).

      Lewko، B. وآخرون. التعديل المعتمد على الديكساميثازون لتخليق GMP الدوري في خلايا الأقدام. مول. الخلية الحيوية. 409, 243–253 (2015).

      شي ، هـ وآخرون.يمنع تثبيط microRNA-30a موت الخلايا المبرمج الناجم عن aminonucleoside الذي يسببه البوروميسين عن طريق تنظيم مستقبلات الجلوكوكورتيكويد ألفا. مول. ميد. اعادة عد. 12, 6043–6052 (2015).

      وو ، ج وآخرون. يُسهِّل تنظيم الرنا الميكروي 30-الرنا الميكروي إصابة خلايا البودوسيت ويمنعه عن طريق الجلوكوكورتيكويدات. جيه. شركة نفرول. 25, 92–104 (2014).

      جيس ، إيه وآخرون. تشير مستقبلات الجلوكوكورتيكويد المعتمدة على الجرعة والوقت في الخلايا القرنية. أكون. J. Physiol. رن. فيسيول. 299، F845 – F853 (2010).

      Agrawal، S.، Guess، A. J.، Benndorf، R. & amp Smoyer، W.E. مقارنة بين العمل المباشر للثيازوليدين ديون والقشرانيات السكرية على الخلايا البودوسية الكلوية: الحماية من الإصابة والتأثيرات الجزيئية. مول. فارماكول. 80, 389–399 (2011).

      Agrawal، S.، Guess، A. J.، Chanley، M.A & amp Smoyer، W.E. ترتبط إصابة وحماية خلايا البودوسيت التي يسببها الألبومين بتنظيم COX-2. الكلى Int. 86, 1150–1160 (2014).

      Luetscher، J. A. Jr. & amp Deming، Q. B. علاج الكلية بالكورتيزون. J. كلين. استثمار. 29, 1576–1587 (1950).

      نوربخش ، إن. & أمبير ؛ ماك ، ر. هـ. المتلازمة الكلوية المقاومة للستيرويد: منظورات سابقة وحالية. طب صحة الأطفال. هناك. 8, 29–37 (2017).

      Canetta ، P. A. & amp Radhakrishnan ، J. النهج القائم على الأدلة لعلاج المتلازمة الكلوية مجهول السبب التي تظهر عند البالغين. أمام. بيدياتر. 3, 78 (2015).

      Agrawal، S. et al. التنبؤ وتحديد مقاومة الستيرويد في المتلازمة الكلوية عند الأطفال باستخدام بروتينات البلازما. الكلى Int. اعادة عد. 5, 66–80 (2020).

      Gooding ، J.R et al. التنبؤ وتحديد مقاومة الستيرويد في المتلازمة الكلوية عند الأطفال باستخدام التمثيل الغذائي للبلازما. الكلى Int. اعادة عد. 5, 81–93 (2020).

      بينيت ، إم آر وآخرون. لوحة جديدة للعلامات الحيوية لتحديد مقاومة الستيرويد في المتلازمة الكلوية مجهول السبب في مرحلة الطفولة. رؤى العلامات الحيوية 12, 1177271917695832 (2017).

      سليم ، محمد أ. التقسيم الطبقي الجزيئي للمتلازمة الكلوية مجهولة السبب. نات. القس نفرول. 15, 750–765 (2019).

      نيوتن ، آر ، وأمبير هولدن ، إن.س.الفصل بين الضغط الكهربي والمعاملات: هل هو طلاق مؤلم لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد؟ مول. فارماكول. 72, 799–809 (2007).

      Gessi، S.، Merighi، S. & amp Borea، P. A. Glucocorticoid’s فارماكولوجيا: الماضي والحاضر والمستقبل. بالعملة. فارم. ديس. 16, 3540–3553 (2010).

      Zhu ، Y. ، Alvares ، K. ، Huang ، Q. ، Rao ، M. S. & amp Reddy ، J. K. J. بيول. تشيم. 268, 26817–26820 (1993).

      Chen، F.، Law، S.W & amp O’Malley، B.W. تحديد اثنين من المستقبلات المرتبطة بـ mPPAR ودليل على وجود خمسة أفراد من العائلة الفرعية. بيوتشيم. بيوفيز. الدقة. كومون. 196, 671–677 (1993).

      بوكوت ، أ. ل. وآخرون. يكشف التنميط التشريحي لتعبير المستقبلات النووية عن شبكة نسخ هرمية. زنزانة 126, 789–799 (2006).

      ميغليو ، جي وآخرون. الأنواع الفرعية من مستقبلات البيروكسيسوم التي تنشط بواسطة التكاثر التي تعبر عنها خلايا البودوسيت البشرية ودورها في تقليل إصابة خلايا البودوسيت. Br. فارماكول. 162, 111–125 (2011).

      Mukherjee ، R. ، Jow ، L. ، Croston ، G.E & amp Paterniti ، J.R Jr تحديد وتوصيف وتوزيع الأنسجة للمستقبلات المنشَّطة بالبيروكسيسوم البشري (PPAR) الأشكال الإسوية PPARγ2 مقابل PPARγ1 والتنشيط مع ناهضات مستقبلات الريتينويد X ومناهضات. J. بيول. تشيم. 272, 8071–8076 (1997).

      أبريل ، إم وآخرون. PPARγΔ5 ، شكل إسوي لصق سالب طبيعي يحدث بشكل طبيعي ، يضعف وظيفة PPARγ وتمايز الخلايا الشحمية. مندوب الخلية. 25، 1577-1592.e6 (2018).

      ساباتينو ، ل. وآخرون. شكل إسوي جديد لمستقبلات البيروكسيسوم المنشط بواسطة التكاثر مع نشاط سلبي مهيمن ناتج عن التضفير البديل. J. بيول. تشيم. 280, 26517–26525 (2005).

      فاراناسي ، يو وآخرون. تحديد عنصر البيروكسيسوم المستجيب للتكاثر في المنبع من الإنزيم المساعد للأسيل الدهنية البيروكسيسوم البشري A أوكسيديز. J. بيول. تشيم. 271, 2147–2155 (1996).

      شاندرا ، ف.وآخرون. هيكل مركب PPAR-γ-RXR- مستقبل نووي سليم على الحمض النووي. طبيعة سجية 456, 350–356 (2008).

      Leo، C. & amp Chen، J.D. عائلة SRC لمُنشطات المستقبلات النووية. الجين 245, 1–11 (2000).

      سيرسبيك ، آر وآخرون. العمارة الجزيئية للنقاط الساخنة لعامل النسخ في تكوّن الشحم المبكر. مندوب الخلية. 7, 1434–1442 (2014).

      Dubois-Chevalier، J. et al. يعزز منظر طبيعي ملزم لكروماتين CTCF الديناميكي ارتباط هيدروكسي ميثيل الحمض النووي والحث النسخي لتمايز الخلايا الشحمية. الدقة الأحماض النووية. 42, 10943–10959 (2014).

      Puigserver ، P. وآخرون. مُنشِّط مُحفَّز على البارد للمستقبلات النووية المرتبطة بالتوليد الحراري التكيفي. زنزانة 92, 829–839 (1998).

      Lin، J.، Puigserver، P.، Donovan، J.، Tarr، P. & amp Spiegelman، BM Peroxisome Proxisome-Activated receptivator γ coactivator 1β (PGC-1β) ، وهو منشط نسخ جديد مرتبط بـ PGC-1 مرتبط بالخلية المضيفة عامل. J. بيول. تشيم. 277, 1645–1648 (2002).

      تومارو ، ت. وآخرون. عزل وتوصيف العامل المساعد النسخي وشكله الإسوي الجديد الذي يربط مجال ربط الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين لمستقبلات منشط البيروكسيسوم γ. طب الغدد الصماء 147, 377–388 (2006).

      تشو ، واي وآخرون. عزل وتوصيف مستقبلات تفاعل البيروكسيسوم (PPAR) البروتين المتفاعل (PRIP) كمنشط لـ PPAR. J. بيول. تشيم. 275, 13510–13516 (2000).

      Ricote ، M. & amp Glass ، C. K. PPARs والآليات الجزيئية لتحريك الضغط. بيوكيم. بيوفيز. اكتا 1771, 926–935 (2007).

      Glass، C.K & amp Saijo، K. مسارات transrepression للمستقبلات النووية التي تنظم الالتهاب في البلاعم والخلايا التائية. نات. القس إمونول. 10, 365–376 (2010).

      Viswakarma، N. et al. المنشطات في التعبير الجيني المنظم PPAR. PPAR الدقة. 2010, 250126 (2010).

      موران سلفادور ، إي وآخرون. دور PPARγ في التنكس الدهني الكبدي الناجم عن السمنة على النحو الذي تحدده الضربة القاضية الشرطية الخاصة بالخلايا الكبدية والبلاعم. FASEB J. 25, 2538–2550 (2011).

      Tontonoz ، P. ، Hu ، E. & amp Spiegelman ، B. M. تحفيز تكون الشحم في الخلايا الليفية بواسطة PPARγ2 ، عامل نسخ منشط بالدهون. زنزانة 79, 1147–1156 (1994).

      Lefterova ، M. I. ، Haakonsson ، A. K. ، Lazar ، M.A & amp Mandrup ، S. PPARγ والخريطة العالمية لتكوين الشحم وما بعده. اتجاهات الغدد الصماء. متعب. 25, 293–302 (2014).

      Sun، X.، Han، R.، Wang، Z. & amp Chen، Y. السكري 49, 1303–1310 (2006).

      Stewart و WC و Morrison و RF و Young و SL و amp Stephens و JM تنظيم محولات الإشارة ومنشطات النسخ (STATs) بواسطة مستجيبات التكوُّن الشحمي: تنسيق تنظيم STATs 1 و 5 A و 5 B مع مستقبلات منشط البيروكسيسوم γ و C / AAAT محسن بروتين α. بيوكيم. بيوفيز. اكتا 1452, 188–196 (1999).

      Olsen ، H. & amp Haldosen ، L.A ينظم جاما مستقبلات بيروكسيسوم المنشط بالتكاثر التعبير عن محول الإشارة ومنشط النسخ 5A. إكسب. دقة الخلية. 312, 1371–1380 (2006).

      بروست ، س وآخرون. تعمل فيروسات نقص المناعة البشرية والقردية على تحرير تكوين الدم المبكر من خلال مسار إشارات Nef / PPARγ / STAT5 في قرود المكاك. J. كلين. استثمار. 118, 1765–1775 (2008).

      Heikkinen، S.، Auwerx، J. & amp Argmann، C. A. PPARgamma في فسيولوجيا الإنسان والفأر. بيوكيم. بيوفيز. اكتا 1771, 999–1013 (2007).

      ساتو ك وآخرون. التعبير عن بروتينات الشكل الإسوي لمستقبلات البيروكسيسوم المنشط في كلية الفئران. هيبيرتينز. الدقة. 27, 417–425 (2004).

      يانج ، تي وآخرون. التعبير عن مستقبلات منشط البيروكسيسومال ومستقبلات الريتينويد X في الكلى. أكون. J. Physiol. 277، F966-F973 (1999).

      هينيك ، سي وآخرون. العامل 2 المرتبط بالعامل النووي الكريات الحمر 2 يدفع التعبير الخاص بالخلية البودوسية لمستقبلات تنشيط البيروكسيسوم المنشط ضروري لمقاومة GN الهلالية. جيه. شركة نفرول. 27, 172–188 (2016).

      لونغ ، كيو وآخرون. يزيد مستقبلات البيروكسيسوم المنشط بتكاثر إفراز الأديبونكتين عن طريق القمع النسخي لبروتين المرافقة الشبكية الإندوبلازمية ERp44. طب الغدد الصماء 151, 3195–3203 (2010).

      تشوي ، جيه إتش وآخرون. الأدوية المضادة للسكري تمنع الفسفرة المرتبطة بالسمنة لـ PPARγ بواسطة Cdk5. طبيعة سجية 466, 451–456 (2010).

      روتكوفسكي ، جيه إم وآخرون. يعزز Adiponectin الانتعاش الوظيفي بعد استئصال خلية البودوسيت. جيه. شركة نفرول. 24, 268–282 (2013).

      باسكوال ، جي وآخرون. يتوسط المسار المعتمد على SUMOylation انعكاس جينات الاستجابة الالتهابية بواسطة PPAR-. طبيعة سجية 437, 759–763 (2005).

      تسوكاهارا ، ت. وآخرون. تثبيط يعتمد على Phospholipase D2 لمستقبل الهرمون النووي PPARγ بواسطة حمض الفوسفاتيد الدوري. مول. زنزانة 39, 421–432 (2010).

      ماكنتاير ، تي إم وآخرون. تحديد مستقبل داخل الخلايا لحمض ليسوفوسفاتيدك (LPA): LPA هو ناهض PPARγ عبر الخلايا. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 100, 131–136 (2003).

      Ristow، M.، Muller-Wieland، D.، Pfeiffer، A.، Krone، W. & amp Kahn، C.R. السمنة المرتبطة بطفرة في منظم جيني لتمايز الخلايا الشحمية. إنجل. جيه ميد. 339, 953–959 (1998).

      باروسو ، آي وآخرون. الطفرات السلبية السائدة في PPARγ البشري المرتبطة بمقاومة الأنسولين الشديدة وداء السكري وارتفاع ضغط الدم. طبيعة سجية 402, 880–883 (1999).

      نيكيفوروفا ، إم إن وآخرون. طفرات نقطة RAS وإعادة ترتيب PAX8-PPARγ في أورام الغدة الدرقية: دليل على مسارات جزيئية متميزة في سرطان الغدة الدرقية الجريبي. J. كلين. إندوكرينول. متعب. 88, 2318–2326 (2003).

      ماركيز ، إيه آر وآخرون. التعبير عن إعادة ترتيب PAX8-PPARγ1 في كل من سرطان الغدة الدرقية الجريبي والأورام الغدية. J. كلين. إندوكرينول. متعب. 87, 3947–3952 (2002).

      Rochel، N. et al. الطفرات التنشيطية المتكررة لـ PPARγ المرتبطة بأورام المثانة اللمعية. نات. كومون. 10, 253 (2019).

      هالستيد ، أ.م وآخرون. تعمل الطفرات المرتبطة بسرطان المثانة في RXRA على تنشيط مستقبلات تنشيط البيروكسيسوم لتكاثر الظهارة البولية. eLife 6، e30862 (2017).

      توفولي ، ب. وآخرون. يسلط اعتلال الكلية في الفئران Pparg-null الضوء على الأنشطة النظامية لـ PPARγ في عملية التمثيل الغذائي وفي جهاز المناعة. بلوس واحد 12، e0171474 (2017).

      Chinetti ، G. ، Fruchart ، J.C & amp Staels ، B. مستقبلات تنشيط التكاثر البيروكسيسوم (PPARs): المستقبلات النووية عند مفترق الطرق بين استقلاب الدهون والالتهاب. التهاب. الدقة. 49, 497–505 (2000).

      ناكامورا ، ت. وآخرون. يقلل بيوجليتازون من إفراز الخلايا البولية في مرضى السكري من النوع 2 الذين يعانون من البيلة الألبومينية الزهيدة. الأيض 50, 1193–1196 (2001).

      Sarafidis، P. A.، Stafylas، P. C.، Georgianos، P. I.، Saratzis، A.N & amp Lasaridis، A.N Effect of thiazolidinediones on Albuminuria and proteinuria في مرض السكري: التحليل التلوي. أكون. J. الكلى ديس. 55, 835–847 (2010).

      شنايدر ، سي أ وآخرون. تأثير بيوجليتازون على نتائج القلب والأوعية الدموية في مرض السكري وأمراض الكلى المزمنة. جيه. شركة نفرول. 19, 182–187 (2008).

      كيرنان ، دبليو إن وآخرون. بيوجليتازون بعد السكتة الدماغية أو النوبة الإقفارية العابرة. إنجل. جيه ميد. 374, 1321–1331 (2016).

      يونغ ، إل إتش وآخرون. نتائج القلب بعد السكتة الدماغية أو النوبة الإقفارية العابرة: آثار بيوجليتازون في المرضى الذين يعانون من مقاومة الأنسولين دون داء السكري. الدوران 135, 1882–1893 (2017).

      Liu، J. & amp Wang، L.N. ناهضات جاما لمستقبلات بيروكسيسوم المنشط للتكاثر للوقاية من السكتة الدماغية المتكررة والأحداث الوعائية الأخرى لدى الأشخاص المصابين بالسكتة الدماغية أو النوبة الإقفارية العابرة. نظام قاعدة بيانات كوكرين. القس. 10، CD010693 (2019).

      تشو ، واي وآخرون. بيوجليتازون Pioglitazone للوقاية الأولية والثانوية من نتائج القلب والأوعية الدموية والكلى في المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع 2 أو المعرضين لخطر كبير: تحليل تلوي. J. كلين. إندوكرينول. متعب. 105، dgz252 (2020).

      Nissen، S. E. & amp Wolski، K. تأثير روزيجليتازون على مخاطر احتشاء عضلة القلب والوفاة لأسباب القلب والأوعية الدموية. إنجل. جيه ميد. 356, 2457–2471 (2007).

      والاش ، ج د وآخرون. تحديث الرؤى حول روزيجليتازون ومخاطر القلب والأوعية الدموية من خلال البيانات المشتركة: المريض الفردي والتحليلات التلوية على مستوى الملخص. BMJ 368، l7078 (2020).

      van Wijk، J. P.، de Koning، E. J.، Martens، E.P & amp Rabelink، T. الشرايين. ثرومب. فاسك. بيول. 23, 1744–1749 (2003).

      Deeg، M.A et al. Pioglitazone و rosiglitazone لهما تأثيرات مختلفة على تراكيز وأحجام جزيئات البروتين الدهني في الدم في مرضى السكري من النوع 2 وخلل شحميات الدم. رعاية مرضى السكري 30, 2458–2464 (2007).

      مامتاني ، ر. وآخرون. العلاقة بين العلاج الأطول مع thiazolidinediones وخطر الإصابة بسرطان المثانة: دراسة أترابية. J. Natl Cancer Inst. 104, 1411–1421 (2012).

      جراهام ، دي جيه وآخرون. خطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب الحاد ، والسكتة الدماغية ، وفشل القلب ، والوفاة لدى مرضى ميديكير المسنين الذين عولجوا باستخدام روزيجليتازون أو بيوجليتازون. جاما 304, 411–418 (2010).

      باكنغهام ، ر. إي وآخرون. ناهض مستقبلات البيروكسيسوم المنشط ، روزيجليتازون ، يحمي من اعتلال الكلية وتشوهات جزيرة البنكرياس في جرذان زوكر الدهنية. داء السكري 47, 1326–1334 (1998).

      تشا ، دي آر وآخرون. يُخفف تيساجليتازار الناهض المزدوج لمستقبلات البيروكسيسوم المنشط α / من اعتلال الكلية السكري في الفئران ديسيبل / ديسيبل. داء السكري 56, 2036–2045 (2007).

      تانيموتو ، إم وآخرون. تأثير بيوجليتازون على المرحلة المبكرة من اعتلال الكلية السكري من النوع 2 في الفئران KK / Ta. الأيض 53, 1473–1479 (2004).

      كالكن ، إيه سي وآخرون. تعمل ناهضات PPAR-α و-على تخفيف مرض الكلى السكري في الماوس بالضربة القاضية للبروتين الشحمي E. نفرول. يتصل. زرع اعضاء. 21, 2399–2405 (2006).

      Straus، D. S. & amp Glass، C.K. الإجراءات المضادة للالتهابات من بروابط PPAR: رؤى جديدة حول الآليات الخلوية والجزيئية. اتجاهات إمونول. 28, 551–558 (2007).

      بوهليل ، م. وآخرون. يؤدي تنشيط PPARγ إلى تمهيد الخلايا الوحيدات البشرية إلى خلايا M2 الضامة البديلة ذات الخصائص المضادة للالتهابات. ميتاب الخلية. 6, 137–143 (2007).

      تشينيتي ، ج. وآخرون. يؤدي تنشيط المستقبلات التي يتم تنشيطها بواسطة التكاثر α و إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا الضامة المشتقة من الخلايا الوحيدة البشرية. J. بيول. تشيم. 273, 25573–25580 (1998).

      Ma، L.J، Marcantoni، C.، Linton، M.F، Fazio، S. & amp Fogo، A.B. Peroxisome-proliferator-activated troglitazone agonist troglitazone يحمي من التصلب الكبيبي غير السكري في الفئران. الكلى Int. 59, 1899–1910 (2001).

      يانغ ، إتش سي وآخرون. يعمل بيوجليتازون ناهض PPARγ على تحسين الإصابة الكلوية التقدمية المرتبطة بالشيخوخة. جيه. شركة نفرول. 20, 2380–2388 (2009).

      يانغ ، H. C. ، Ma ، L. J. ، Ma ، J. & amp Fogo ، A.B. ناهض مستقبلات غاما المنشط بالبيروكسيسوم هو وقائي في التصلب المرتبط بإصابة الخلايا القرنية. الكلى Int. 69, 1756–1764 (2006).

      ليو ، هـ.ف وآخرون. يخفف Thiazolidinedione من بروتينية وتصلب كبيبات في الفئران التي يسببها Adriamycin عن طريق حماية الحجاب الحاجز الشق. طب الكلى 15, 75–83 (2010).

      زو ، واي وآخرون. التأثيرات الوقائية لمنبهات PPARγ في المتلازمة الكلوية الحادة. نفرول. يتصل. زرع اعضاء. 27, 174–181 (2012).

      Haraguchi ، K. ، Shimura ، H. & amp Onaya ، T. قمع التهاب كبيبات الكلى الهلالي التجريبي عن طريق مستقبلات تنشيط البيروكسيسوم المنشط (PPAR). كلين. إكسب. نفرول. 7, 27–32 (2003).

      شافين ، سي وآخرون. يؤدي حذف PPAR-في الخلايا المناعية إلى تعزيز القابلية للإصابة بمرض الغشاء القاعدي المضاد للكبيبات. J. الالتهاب. الدقة. 3, 127–134 (2010).

      تشو ، هـ. واي وآخرون. يعد تعبير PPARγ الخاضع للتنظيم بواسطة Nrf2 أمرًا بالغ الأهمية للحماية من إصابة الرئة الحادة في الفئران. أكون. J. ريسبير. كريت. كير ميد. 182, 170–182 (2010).

      Cho ، H. Y. ، Reddy ، S. P. ، Debiase ، A. ، Yamamoto ، M. & amp Kleeberger ، S.R. راديك مجاني. بيول. ميد. 38, 325–343 (2005).

      Huang ، J. ، Tabbi-Anneni ، I. ، Gunda ، V. & amp Wang ، L. ينظم عامل النسخ Nrf2 التعبير الجيني SHP والتعبير الجيني الشحمي في استقلاب الدهون الكبدي. أكون. J. Physiol. الجهاز الهضمي. فيزيول الكبد. 299، G1211 – G1221 (2010).

      Sonneveld ، R. وآخرون. يمنع السيلدينافيل إصابة البودوسيت عن طريق تثبيط TRPC6 بوساطة PPAR-. جيه. شركة نفرول. 28, 1491–1505 (2017).

      وين ، إم ب وآخرون. يتسبب حدوث طفرة في القناة الكاتيونية TRPC6 في حدوث تصلب كبيبات مقطعي بؤري عائلي. علم 308, 1801–1804 (2005).

      Paueksakon، P.، Revelo، M. P.، Ma، L.J، Marcantoni، C. & amp Fogo، A.B. الكلى Int. 61, 2142–2148 (2002).

      أوكادا ، ت. وآخرون. تعمل Thiazolidinediones على تحسين اعتلال الكلية السكري عن طريق آليات تعتمد على دورة الخلية. داء السكري 55, 1666–1677 (2006).

      Kanjanabuch ، T. وآخرون. ناهض PPAR-يحمي خلايا الأقدام من الإصابة. الكلى Int. 71, 1232–1239 (2007).

      ميغليو ، جي وآخرون. التأثيرات الوقائية لمنبهات مستقبلات البيروكسيسوم التي تنشط بواسطة التكاثر على الخلايا البشرية البشرية: آليات العمل المقترحة. Br. فارماكول. 167, 641–653 (2012).

      ميسيلي ، آي وآخرون. يقلل التمدد من تعبير النيفرين عبر آلية تعتمد على الأنجيوتنسين II-AT (1) في الخلايا البشرية البشرية: تأثير روزيجليتازون. أكون. J. Physiol. رن. فيسيول. 298، F381 – F390 (2010).

      تشو ، سي وآخرون. يتوسط الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا تلف خلايا بودوسيت الناجم عن الألدوستيرون: هدف علاجي لـ PPARγ. أكون. J. باتول. 178, 2020–2031 (2011).

      زهو وآخرون. يعزز MicroRNA-27a إصابة خلية البودوسيت عن طريق تنشيط β-catenin بوساطة PPARγ في اعتلال الكلية السكري. ديس موت الخلية. 8، e2658 (2017).

      أحمدي ، م وآخرون. إشارات PPARγ والتمثيل الغذائي: الجيد والسيئ والمستقبل. نات. ميد. 19, 557–566 (2013).

      بوريس ، تي ب وآخرون. المستقبلات النووية ومعدلاتها الدوائية الانتقائية. فارماكول. القس. 65, 710–778 (2013).

      تشوي ، جيه إتش وآخرون. الإجراءات المضادة لمرض السكر لرباط PPARγ غير ناهض يحجب الفسفرة بوساطة Cdk5. طبيعة سجية 477, 477–481 (2011).

      Marciano، D. P. et al. القمع الدوائي لـ PPARγ يعزز تكون العظم. نات. كومون. 6, 7443 (2015).

      ألنبي ، ج وآخرون. مستقبلات حمض الريتينويك ومستقبلات ريتينويد X: التفاعلات مع أحماض الريتينويك الذاتية. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 90, 30–34 (1993).

      شو ، كيو وآخرون. الرتينويدات في أمراض الكلى: وعود ومزالق. الكلى Int. 66, 2119–2131 (2004).

      فيشر ، جي جي وآخرون. التحديد المناعي والكمية الوظيفية لحمض الريتينويك وبروتينات مستقبلات الريتينويد X في جلد الإنسان. J. بيول. تشيم. 269, 20629–20635 (1994).

      Fitzgerald، P.، Teng، M.، Chandraratna، R.A، Heyman، R.A & amp Allegretto، E.A. يرتبط تعبير ألفا لمستقبلات حمض الريتينويك بتثبيط نمو خلايا سرطان الثدي البشرية الناجم عن الريتينويد بغض النظر عن حالة مستقبلات هرمون الاستروجين. الدقة السرطان. 57, 2642–2650 (1997).

      جونز ، ك. إيه وآخرون. توطين جين ألفا لمستقبلات الريتينويد X (RXRA) إلى كروموسوم 9q34. آن. همم. جينيه. 57, 195–201 (1993).

      هاريسون ، هـ.آليات هضم وامتصاص فيتامين أ الغذائي. Annu. القس نوتر. 25, 87–103 (2005).

      كاواجوتشي ، ر. وآخرون. يتوسط المستقبل الغشائي للبروتين المرتبط بالريتينول الامتصاص الخلوي لفيتامين أ. علم 315, 820–825 (2007).

      Liu، L. & amp Gudas، L.J تعطيل الليسيثين: يجعل جين الريتينول أسيل ترانسفيراز الفئران أكثر عرضة لنقص فيتامين أ. J. بيول. تشيم. 280, 40226–40234 (2005).

      بلانر ، دبليو إس وآخرون. التحلل المائي للبروتين الدهني ليباز من إستر الريتينيل. الآثار المحتملة لامتصاص الخلايا الريتينويد. J. بيول. تشيم. 269, 16559–16565 (1994).

      Duester ، G. تخليق حمض الريتينويك والتأشير أثناء تكوين الأعضاء المبكر. زنزانة 134, 921–931 (2008).

      Touma ، S. E. ، Perner ، S. ، Rubin ، M. A. ، Nanus ، D. M. & amp Gudas ، L. J. بيوتشيم. فارماكول. 78, 1127–1138 (2009).

      Gronemeyer، H. & amp Miturski، R. الآليات الجزيئية لعمل الريتينويد. خلية مول. بيول. بادئة رسالة. 6, 3–52 (2001).

      نا ، إس واي وآخرون. تمنع الرتينويدات إنتاج الإنترلوكين -12 في البلاعم من خلال الارتباطات الفيزيائية لمستقبلات الريتينويد X و NFκB. J. بيول. تشيم. 274, 7674–7680 (1999).

      Benkoussa، M.، Brand، C.، Delmotte، M.H، Formstecher، P. & amp Lefebvre، P. تمنع مستقبلات حمض الريتينويك تنشيط AP1 عن طريق تنظيم كيناز خارج الخلية الذي تنظمه الإشارة وتوظيف CBP لمروج مستجيب لـ AP1. مول. خلية بيول. 22, 4522–4534 (2002).

      Simonson ، M. S. نشاط Anti-AP-1 لحمض الريتينويك المتحول بالكامل في الخلايا الكبيبية المسراق. أكون. J. Physiol. 267، F805 – F815 (1994).

      وانج ر وآخرون. يقلل حمض الريتينويك بالكامل من تعبير BACE1 في ظل الظروف الالتهابية من خلال تعديل إشارات العامل النووي κB (NFκB). J. بيول. تشيم. 290, 22532–22542 (2015).

      Balmer، J. E. & amp Blomhoff، R. تنظيم التعبير الجيني بحمض الريتينويك. J. ليبيد الدقة. 43, 1773–1808 (2002).

      Canon، E.، Cosgaya، J. M.، Scsucova، S. & amp Aranda، A. التأثيرات السريعة لحمض الريتينويك على فسفرة CREB و ERK في الخلايا العصبية. مول. بيول. زنزانة 15, 5583–5592 (2004).

      Lonze، B. E. & amp Ginty، D. D. وظيفة وتنظيم عوامل النسخ لعائلة CREB في الجهاز العصبي. عصبون 35, 605–623 (2002).

      تشاو ، كيو وآخرون. الحث السريع لمسار cAMP / PKA أثناء تمايز خلايا سرطان الدم الحاد الناجم عن حمض الريتينويك. سرطان الدم 18, 285–292 (2004).

      باريلا ، إي وآخرون. إن تثبيط الفوسفوديستراز الرابع عن طريق البيكلاميلاست يقوي من تأثير التباين الخلوي للريتينويدات في خلايا سرطان الدم النخاعي. تبادل الحديث بين مسارات إشارات حمض الريتينويك و cAMP. J. بيول. تشيم. 279, 42026–42040 (2004).

      Boskovic ، G. ، Desai ، D. & amp Niles ، R. M. تنظيم مستقبلات حمض الريتينويك α بواسطة بروتين كيناز C في خلايا الورم الميلانيني B16 بالفأر. J. بيول. تشيم. 277, 26113–26119 (2002).

      Hughes ، P. J. ، Zhao ، Y. ، Chandraratna ، R.A & amp Brown ، G. التحفيز بوساطة ريتينويد لنشاط سلفاتاز الستيرويد في خطوط خلايا سرطان الدم النخاعي يتطلب RARα و RXR ويتضمن مسارات كيناز phosphoinositide 3-kinase و ERK-MAP. J. الخلية. بيوتشيم. 97, 327–350 (2006).

      إيفانز ، تي آر أند كاي ، إس بي ريتينويدس: الدور الحالي وإمكانات المستقبل. Br. J. السرطان 80, 1–8 (1999).

      Cabezas-Wallscheid ، N. et al. ينظم فيتامين أ - حمض الريتينويك سكون الخلايا الجذعية المكونة للدم. زنزانة 169، 807-823 هـ 19 (2017).

      كليمنس ، جي وآخرون. تم التحقيق في تأثير حمض الريتينويك بالكامل (ATRA) ونظائر الريتينويد الاصطناعية (EC19 و EC23) على تمايز الخلايا الجذعية البشرية متعددة القدرات باستخدام الفحص المجهري للأشعة تحت الحمراء ذو ​​الخلية الواحدة. مول. بيوسيست. 9, 677–692 (2013).

      Uray ، I. P. ، Dmitrovsky ، E. & amp Brown ، P. H. Retinoids و rexinoids في الوقاية من السرطان: من المختبر إلى العيادة. سيمين. اونكول. 43, 49–64 (2016).

      Simoni، D. & amp Tolomeo، M. Retinoids، apoptosis and cancer. بالعملة. فارم. ديس. 7, 1823–1837 (2001).

      كيتامورا ، إم وآخرون. التدخل بحمض الريتينويك في موت الخلايا المبرمج الناتج عن الإجهاد التأكسدي. نفرول. الاتصال الهاتفي ، الزرع. 17 (ملحق 9) ، 84-87 (2002).

      Riahi، R. R.، Bush، A.E & amp Cohen، P.R. الرتينويدات الموضعية: الآليات العلاجية في علاج الجلد التالف الضوئي. أكون. J. كلين. ديرماتول. 17, 265–276 (2016).

      Beckenbach، L.، Baron، J.M، Merk، H. F.، Loffler، H. & amp Amann، P. M. Retinoid treatment of skin disease. يورو. J. ديرماتول. 25, 384–391 (2015).

      تالمان ، M. S. جميع حمض الريتينويك العابر في ابيضاض الدم النخاعي الحاد وإمكاناته في الأورام الدموية الخبيثة الأخرى. سيمين. الهيماتول. 31, 38–48 (1994).

      Brzezinski، P.، Borowska، K.، Chiriac، A. & amp Smigielski، J. الآثار الضارة للإيزوتريتنون: مراجعة كبيرة بأثر رجعي. ديرماتول. هناك. 30، e12483 (2017).

      ليركه وآخرون. تعمل ناهضات مستقبلات الريتينويد على تخفيف التهاب كبيبات الكلى التجريبي. أكون. J. Physiol. رن. فيسيول. 282، F741-F751 (2002).

      واجنر ، جيه وآخرون. يقلل حمض الريتينويك من إصابة الكبيبات في نموذج الفئران للتلف الكبيبي. جيه. شركة نفرول. 11, 1479–1487 (2000).

      Moreno-Manzano، V. et al. الرتينويدات كعلاج محتمل للكلاء التجريبي الناجم عن البوروميسين. Br. فارماكول. 139, 823–831 (2003).

      إيناغاكي ، ت. وآخرون. يتم تحديد البروتين الغني بالبرولين المستجيب لحمض الريتينويك في خلايا البروميلوكيميا HL-60. J. بيول. تشيم. 278, 51685–51692 (2003).

      Schaier، M. et al. يخفف الايزوتريتنون من التلف الكلوي في التهاب كبيبات الكلى المزمن عند الفئران. الكلى Int. 60, 2222–2234 (2001).

      بيريز دي ليما ، جي وآخرون. يحمي علاج حمض الريتينويك الفئران الذئبة MRL / lpr من تطور مرض الكبيبات. الكلى Int. 66, 1018–1028 (2004).

      فوغان ، إم آر وآخرون. يستحث ATRA تمايز الخلايا البودوسية ويغير تعبير النيفرين والبودوسين في المختبر وفي الجسم الحي. الكلى Int. 68, 133–144 (2005).

      موراث ، سي وآخرون. تأثيرات الرتينويدات على نظام TGF-beta والمصفوفة خارج الخلية في التهاب كبيبات الكلى التجريبي. جيه. شركة نفرول. 12, 2300–2309 (2001).

      ديشو ، سي وآخرون. آثار حمض الريتينويك المتحول بالكامل على نظام رينين أنجيوتنسين في الفئران المصابة بالتهاب الكلية التجريبي. أكون. J. Physiol. رن. فيسيول. 281، F909 – F919 (2001).

      Moreno-Manzano، V.، Ishikawa، Y.، Lucio-Cazana، J. & amp Kitamura، M. قمع موت الخلايا المبرمج عن طريق حمض الريتينويك بالكامل. تدخل مزدوج في مسار c-Jun n-terminal kinase-AP-1. J. بيول. تشيم. 274, 20251–20258 (1999).

      Xu ، Q. ، Konta ، T. & amp Kitamura ، M. تنظيم حمض الريتينويك لموت الخلايا المبرمج في الخلية المسراق. إكسب. نفرول. 10, 171–175 (2002).

      راتنام ، ك.ك.وآخرون. دور مستقبلات حمض الريتينويك ألفا في اعتلال الكلية المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية. الكلى Int 79, 624–634 (2011).

      داي ، واي وآخرون. يحسن حمض الريتينويك من التهاب كبيبات الكلى الناجم عن مصل الدم من خلال تنشيط مستقبلات حمض الريتينويك α. الكلى Int. 92, 1444–1457 (2017).

      ماليباتو ، S. K. & amp He ، J. C. الدور المفيد للريتينويدات في مرض الكبيبات. أمام. ميد. 2, 16 (2015).

      Shankland ، S. J. ، Pippin ، J.W ، Reiser ، J. & amp Mundel ، P. Podocytes in Culture: Past ، present ، and future. الكلى Int. 72, 26–36 (2007).

      Lazzeri، E.، Peired، A. J.، Lasagni، L. & amp Romagnani، P. Retinoids and glomerular reneration. سيمين. نفرول. 34, 429–436 (2014).

      هي ، جي سي وآخرون. يمنع حمض الريتينويك تكاثر الخلايا القرنية المستحثة بفيروس HIV-1 من خلال مسار cAMP. جيه. شركة نفرول. 18, 93–102 (2007).

      تشانغ ، ج. وآخرون. تزيد الرتينوئيدات من التعبير عن بروتينات الخلايا القرنية بواسطة الخلايا الظهارية الجدارية الكبيبية في مرض الكبيبات التجريبي. إكسب نفرون. نفرول. 121، e23-e37 (2012).

      Merlet-Benichou، C.، Vilar، J.، Lelievre-Pegorier، M. & amp Gilbert، T. بالعملة. رأي. نفرول. هيبيرتينز. 8, 39–43 (1999).

      جيلبرت ، ت.فيتامين أ وتطور الكلى. نفر. يتصل. زرع اعضاء. 17 (ملحق 9) ، 78-80 (2002).

      ماليباتو ، إس ك وآخرون. العامل الشبيه بـ Kruppel 15 (KLF15) هو منظم رئيسي لتمايز الخلايا البودوسية. J. بيول. تشيم. 287, 19122–19135 (2012).

      بيريد ، إيه وآخرون. تضعف البيلة البروتينية تجدد خلايا القدم عن طريق عزل حمض الريتينويك. جيه. شركة نفرول. 24, 1756–1768 (2013).

      Standeven ، A. M. ، Teng ، M. & amp Chandraratna ، R. A. عدم تورط مستقبلات حمض الريتينويك α في تهيج الجلد الناجم عن الريتينويد في الفئران الخالية من الشعر. توكسيكول. بادئة رسالة. 92, 231–240 (1997).

      Nagpal، S. & amp Chandraratna، R. A. التطورات الأخيرة في الريتينويدات الانتقائية للمستقبلات. بالعملة. فارم. ديس. 6, 919–931 (2000).

      أدفاني ، إيه وآخرون. دور VEGF في الحفاظ على بنية الكلى ووظيفتها في ظل ظروف الضغط الطبيعي وارتفاع ضغط الدم. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 104, 14448–14453 (2007).

      تشونغ ، واي وآخرون. ناهضات ألفا لمستقبلات حمض الريتينويك الجديدة لعلاج أمراض الكلى. بلوس واحد 6، e27945 (2011).

      المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00098020 (2017).

      جيانغ ، ت. وآخرون. ينظم مستقبل Farnesoid X استقلاب الدهون الكلوي والتليف واعتلال الكلية السكري. داء السكري 56, 2485–2493 (2007).

      وانج X. X. وآخرون. يتم تسريع اعتلال الكلية السكري بسبب نقص مستقبلات farnesoid X وتثبيطه بواسطة تنشيط مستقبلات farnesoid X في نموذج السكري من النوع 1. داء السكري 59, 2916–2927 (2010).

      وانج X. X. وآخرون. ينظم مستقبل farnesoid X استقلاب الدهون الكلوي والتهاب الكلى الناجم عن النظام الغذائي والتليف والبروتينية. أكون. J. Physiol. رن. فيسيول. 297، F1587-F1596 (2009).

      بيريز-جوميز ، إم في ، أورتيز-أردوان ، إيه آند لورينزو-سيلاريس ، في فيتامين د والبروتينية: مراجعة نقدية للقواعد الجزيئية والخبرة السريرية. نفروولوجيا 33, 716–726 (2013).

      Pike، J.W & amp Meyer، M. B. مستقبلات فيتامين د: نماذج جديدة لتنظيم التعبير الجيني عن طريق 1،25-ثنائي هيدروكسي فيتامين د (3). إندوكرينول. متعب. كلين. شمال صباحا. 39, 255–269 (2010).

      Sertznig و P. و Seifert و M. و Tilgen و W. J. ستيرويد Biochem. مول. بيول. 121, 383–386 (2010).

      Chang، S.W & amp Lee، H. C. فيتامين د والصحة - الفيتامين المفقود لدى البشر. بيدياتر. نيوناتول. 60, 237–244 (2019).

      Wang، W.، Zhang، J.، Wang، H.، Wang، X. & amp Liu، S. نقص فيتامين د يعزز مقاومة الأنسولين عن طريق تعزيز الالتهاب في مرض السكري من النوع 2. كثافة العمليات J. كلين. إكسب. باتول. 12, 1859–1867 (2019).

      Talaei، A.، Mohamadi، M. & amp Adgi، Z. تأثير فيتامين د على مقاومة الأنسولين لدى مرضى السكري من النوع 2. ديابيتول. متعب. سيندر. 5, 8 (2013).

      موت ، S. J. وآخرون. يؤدي نقص فيتامين (د) إلى مقاومة الأنسولين وإعادة المكملات التي تخفف إنتاج الجلوكوز الكبدي عبر مسار PI3K-AKT-FOXO1. مول. نوتر. الدقة الغذائية. 64، e1900728 (2020).

      Sonneveld ، R. وآخرون. ينظم فيتامين (د) تعبير TRPC6 السفلي في إصابة خلايا القدم ومرض الكبيبات البروتيني. أكون. J. باتول. 182, 1196–1204 (2013).

      وانج X. X. وآخرون. ينظم دوكسيركالسيفيرول ، ناهض مستقبلات فيتامين د ، أمراض الكلى التي تسببها الدهون الغذائية واستقلاب الدهون الكلوي. أكون. J. Physiol. رن. فيسيول. 300، F801 – F810 (2011).

      جارسن ، إم وآخرون. يخفف فيتامين (د) من البيلة البروتينية عن طريق تثبيط تعبير الهيباراناز في خلية البودوسيت. J. باتول. 237, 472–481 (2015).

      Branisteanu، D. D.، Leenaerts، P.، van Damme، B. & amp Bouillon، R. الوقاية الجزئية من التهاب الكلية النشط Heymann بواسطة 1α ، 25 dihydroxyvitamin D3. كلين. إكسب. إمونول. 94, 412–417 (1993).

      Makibayashi، K. et al. يعمل نظير فيتامين (د) على تحسين إصابة الكبيبات في التهاب كبيبات الكلى عند الفئران. أكون. J. باتول. 158, 1733–1741 (2001).

      زو ، إم إس وآخرون. 1،25-ديهيدروكسي فيتامين D3 يقلل من موت الخلايا المبرمج وفقدانها. كثافة العمليات جيه ميد. علوم. 7, 290–299 (2010).

      زو ، إم إس وآخرون. 1،25-ديهيدروكسي فيتامين د 3 يخفف من قلة الكريات البيض في الفئران المصابة باعتلال الكلية الناجم عن الأدرياميسين. المتدرب. ميد. 49, 2677–2686 (2010).

      شوارز ، يو وآخرون. تأثير 1،25 (OH) 2 فيتامين D3 على تصلب الكبيبات في الفئران المصابة بالكلية. الكلى Int. 53, 1696–1705 (1998).

      سانشيز نينو ، إم دي وآخرون. إجراءات Globotriaosylsphingosine على الخلايا الكبيبية البشرية: الآثار المترتبة على اعتلال الكلية فابري. نفرول. يتصل. زرع اعضاء. 26, 1797–1802 (2011).

      أغاروال ، ر.فيتامين د ، بروتينية ، اعتلال الكلية السكري ، وتطور مرض الكلى المزمن. كلين. جيه. شركة نفرول. 4, 1523–1528 (2009).

      شاندل ، ن وآخرون. يؤدي نقص مستقبلات فيتامين (د) إلى تنشيط نظام الرينين أنجيوتنسين عبر تعديل SIRT1 في خلايا الأقدام. إكسب. مول. باتول. 102, 97–105 (2017).

      شاندل ، ن وآخرون. التعديل اللاجيني لمستقبلات فيتامين (د) البشرية في بيئة فيروس نقص المناعة البشرية. جيه مول. بيول. 427, 3201–3215 (2015).

      شو ، ل. وآخرون. ينظم فيتامين د ومستقبلاته عامل النمو المحول الذي يسببه عديد السكاريد الدهني ، وتعبير مولد الأنجيوتنسين وموت الخلايا المبرمج من خلال مسار العامل النووي κB. J. فحص مرض السكري. 7, 680–688 (2016).

      Cheng ، X. ، Zhao ، X. ، Khurana ، S. ، Bruggeman ، L. بلوس واحد 8، e60213 (2013).

      He ، W. ، Kang ، Y. S. ، Dai ، C. & amp Liu ، Y. Blockade of Wnt / β-catenin الإشارات بواسطة paricalcitol يخفف من بروتينية وإصابة الكلى. جيه. شركة نفرول. 22, 90–103 (2011).

      Khurana، S.، Bruggeman، L.A & amp Kao، H. Y. مستقبلات الهرمون النووي في الخلايا البودوسية. خلية Biosci. 2, 33 (2012).

      Li ، Y. C. مستقبلات فيتامين (د) تشير إلى حماية الكلى والقلب والأوعية الدموية. سيمين. نفرول. 33, 433–447 (2013).

      دي بورست ، إم إتش وآخرون. العلاج الفعال بفيتامين د للحد من بقايا بروتينية: مراجعة منهجية. جيه. شركة نفرول. 24, 1863–1871 (2013).

      Melamed، M.L & amp Thadhani، R. I. فيتامين D العلاج في أمراض الكلى المزمنة وأمراض الكلى في نهاية المرحلة. كلين. جيه. شركة نفرول. 7, 358–365 (2012).

      دي بوير ، آي إتش وآخرون. تأثير مكملات فيتامين د وأوميغا 3 الدهنية على وظائف الكلى في مرضى السكري من النوع 2: تجربة سريرية عشوائية. جاما 322, 1899–1909 (2019).

      Fishbane، S. et al. باريكالسيتول عن طريق الفم في علاج المرضى الذين يعانون من CKD والبروتينية: تجربة عشوائية. أكون. J. الكلى ديس. 54, 647–652 (2009).

      البرزي ، ب. وآخرون. يقلل Paricalcitol من البول الزلالي والالتهاب في أمراض الكلى المزمنة: تجربة تجريبية عشوائية مزدوجة التعمية. ارتفاع ضغط الدم 52, 249–255 (2008).

      دي زيو ، د. وآخرون. تنشيط مستقبلات فيتامين د الانتقائي مع الباريالسيتول للحد من بيلة الألبومين في مرضى السكري من النوع 2 (دراسة حيوية): تجربة عشوائية محكومة. لانسيت 376, 1543–1551 (2010).

      Kramer ، H. ، Berns ، J. S. ، Choi ، M. J. ، Martin ، K. & amp Rocco ، M. V. 25-Hydroxyvitamin D test and plug in CKD: an NKF-KDOQI أكون. J. الكلى ديس. 64, 499–509 (2014).

      Le Menuet، D.، Viengchareun، S.، Muffat-Joly، M.، Zennaro، M.C & amp Lombes، M. تعبير ووظيفة مستقبلات القشرانيات المعدنية البشرية: دروس من نماذج الفئران المعدلة وراثيًا. مول. زنزانة. إندوكرينول. 217, 127–136 (2004).

      Arriza، J.L et al. استنساخ الدنا التكميلي لمستقبلات القشرانيات المعدنية البشرية: القرابة الهيكلية والوظيفية مع مستقبلات الجلوكوكورتيكويد. علم 237, 268–275 (1987).

      Funder، J.W، Pearce، P. T.، Smith، R. & amp Smith، A. I. إجراء القشرانيات المعدنية: خصوصية الأنسجة المستهدفة هي الإنزيم ، وليس المستقبل ، بوساطة. علم 242, 583–585 (1988).

      Buonafine ، M. ، Bonnard ، B. & amp Jaisser ، F. مستقبلات القشرانيات المعدنية وأمراض القلب والأوعية الدموية. أكون. J. Hypertens. 31, 1165–1174 (2018).

      Nishiyama ، A. آليات الفيزيولوجيا المرضية لأمراض القلب والأوعية الدموية وأمراض الكلى المزمنة المعتمدة على مستقبلات القشرانيات المعدنية. هيبيرتينز. الدقة. 42, 293–300 (2019).

      Aldigier، J.C، Kanjanbuch، T.، Ma، L.J، Brown، N.J & amp Fogo، A.B. انحدار تصلب الكبيبات الموجود عن طريق تثبيط الألدوستيرون. جيه. شركة نفرول. 16, 3306–3314 (2005).

      فوجيهارا ، سي ك وآخرون. مضاد جديد للألدوستيرون يحد من الإصابة الكلوية في استئصال الكلية 5/6. علوم. اعادة عد. 7, 7899 (2017).

      Zhou و X. و Ono و H. و Ono و Y. أكون. نيفرول. 24, 242–249 (2004).

      زيت ، إي وآخرون. مضاد مستقبلات القشرانيات المعدنية الانتقائية eplerenone وقائي في التهاب كبيبات الكلى الخفيف المضاد لـ GBM. كثافة العمليات J. كلين. إكسب. باتول. 4, 606–615 (2011).

      تشين ، د. وآخرون. يتوسط الألدوستيرون التهاب الكبيبات في التهاب كبيبات الكلى التكاثري المسراق. نيفرول. 26, 199–206 (2013).

      Nagase ، M. وآخرون. تكمن إصابة Podocyte وراء اعتلال الكبيبات في فئران Dahl ذات ضغط الدم المرتفع بالملح ويتم عكسها بواسطة حاصرات الألدوستيرون. ارتفاع ضغط الدم 47, 1084–1093 (2006).

      Shibata ، S. ، Nagase ، M. ، Yoshida ، S. ، Kawachi ، H. & amp Fujita ، T. Podocyte كهدف للألدوستيرون: أدوار الإجهاد التأكسدي و Sgk1. ارتفاع ضغط الدم 49, 355–364 (2007).

      تشين ، سي وآخرون. يحفز الألدوستيرون موت الخلايا المبرمج في خلايا الجرذان: دور مسارات إشارات PI3-K / Akt و p38MAPK. إكسب نفرون. نفرول. 113، e26 – e34 (2009).

      Nagase ، M. وآخرون. تعزيز إشارات الألدوستيرون في اعتلال الكلية المبكر للفئران المصابة بمتلازمة التمثيل الغذائي: المساهمة المحتملة للعوامل المشتقة من الدهون. جيه. شركة نفرول. 17, 3438–3446 (2006).

      تاكاجي ، ن. وآخرون. يحمي حاصرات مستقبلات القشرانيات المعدنية من تصلب الكبيبات المعتمد على خلايا القرنية. نفرون اكسترا 2, 17–26 (2012).

      شيباتا ، إس وآخرون. تعديل وظيفة مستقبلات القشرانيات المعدنية بواسطة Rac1 GTPase: التضمين في مرض الكلى البروتيني. نات. ميد. 14, 1370–1376 (2008).

      Barrera-Chimal، J.، Girerd، S. & amp Jaisser، F. مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية وأمراض الكلى: الأساس الفيزيولوجي المرضي. الكلى Int. 96, 302–319 (2019).

      كوري ، ج وآخرون. تأثير مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية على البيلة البروتينية وتطور مرض الكلى المزمن: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. نيفرول BMC. 17, 127 (2016).

      Bolignano، D.، Palmer، S.C، Navaneethan، S.D & amp Strippoli، G.F. مضادات الألدوستيرون لمنع تطور مرض الكلى المزمن. نظام قاعدة بيانات كوكرين. القس. 4، CD007004 (2014).

      Navaneethan، S. D.، Nigwekar، S. U.، Sehgal، A.R & amp Strippoli، G.F Aldosterone antagonists لمنع تطور مرض الكلى المزمن: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. كلين. جيه. شركة نفرول. 4, 542–551 (2009).

      Greene، E.L، Kren، S. & amp Hostetter، T.H. دور الألدوستيرون في نموذج الكلى المتبقي في الفئران. J. كلين. استثمار. 98, 1063–1068 (1996).

      Rocha، R.، Chander، P. N.، Zuckerman، A. & amp Stier، C. T. Jr. ارتفاع ضغط الدم 33, 232–237 (1999).

      Deroo، B. J. & amp Korach، K. S. مستقبلات الإستروجين والأمراض البشرية. J. كلين. استثمار. 116, 561–570 (2006).

      كومر ، إس وآخرون. يتوسط تعبير مستقبلات الأستروجين ألفا في الخلايا البادئة الحماية ضد موت الخلايا المبرمج في المختبر وفي الجسم الحي. بلوس واحد 6، e27457 (2011).

      جروس ، إم إل وآخرون. التأثيرات المفيدة لهرمون الاستروجين على مؤشرات التلف الكلوي في فئران SHRsp غير المصححة بالكلية. جيه. شركة نفرول. 15, 348–358 (2004).

      مضاعف ، S. وآخرون. التستوستيرون و 17β-استراديول لهما تأثيرات معاكسة على موت الخلايا المبرمج الذي يسبق الكبيبات في فئران خروج المغلوب من مستقبلات هرمون الاستروجين. الكلى Int. 79, 404–413 (2011).

      Gluhovschi، G. et al. مرض الكلى المزمن ومشاركة هرمونات الإستروجين في التسبب في المرض وتطوره. ذاكرة للقراءة فقط. J. المتدرب. ميد. 50, 135–144 (2012).

      Carrero، J. J.، Hecking، M.، Chesnaye، N.C & amp Jager، K.J. الجنس والتفاوتات بين الجنسين في علم الأوبئة ونتائج مرض الكلى المزمن. نات. القس نفرول. 14, 151–164 (2018).

      لي ، و. ل. وآخرون. فوائد الإستروجين أو مُعدّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي على الكلى والأمراض المرتبطة بها - أمراض الكلى المزمنة - اضطرابات المعادن والعظام: هشاشة العظام. J. تشين. ميد. مساعد. 76, 365–371 (2013).

      ميلاميد ، إم إل وآخرون. رالوكسيفين Raloxifene ، وهو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الاستروجين ، واقي كلوي: تحليل لاحق. الكلى Int. 79, 241–249 (2011).

      تشانغ ، ج. وآخرون. يؤدي ارتباط الحمض النووي إلى تغيير أسطح تفاعل المحفز لمركب VDR-RXR السليم. نات. هيكل. مول. بيول. 18, 556–563 (2011).

      وايس ك وآخرون. تأثير الروابط الاصطناعية لـ PPAR α و / δ و γ و RAR و RXR و LXR على تكوين الأحماض الدهنية للفوسفوليبيدات في الفئران. الدهون 46, 1013–1020 (2011).

      Trasino، S. E.، Tang، X. H.، Jessurun، J. & amp Gudas، L.J.Retinoic acid receptor β2 agonists استعادة السيطرة على نسبة السكر في الدم في مرض السكري وتقليل التنكس الدهني. السكري والسمنة. متعب. 18, 142–151 (2016).

      Ling ، J. & amp Kumar ، R. Crosstalk بين إشارات NFkB و glucocorticoid: هدف محتمل لعلاج سرطان الثدي. ليت السرطان. 322, 119–126 (2012).

      لو ، تي سي وآخرون. يستخدم حمض الريتينويك CREB و USF1 في حلقة التغذية الأمامية النسخية من أجل تحفيز تعبير MKP1 في الخلايا القرنية المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. مول. خلية بيول. 28, 5785–5794 (2008).

      كوهين ، سي دي وآخرون. يسمح تحليل المروج المقارن بتحديد de novo للبروتينات المرتبطة بالخلية المتخصصة. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 103, 5682–5687 (2006).

      Guo، Y. et al. يستعيد الحث النوعي لخلايا القدم للعامل الشبيه بالكروبيل 15 علامات التمايز ويخفف من إصابة الكلى في مرض الكلى البروتيني. جيه. شركة نفرول. 29, 2529–2545 (2018).

      Endlich ، N. ، Nobiling ، R. ، Kriz ، W. & amp Endlich ، K. إكسب. نفرول. 9, 436–443 (2001).

      Endlich، N. & amp Endlich، K. cAMP pathway in podocytes. مجهر. الدقة. تقنية. 57, 228–231 (2002).

      Azeloglu ، E.U et al. تتحكم أشكال الشبكة المترابطة في مورفولوجيا الخلية ووظائف الكلى. علوم. الإشارة. 7، ra12 (2014).

      تشونغ ، واي وآخرون. يعزز Roflumilast التأثيرات الوقائية الكلوية للريتينويدات في نموذج فأر معدّل وراثيًا HIV-1 للفشل الكلوي التدريجي السريع. الكلى Int. 81, 856–864 (2012).

      شيباتا ، إس وآخرون. يعتبر Rac1 GTPase في كلى القوارض ضروريًا لارتفاع ضغط الدم الحساس للملح عبر مسار يعتمد على مستقبلات القشرانيات المعدنية. J. كلين. استثمار. 121, 3233–3243 (2011).

      وانج ، X. ، جيانغ ، T. & amp Levi ، M. مستقبلات الهرمون النووي في اعتلال الكلية السكري. نات. القس نفرول. 6, 342–351 (2010).

      Yang ، J. ، Zhou ، Y. & amp Guan ، Y. PPARγ كهدف علاجي في اعتلال الكلية السكري وأمراض الكلى الأخرى. بالعملة. رأي. نفرول. هيبيرتينز. 21, 97–105 (2012).

      إيشيباشي ، واي وآخرون.يثبط PEDF موت الخلايا المبرمج الناتج عن AGE عن طريق تنشيط PPAR-gamma. ميكروفاسك. الدقة. 85, 54–58 (2013).

      لي ، إي واي وآخرون. يعمل تنشيط مستقبلات البيروكسيسوم المنشط بواسطة التكاثر على تحسين البول الزلالي عن طريق منع فقدان النيفرين واستعادة سلامة خلايا البودوسيت في مرض السكري من النوع 2. نفرول. يتصل. زرع اعضاء. 27, 4069–4079 (2012).

      وانج واي وآخرون. تحمي إشارات مستقبلات فيتامين (د) في خلايا القدم من اعتلال الكلية السكري. جيه. شركة نفرول. 23, 1977–1986 (2012).

      Guo، J. et al. تشارك مستقبلات GSK-3β وفيتامين D في تأشير β-catenin و Snail في التحول الظهاري المتوسطي الناتج عن الجلوكوز لخلايا الفئران. خلية فيسيول. بيوتشيم. 33, 1087–1096 (2014).

      فيروتي ، إس إن وآخرون. تعمل منشطات مستقبلات فيتامين (د) على تنظيم وإنقاذ تعبير بودوكاليكسين في خلايا بودوسيت بشرية عالية المعالجة بالجلوكوز. إكسب نفرون. نفرول. 122, 36–50 (2012).

      Guo، J. et al. يقلل تنشيط VDR البيلة البروتينية والإصابة التي يسببها ارتفاع الجلوكوز في الكلى والخلايا البودوسية من خلال تنظيم مسار إشارات Wnt. خلية فيزيول. بيوتشيم. 43, 39–51 (2017).

      تويوناجا ، جيه وآخرون. يثبط سبيرونولاكتون إصابة خلايا البودوسيت التي يسببها ارتفاع السكر في الدم عن طريق التخفيف من إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية. نفرول. يتصل. زرع اعضاء. 26, 2475–2484 (2011).

      هان ، إس واي وآخرون. يمنع سبيرونولاكتون اعتلال الكلية السكري من خلال آلية مضادة للالتهابات في الفئران المصابة بداء السكري من النوع 2. جيه. شركة نفرول. 17, 1362–1372 (2006).

      Zhou، G.، Johansson، U.، Peng، X.R، Bamberg، K. & amp Huang، Y. تأثير مضاف لمثبط إبليرينون إلى مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين على إبطاء تقدم اعتلال الكلية السكري في الفئران ديسيبل / ديسيبل. أكون. ترجمة. الدقة. 8, 1339–1354 (2016).

      نيشياما ، إيه وآخرون. يُعزز حصار مستقبلات القشرانيات المعدنية من التأثير المضاد للبروتين لمانع الأنجيوتنسين II من خلال تثبيط إصابة الخلايا القرنية في الفئران المصابة بداء السكري من النوع 2. فارماكول. إكسب. هناك. 332, 1072–1080 (2010).

      شجويدت ، ك.جيه وآخرون. التأثير المفيد للسبيرونولاكتون على البيلة الزلالية الكلوية في اعتلال الكلية السكري. الكلى Int. 70, 536–542 (2006).

      مهدي ، يو إف ، آدامز هويت ، ب ، راسكين ، بي ، فيجا ، جي إل آند توتو ، آر دي إضافة حصار مستقبلات الأنجيوتنسين أو عداء القشرانيات المعدنية إلى الحد الأقصى من تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في اعتلال الكلية السكري. جيه. شركة نفرول. 20, 2641–2650 (2009).

      باكريس ، ج. ل. وآخرون. تأثير الفينرينون على البول الزلالي في مرضى اعتلال الكلية السكري: تجربة سريرية عشوائية. جاما 314, 884–894 (2015).

      Doublier ، S. ، Lupia ، E. ، Catanuto ، P. & amp Elliot ، S. J. Estrogens وتطور تلف الكلى السكري. بالعملة. القس مرض السكري. 7, 28–34 (2011).

      هان ، إس واي وآخرون. تأثير حمض الريتينويك في اعتلال الكلية السكري التجريبي. إمونول. خلية بيول. 82, 568–576 (2004).

      وانج X. X. وآخرون. ناهض مزدوج FXR / TGR5 يمنع تطور اعتلال الكلية في مرض السكري والسمنة. جيه. شركة نفرول. 29, 118–137 (2018).


      1 المقدمة

      بعد مرور أكثر من 70 عامًا على كتابة فكرة العلاج الجيني لأول مرة ، [1] بدأت الجهود البحثية في تطوير المركبات الفيروسية تؤتي ثمارها: تمت الموافقة على 13 منتجًا من منتجات العلاج الجيني الفيروسي على الأقل لعلاج السرطان أو الأمراض النادرة أحادية الجين حتى الآن.

      يهدف العلاج الجيني إلى نقل الجينات العلاجية إلى خلايا المريض لمعالجة الأمراض على المستوى الجيني. [2] في معظم الحالات ، يتم استغلال القدرة الطبيعية للفيروسات على دخول الخلايا وتوصيل المواد الجينية لنقل الجينات العلاجية إلى الخلايا المستهدفة. اعتمادًا على الخلايا المستهدفة ، يتم تطبيق طريقتين مختلفتين بشكل أساسي: يتم التعامل مع الخلايا الجذعية أو الخلايا السليفة المنقسمة خارج الجسم الحي بنواقل فيروسية ، مثل ناقلات الفيروسات القهقرية أو الفيروسية البطيئة ، القادرة على إدخال الجين العلاجي بشكل ثابت في جينوم الخلية المستهدفة. نتيجة لذلك ، يتم حفظ الجين العلاجي في الخلايا السلفية. أحد الاهتمامات الرئيسية المرتبطة بدمج النواقل هو احتمال حدوث الطفرات الإدراجية. [3] وبالتالي ، يتم استهداف الخلايا غير المنقسمة وغير المنقسمة في الجسم الحي من خلال نواقل غير متكاملة مشتقة من ، على سبيل المثال ، الفيروس المرتبط بالغدية (AAV) ، أو الفيروس الغدي ، أو فيروس الهربس البسيط. [4-6] يتم الاحتفاظ بالمعلومات الجينية المشفرة في هذه النواقل على أنها دنا عَرَضي لفترات طويلة من الزمن.

      مع ثلاثة موافقات وأكثر من 100 تجربة سريرية جارية ، أصبحت نواقل AAV واحدة من المركبات الرائدة لتوصيل الجينات للعلاج الجيني. في عام 2012 ، كان Alipogene tiparvovec (Glybera) أول علاج AAV معتمد في أوروبا لعلاج نقص إنزيم الليباز البروتين الدهني. [7] على الرغم من أن الدواء لم يكن ناجحًا تجاريًا بسبب انخفاض الطلب وتكلفته العالية للغاية وبالتالي لم يعد موجودًا في السوق ، إلا أنه أظهر بوضوح سلامة ووظيفة الأساليب العلاجية القائمة على AAV. منذ ذلك الحين ، حصل Voretigene neparvovec (Luxturna) على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في عامي 2017 و 2019 على التوالي. [8 ، 9] أحد العوامل الرئيسية في نجاح AAV كوسيلة علاجية لتوصيل الجينات هو انخفاض المناعة وعدم القدرة على الإمراض. [10] تركز الأبحاث السريرية الحالية على علاج الأمراض أحادية الجينات عن طريق استبدال الجينات ، أو إسكات الجينات ، أو تحرير الجينات ، وكذلك على مناهج إضافة الجينات باستخدام النواقل المستندة إلى AAV (للحصول على نظرة عامة شاملة ، راجع المراجعة الأخيرة التي أجراها Wang et al . [11]). يحمل AAV أيضًا وعدًا بعلاجات السرطان ، [12-17] تطوير أنواع جديدة من اللقاحات ، [18-21] والوقاية المناعية الموجهة. [22-26]

      في السنوات الأخيرة ، أدت المعرفة المتزايدة بهيكل وعلم الأحياء لـ AAV إلى التعديل المستهدف للقفيصة البروتينية ، مما فتح الباب أمام ناقلات فيروسية مع تحسين خصوصية الأنسجة ، والامتصاص الخلوي ، والتعبير الجيني ، والحماية من الأجسام المضادة المعادلة. تم استكمال هندسة القفيصة من خلال تصميم متطور لجينوم الناقل المعبأ لتعديل الوقت والموقع وقوة التعبير الجيني. بالإضافة إلى ذلك ، وسعت المبادئ البيولوجية الاصطناعية من صندوق الأدوات لترقية النواقل المستندة إلى AAV على مستويات مختلفة من دورة التنبيغ.

      في هذه المراجعة ، نلخص التطورات الحديثة في هندسة AAVs المؤتلف (rAAVs) مع التركيز على الأساليب البيولوجية الاصطناعية. سنقدم أولاً لمحة عامة عن دورة علم الأحياء والعدوى لـ AAV. بعد ذلك ، سوف نصف الاستراتيجيات الهندسية للتحكم في المراحل المتميزة لتوصيل AAV - في القفيصة وعلى مستوى جينوم الناقل. على الرغم من أن الإمكانات العلاجية لمعظم هذه النواقل المصممة لم يتم تقييمها بعد في الإعداد السريري ، إلا أنها تمثل مفاهيم جديدة من المحتمل أن تساهم في تطوير مركبات توصيل الجينات المتقدمة والكشف عن الآليات الأساسية المتعلقة ببيولوجيا AAV.


      محتويات

      تتمتع جميع الخلايا الحية بالقدرة على استقبال ومعالجة الإشارات التي تنشأ خارج أغشيتها ، وذلك عن طريق بروتينات تسمى المستقبلات ، وغالبًا ما توجد على سطح الخلية المضمنة في غشاء البلازما. عندما تتفاعل هذه الإشارات مع المستقبل ، فإنها توجه الخلية بشكل فعال للقيام بشيء ما ، مثل الانقسام ، أو الاحتضار ، أو السماح بتكوين المواد ، أو الدخول إلى الخلية أو الخروج منها. تعتمد قدرة الخلية على الاستجابة لرسالة كيميائية على وجود مستقبلات مضبوطة على تلك الرسالة. كلما زاد عدد المستقبلات التي تمتلكها الخلية والتي تم ضبطها على الرسالة ، زادت استجابة الخلية لها.

      يتم إنشاء المستقبلات ، أو التعبير عنها ، من تعليمات في الحمض النووي للخلية ، ويمكن زيادتها أو تنظيمها ، عندما تكون الإشارة ضعيفة ، أو منخفضة ، أو غير منظمة ، عندما تكون قوية. [1] يمكن أيضًا تنظيم مستواها لأعلى أو لأسفل عن طريق تعديل الأنظمة التي تؤدي إلى تدهور المستقبلات عندما لا تكون الخلية بحاجة إليها.

      يمكن أن يحدث تقليل تنظيم المستقبلات أيضًا عندما تتعرض المستقبلات بشكل مزمن لكمية زائدة من الترابط ، إما من الوسطاء الداخليين أو من الأدوية الخارجية. ينتج عن هذا إزالة التحسس الناجم عن الترابط أو استيعاب هذا المستقبل. يظهر هذا عادةً في مستقبلات الهرمونات الحيوانية. من ناحية أخرى ، يمكن أن يؤدي تنظيم المستقبلات إلى خلايا فائقة الحساسية خاصة بعد التعرض المتكرر لعقار مضاد أو الغياب المطول للرابط.

      قد تتسبب بعض ناهضات المستقبلات في تقليل تنظيم المستقبلات الخاصة بها ، بينما تقوم معظم مضادات المستقبلات مؤقتًا بتنظيم مستقبلاتها الخاصة. غالبًا ما يؤدي عدم التوازن الناجم عن هذه التغييرات إلى الانسحاب عند التوقف عن استخدام الدواء على المدى الطويل. ومع ذلك ، فإن استخدام بعض مضادات المستقبلات قد يؤدي أيضًا إلى إتلاف المستقبلات بشكل أسرع من تنظيمها (استيعاب المستقبلات بسبب العداء). [ التوضيح المطلوب ]

      يمكن أن يحدث أيضًا زيادة التنظيم وانخفاض التنظيم كرد فعل للسموم أو الهرمونات. من الأمثلة على الانتظام في الحمل الهرمونات التي تجعل خلايا الرحم أكثر حساسية للأوكسيتوسين.

      تؤدي المستويات المرتفعة من هرمون الأنسولين في الدم إلى تقليل تنظيم المستقبلات المصاحبة. [2] عندما يرتبط الأنسولين بمستقبلاته على سطح الخلية ، يتعرض مركب مستقبلات الهرمون للالتقام الخلوي ويهاجمه بعد ذلك الإنزيمات الليزوزومية داخل الخلايا. [3] يوفر استيعاب جزيئات الأنسولين مسارًا لتدهور الهرمون وكذلك لتنظيم عدد المواقع المتاحة للالتصاق على سطح الخلية. [4] في تركيزات البلازما العالية ، ينخفض ​​عدد المستقبلات السطحية للأنسولين تدريجيًا عن طريق المعدل المتسارع لاستيعاب المستقبلات والتدهور الناتج عن زيادة الارتباط الهرموني. [5] معدل تخليق المستقبلات الجديدة داخل الشبكة الإندوبلازمية وإدخالها في غشاء البلازما لا يواكب معدل تدميرها. بمرور الوقت ، يؤدي هذا الفقد الذاتي لمستقبلات الخلايا المستهدفة للأنسولين إلى تقليل حساسية الخلية المستهدفة لتركيز الهرمون المرتفع. [5]

      يتم توضيح هذه العملية من خلال مواقع مستقبلات الأنسولين على الخلايا المستهدفة ، على سبيل المثال. خلايا الكبد في الشخص المصاب بداء السكري من النوع 2. [6] نظرًا لارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم لدى الأشخاص الذين يعانون من زيادة الوزن ، يجب على خلايا بيتا (جزر لانجرهانز) في البنكرياس إفراز الأنسولين أكثر من المعتاد لتلبية الطلب وإعادة الدم إلى مستويات التماثل الساكن. [7] تنتج الزيادة شبه المستمرة في مستويات الأنسولين في الدم عن محاولة مطابقة الزيادة في نسبة الجلوكوز في الدم ، مما يؤدي إلى تقليل مواقع المستقبلات في خلايا الكبد وتقليل عدد مستقبلات الأنسولين ، مما يزيد من مقاومة المريض عن طريق تقليل الحساسية لهذا الهرمون. [ بحاجة لمصدر ] هناك أيضًا انخفاض كبدي في حساسية الأنسولين. يمكن ملاحظة ذلك في عملية استحداث السكر المستمر في الكبد حتى عندما ترتفع مستويات الجلوكوز في الدم. هذه هي العملية الأكثر شيوعًا لمقاومة الأنسولين ، والتي تؤدي إلى الإصابة بمرض السكري عند البالغين. [8]

      يمكن رؤية مثال آخر في مرض السكري الكاذب ، حيث تصبح الكلى غير حساسة للأرجينين فاسوبريسين.

      أشارت الدراسات القائمة على الأسرة ، والتبني ، والتوأم إلى أن هناك مكونًا قويًا (50 ٪) قابل للتوريث للتعرض لإدمان تعاطي المخدرات. [9]

      لا سيما بين الأفراد المعرضين للخطر وراثيًا ، يؤدي التعرض المتكرر لعقار من تعاطي المخدرات في مرحلة المراهقة أو البلوغ إلى الإدمان عن طريق إحداث انخفاض مستقر في التنظيم أو زيادة التنظيم في التعبير عن جينات معينة و microRNAs من خلال التعديلات اللاجينية. [10] وقد ثبت حدوث مثل هذا التنظيم أو زيادة التنظيم في مناطق المكافأة في الدماغ ، مثل النواة المتكئة. [10] (انظر ، على سبيل المثال ، علم التخلق لإدمان الكوكايين.)

      يبدو أن تلف الحمض النووي هو السبب الأساسي الكامن وراء الإصابة بالسرطان. [11] [12] إذا كان الإصلاح الدقيق للحمض النووي ناقصًا ، فإن تلف الحمض النووي يميل إلى التراكم. يمكن أن يؤدي تلف الحمض النووي غير المُصلح إلى زيادة أخطاء الطفرات أثناء تكرار الحمض النووي بسبب توليف الترانزستور المعرض للخطأ. يمكن أن يؤدي تلف الحمض النووي أيضًا إلى زيادة التعديلات الجينية بسبب الأخطاء أثناء إصلاح الحمض النووي. [13] [14] مثل هذه الطفرات والتعديلات اللاجينية يمكن أن تؤدي إلى الإصابة بالسرطان (انظر الأورام الخبيثة). وبالتالي ، من المحتمل أن يكون التقليل أو التنظيم اللاجيني لجينات الدنا التي تم إصلاحها أمرًا محوريًا للتقدم إلى السرطان. [15] [16] [ مطلوب التحقق ]

      كما هو موضح في تنظيم النسخ في السرطان ، التنظيم اللاجيني لجين إصلاح الحمض النووي MGMT يحدث في 93٪ من سرطانات المثانة ، و 88٪ من سرطانات المعدة ، و 74٪ من سرطانات الغدة الدرقية ، و 40-90٪ من سرطانات القولون والمستقيم ، و 50٪ من سرطانات الدماغ. [ بحاجة لمصدر ] وبالمثل ، فإن التقليل الجيني لل LIG4 يحدث في 82٪ من سرطانات القولون والمستقيم وتقليل التنظيم اللاجيني لـ NEIL1 يحدث في 62٪ من سرطانات الرأس والرقبة و 42٪ من سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا.

      الانتفاخ الجيني لجينات إصلاح الحمض النووي PARP1 و FEN1 يحدث في العديد من أنواع السرطان (انظر تنظيم النسخ في السرطان). PARP1 و FEN1 هي جينات أساسية في مسار إصلاح الحمض النووي المسبب للخطأ والمسبب للطفرات. إذا تم تنظيم هذا المسار ، يمكن أن تؤدي الطفرات الزائدة التي يسببها إلى الإصابة بالسرطان. يتم التعبير عن PARP1 بشكل مفرط في ابيضاض الدم الناشط التيروزين كيناز ، في الورم الأرومي العصبي ، في أورام الخلايا الجرثومية والخصية الأخرى ، وفي ساركوما إوينغ. [ بحاجة لمصدر ] يتم تنظيم FEN1 في غالبية سرطانات الثدي والبروستاتا والمعدة والأورام الأرومية العصبية والبنكرياس والرئة. [ بحاجة لمصدر ]


      شاهد الفيديو: Conflict at AFGE Local 987 (شهر فبراير 2023).