معلومة

فحوصات أثناء اكتشاف الدواء

فحوصات أثناء اكتشاف الدواء



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

بعد البحث عن تعريف الفحص ، تركت لدي فكرة أن الفحص يشير إلى الفحص العلمي. يمكن أن يكون من مواد كيميائية وميكروبات وما إلى ذلك.

أفهم أنه خلال فحوصات اكتشاف الأدوية يقوم العلماء بفحص المركبات الكيميائية التي قد تشكل دواءً فعالاً.

ولكن هل يمكن لأي شخص أن يشرح لي ، أو يزودني ببعض الروابط التي تناقش بشكل أكبر عملية المقايسات ، أو كيف تعمل أو تحدث أثناء اكتشاف الدواء؟ بصراحة ، ما زلت مرتبكًا بعض الشيء بشأن تعريف "الفحص" نفسه.

شكرا لك.


قد يُنظر إلى الفحص على أنه تجربة أو اختبار التي تم تصميمها لتحديد كمية المادة في العينة كميًا.

وبالتالي ، قد يستخدم الكيميائي الحيوي مقايسة البروتين لتحديد كمية البروتين في العينة كميًا ، أو قد يقوم الصيدلي بفحص عينة لتحديد كمية الدواء الموجودة كميًا ، أو قد يقوم عالم الإنزيمات بإجراء فحص إنزيم لتحديد كمية الإنزيم النشاط في العينة.

لنأخذ حالة عالم الإنزيمات. أقوم بأخذ عينة من الكبد ، وجعلها متجانسًا ، وطردًا مركزيًا ، وأخذ الجزء الطافي (القابل للذوبان). أريد أن أحدد كميًا مقدار نشاط إنزيم معين.

أفعل ذلك عن طريق إجراء اختبار عن طريق (لنقل) إضافة عينة من المادة الطافية إلى كوكتيل "يفعل شيئًا" فقط في حالة وجود الإنزيم المطلوب. يمكن أن يكون `` افعل شيئًا ما '' هو تغيير اللون ، حيث يحتوي الكوكتيل على كل ما هو ضروري لعمل الإنزيم (جميع الركائز ، والعوامل المساعدة ، إلخ) وحيث يحول الإنزيم إحدى الركائز إلى منتج ملون. لدي الآن اختبار إنزيم يخبرني ما إذا كان الإنزيم موجودًا (التجربة) ، والذي قد يكون كميًا بالإشارة إلى كمية اللون التي يتم إنتاجها في وقت معين.

كما أتذكر الأشياء ، كان Sherlock Homes جيدًا جدًا في المقايسات ، حيث استخدمها لإجراء تجارب على عيناته الجيولوجية ، لكن لا يمكنني العثور على الاقتباس.


أنا طالب في الصيدلة ويمكنني أن أحاول شرح كيف يفعلون ذلك للعثور على أدوية جديدة. في الواقع ، هناك العديد من الطرق المختلفة للقيام بذلك ، ويعتمد ذلك على نوع الدواء الجديد الذي تبحث عنه.

في بعض الأحيان تعمل على مرض تكون آلية عمله الجزيئية المرضية معروفة جيدًا وحيث تكون العديد من الأدوية فعالة بالفعل. في هذه الحالة ، قد يكون "الفحص" يتعلق فقط بتحسين جزيء معروف جيدًا عن طريق إضافة أو تغيير جزء صغير من الجزيء (استبدل الكيتون بكحول على سبيل المثال). دائمًا في هذه الحالة ، تعرف ما هو المستقبل الجزيئي الذي يتعين عليك فعله ، وبنيته ثلاثية الأبعاد ، وتكوينه ، وموقعه في جسم الإنسان وربما الأهم (لكنك لا تعرف هذا في كل مرة وفي هذه الحالة ، أنت يمكن أن تبدأ من هذه النقطة) كيف وما هو جزء من الدواء الخاص بك يعمل على أي جزء من المستقبل.

ثم لديك مكتبات جزيئية حيث يمكنك البحث عن عقارك الجديد. يتم تغذيتهم بطرق مختلفة: شخص وجد تفاعلًا كيميائيًا جديدًا يمكنه إضافة وظيفة كيميائية حيث لم يكن بإمكانك ذلك من قبل وتوليد العديد من المركبات الجديدة من خلال تطبيق طريقته الجديدة. يمكن إعطاء كل هذه المركبات إلى مكتبة وطنية حيث يكون الوصول إليها ممكنًا. يمكنك أيضًا العثور على مركبات وسيطة للتفاعل. يحدث هذا في الأبحاث العامة لأن المختبرات الخاصة تحافظ على سرية اكتشافاتها.

في بعض الأحيان تعمل على مرض لا يتطابق فيه الدواء المعتاد مع المستقبل ، في هذه الحالة ، لديك أدوات ثلاثية الأبعاد يمكنها نمذجة الجزيء والمستقبلات من أجل تحديد مدى تطابقهما. يتم تحقيق ذلك على العديد من الجزيئات من هذه المكتبة وتنتج هذه الطرق عددًا قليلاً من الأدوية التي تتطابق مع الأفضل.

ثم تعمل على هذه الأدوية لتحسينها وجعلها متوافقة مع حواجز الجهاز الهضمي إذا كنت تريد دواء عن طريق الفم ، أو مع شكل الجالينيك الذي تحتاجه. تتعلق هذه النقطة بتحسين المطابقة مع المستقبل عن طريق تغيير أجزاء قليلة من الجزيء.

في الواقع ، عندما تعرف الجزيء الذي تريد أن تعمل عليه ، يبدأ كل شيء بأدوات تكنولوجيا المعلومات التي تقيس التفاعلات بين هذا الجزيء الذي تريد العمل عليه والجزيئات العشوائية الأخرى.

عندما لا تعرف الآليات الجزيئية لمرضك ، عليك أن تجدها من قبل ، وإلا ستعمل مزدوجة التعمية.

هذا جزء من الواقع ، أتمنى أن يكون قد أجاب على الجزء الأخير من سؤالك.


أهمية ADMET في اكتشاف الأدوية المبكرة وتطويرها

سارتوريوس
3 يونيو 2020

يعد اكتشاف البساط وتطويره عملية معقدة وطويلة تتطلب قدرًا كبيرًا من الاستثمار المالي والعمالة والوقت. ومع ذلك ، فإن تطوير الأدوية يواجه معدل استنزاف مرتفع ، حيث تفشل المركبات المفترضة في تحقيق الكفاءة المرغوبة ، أو يكتشف الباحثون أنها تشكل مخاطر غير مقبولة على صحة الإنسان. يميز اختبار ADMET (الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والتخلص والسمية) المركبات الدوائية الواعدة ، مع تحديد كل من تلك التي لديها إمكانات وتلك التي لديها عيوب رئيسية غير مؤهلة.

ماندي شو هو نائب رئيس قسم التمثيل الغذائي للأدوية والحركية الدوائية في فارمارون ، وهي منظمة أبحاث دولية تعاقدية مقرها بكين ، الصين مكرسة لتقديم خدمات أبحاث وتطوير الأدوية لصناعة علوم الحياة. بعد تخرجه من جامعة بكين ، يقود Xu حاليًا فريقًا يضم أكثر من 200 فرد في تقديم حلول ADMET في المختبر للباحثين في صناعات التكنولوجيا الحيوية والأدوية. قال Xu: "يركز فريقي بشكل أساسي على الاكتشاف المبكر ... لتحديد نشاط المركب ومعرفة ما إذا كان يمكن تحمله واستخدامه في الجسم الحي".

لماذا يعتبر ADMET مهمًا لاكتشاف الأدوية في وقت مبكر؟

"يستخدم اختبار ADMET للتحقق من جميع خصائص عقار محتمل. يقدم فريقي خدمات ADMET التي تشمل جميع مراحل تطوير الدواء ، من الاكتشاف المبكر للعقار باستخدام تقنيات المختبر ، ودراسات ADMET قبل السريرية لدعم تقديم IND (عقار جديد تحقيقي) ، وصولاً إلى AME السريري (الامتصاص ، التمثيل الغذائي ، والتخلص ) قال شو. "عادة ، يحب الناس إجراء تنميط ADMET على المركبات المصنعة حديثًا في أسرع وقت ممكن. وبهذه الطريقة ، يمكنهم إجراء فحص بيولوجي لتقييم الفعالية وتحديد ما إذا كانت هناك أي مشكلات محتملة تتعلق بسلامة الأدوية في نفس الوقت ".

وفقًا لـ Xu ، يساعد تحديد سمات ADMET في تقليل المخاطر المحتملة أثناء التطوير السريري. "نظرًا لأن فشل تطوير الأدوية يمكن أن ينتج عن مشكلات الفعالية أو السلامة ، فإننا نعلم أن التنميط ADMET ضروري لتحديد ما إذا كان المركب مناسبًا للانتقال إلى المرحلة السريرية أم لا. نحن نستخدم استراتيجيات في المختبر لتحليل والتنبؤ بأشياء مثل مدى جودة امتصاص المركب في الجسم الحي وكيف تبدو عملية التمثيل الغذائي وحركية الإخراج. لدينا أيضًا لوحات في المختبر لتقييم السمية من أجل تقييم ما إذا كان المركب سامًا للخلايا أو لديه سمية محتملة في الكبد والقلب ، ونستخدم هذه النتائج للتنبؤ بالسمية داخل جسم الإنسان ".

ما المقايسات التي تستخدمها في مختبرك لتحديد سمات ADMET أثناء اكتشاف الدواء المبكر؟

يتطلب التنميط الشامل والدقيق لـ ADMET مجموعة أدوات متنوعة ودقيقة. قال شو بضحكة خافتة: "نستخدم عادة أكثر من مائة فحص في المجموع" ، قبل أن يشرح أن هذه المقايسات يمكن تصنيفها إلى خمس فئات عريضة: خصائص المحلول ، وامتصاص الدواء ونقله ، والاستقرار الأيضي وتحديد الهوية ، والتفاعلات بين الأدوية والعقاقير ، والسمية في المختبر.

الخطوة الأولى هي تحديد خصائص الحل. "لدينا فحوصات للنظر في معاملات مثل قيم pKa ، ومعاملات التقسيم ، والاستقرار الزمني ، ومدى ارتباط المركب بالبروتين أو الأنسجة ،" تابع Xu. وبمجرد الانتهاء من ذلك ، ننتقل إلى الاختبارات التي تهدف إلى تقييم امتصاص الدواء ونقله. لدينا منصة شاملة لفحص ناقلات الأدوية تم إنشاؤها في مختبرنا ".

عندما يتعلق الأمر بتوصيف النشاط الأيضي ، تستخدم Xu وفريقها مطياف الكتلة عالي الدقة لتوضيح بنية أي مستقلبات قد تكون موجودة. أخيرًا ، تتوفر مجموعة متنوعة من المقايسات القائمة على الخلية أو الإنزيم لتقييم التفاعلات الدوائية مع الأدوية ولتقييمات السمية ضد أعضاء معينة مثل الكبد والقلب. قال شو: "يمكننا تقييم ما إذا كان المركب عبارة عن ركيزة أو مثبط أو محفز ضد CYPs (السيتوكروم P450s) ، على سبيل المثال". تمنح هذه الاختبارات فريق Xu المرونة والنطاق لتلبية احتياجات الباحثين في جميع أنحاء العالم ، سواء كانوا يريدون شاشة أولية أو يرغبون في تكليف مجموعة اختبارات مخصصة لتقييم مركب شامل.

عندما تقوم بتصميم أو اختيار اختبار في المختبر ، ما هي المعلمات الرئيسية لضمان أن الفحص في المختبر يوفر بيانات قابلة للتطبيق في الجسم الحي؟

بينما يستخدم فريق Xu بشكل أساسي المقايسات في المختبر لإجراء تنميط ADMET ، فهم يفهمون ضرورة أن تكون المعلومات المقدمة ذات صلة بمواقف وسيناريوهات الجسم الحي. يزرع فريق Xu الخلايا الأولية والمكونات الخلوية الأولية ، مثل خلايا الكبد والميكروسومات المشتقة من الكبد أو الأمعاء ، من أجل التحقيق في استقلاب الدواء واستقراره.

لا تعتمد قيمة المقايسة في تحديد سمات ADMET فقط على مدى ملاءمتها في الجسم الحي ، ولكنها تعتمد أيضًا على دقة وموثوقية البيانات التي تولدها. غالبًا ما يتم التغاضي عن الأدوات الأساسية ، مثل الماصات والمرشحات والموازين لأنها يمكن العثور عليها في جميع مختبرات علوم الحياة تقريبًا ، ومع ذلك فهي ضرورية لهذه العملية. يحتاج فريق العلماء في Xu إلى ماصات لمعالجة السوائل ونقلها ، واستخدام كلٍ من الماصات أحادية القناة ومتعددة القنوات حسب متطلبات الإنتاجية. يساعد استخدام الأدوات المصممة هندسيًا في تقليل مخاطر إصابات الإجهاد المتكررة ، ويعزز الموثوقية ، ويقلل التناقضات التي يسببها التعب.

تعتبر الموازين جزءًا كبيرًا من أي مختبر بيولوجي أو حركي دوائي ، وتعد ميزات مثل التخلص من الشحنات الساكنة والتسوية التلقائية بمثابة نعمة للحفاظ على الدقة. قال Xu: "الموازين الدقيقة مهمة لجميع فحوصاتنا". "نحن بحاجة إلى وزن المركبات الصلبة التي نختبرها ، والتي تأتي غالبًا في شكل مسحوق ، لإنشاء مخزون وحلول عملية." أخيرًا ، يستخدم فريق Xu نظامًا لتنقية المياه لإعداد الحلول والوسائط لثقافة الخلايا. يقلل النظام من التلوث الثانوي باستخدام الأكياس التي تستخدم لمرة واحدة لتخزين المياه النقية ، مع تقليل الوقت اللازم للتنظيف والصيانة.


استراتيجيات علم السموم لاكتشاف الأدوية: الحاضر والمستقبل

يمثل الاستنزاف بسبب السلامة غير السريرية مشكلة رئيسية في إنتاجية مؤسسات البحث والتطوير الصيدلانية (R & ampD) ، خاصة خلال مراحل التحسين المركب لاكتشاف الدواء والمراحل الأولى من التطوير السريري. التركيز على تقليل الاستنزاف غير الإكلينيكي المتعلق بالسلامة ليس مفهومًا جديدًا ، وقد تم تجربة مناهج مختلفة على مدار العقدين الماضيين. كانت مسارات اختبار التحميل الأمامي في Discovery مع فحوصات السمية في المختبر المصممة للتعرف بسرعة على الجزيئات غير المواتية هي النهج الذي تبنته معظم مؤسسات البحث والتطوير الصيدلانية قبل بضع سنوات. ومع ذلك ، فإن هذا النهج له أيضًا تكلفة فرصة لا يمكن إهمالها. ومن ثم ، تم اقتراح تحسينات كبيرة على نموذج "الفشل المبكر ، والفشل في كثير من الأحيان" مؤخرًا ليعكس مدى تعقيد تصنيف المركبات بدقة مع نقاط البيانات المبكرة دون مراعاة الجوانب السياقية المهمة الأخرى ، ولا سيما التعرض الجهازي الفعال والأنسجة. تقدم هذه المراجعة نظرة عامة على مناهج ونماذج علم السموم التي يمكن استخدامها في الاكتشاف الصيدلاني في سلسلة / تحديد العميل الرئيسي ومراحل تحسين القيادة لتوجيه جهود الكيمياء والإبلاغ عنها ، بالإضافة إلى نظرة شخصية حول كيفية استخدامها على أفضل وجه لتلبية السلامة غير السريرية أهداف التناقص ذات الصلة المتوافقة مع نموذج البحث والتطوير الصيدلاني المستدام. يقتصر نطاق هذه المراجعة على الجزيئات الصغيرة ، حيث ترتبط الجزيئات الكبيرة بتحديات مختلفة تمامًا. أخيرًا ، يتم أيضًا توفير منظور حول كيفية تأثير العديد من التقنيات الناشئة على تقييم السمية.


المقايسات المظهرية

Evotec هي شركة رائدة عالميًا في إجراء فحوصات التصوير الخلوية والأنسجة. تتوفر بنية تحتية واسعة مع أحدث أجهزة التصوير (Phenix و Opera و Operetta و IN Cell Analyzer) بما في ذلك فريق خبراء متخصص يركز على تطوير نصوص جديدة لتحليل الصور.
تتيح الاختبارات عالية المحتوى القائمة على التصوير (HCAs) الجمع بين النماذج الخلوية المعقدة مع قراءات المقايسة ذات الصلة بالأمراض. هذا يسمح بنمذجة المرض في المختبر، وسد الفجوة بين الأنظمة الخلوية المؤتلفة و في الجسم الحي الدراسات ، وحتى الدخول في العيادة.

تشكيل المشبك في الخلايا العصبية الأولية الفئران

تتضمن تطبيقات HCA تطوير وتنفيذ فحوصات لشاشات تحديد الضربة المظهرية ، ولكن أيضًا الاختبارات القائمة على الخلايا ذات الصلة بالأمراض للتوصيف المركب أثناء H2L وتحسين الرصاص.
نجح Evotec في تقييم مجموعة متنوعة من أنظمة النماذج الخلوية ، بما في ذلك المزارع العصبية الأولية ، وخلايا الكلى ، والخلايا المناعية ، والخلايا السرطانية ، وخلايا الرئة ، وخلايا العضلات وبيتا ، وكذلك الخلايا الجذعية المشتقة من المريض. علاوة على ذلك ، يعد التصوير منصة رئيسية لأنشطة التحقق من صحة الهدف المستندة إلى الأنسجة ، بما في ذلك في منطقة الجهاز العصبي المركزي ، باستخدام خارج الجسم الحي مناهج علم الأنسجة وكيمياء الأنسجة المناعية.


3. التطور: الخواص الحركية ، والتخلص من الأدوية ، والسلامة ، والعلامات الحيوية ، والفعالية

لن يكون الهدف البيولوجي ، حتى مع وجود بيانات التحقق ، مفيدًا لتطوير الأدوية إلا إذا كان من الممكن صنع جزيئات تؤثر على الهدف بطريقة يمكن تحملها جيدًا ومفيدة علاجياً. علاوة على ذلك ، يجب إثبات أن هذه الجزيئات لها خصائص تمكنها من التصرف كدواء عند إعطائها للناس. يجب أن تحتوي الجزيئات على خصائص حركية الدواء (PK) التي تمكن من وجود علاقة متوقعة ومتسقة بين جرعة الدواء المعطى ، وتعرض الدواء في موقع التأثير المقترح ، وربط الدواء بهدف الفائدة العلاجية . الدراسات قبل السريرية والدراسات السريرية اللاحقة اللازمة لتحديد خصائص PK لدواء مقترح واسعة النطاق [13] وهي معقدة بشكل خاص لأهداف الجهاز العصبي المركزي بسبب الحاجز الدموي الدماغي. لحسن الحظ ، أدى التقدم في الكيمياء الطبية ونمذجة PK البيولوجية إلى تقليل عدد الجزيئات التي تدخل التطور السريري بخصائص PK غير مرضية [13]. في الواقع ، هذا يمثل مجالًا أدى فيه تحديد مشكلة ، غير المرضية PK / التوافر البيولوجي ، إلى تنفيذ استراتيجيات فعالة لعلاج سبب مهم لفشل تطوير الأدوية. خلال عام 1991 ، مثلت خصائص PK / التوافر البيولوجي غير المرضية للعقاقير التجريبية أهم سبب للاستنزاف ، وهو ما يمثل حوالي 40 ٪ من حالات فشل تطوير الأدوية. بحلول عام 2000 ، انخفض سبب التناقص إلى أقل من 10٪ [14]. إن التقدير بأن الأدوية الناجحة سابقًا لها خصائص فيزيائية وكيميائية وبنيوية ضمن نطاقات معينة ، وتطبيق هذه المعرفة عند النظر في توليف كيانات كيميائية جديدة ، كما اقترح تشيس ليبينسكي في & # x0201crule of five & # x0201d [15] ، قد أثرت بشكل إيجابي على تطوير كل من الأدوية الجهازية والجهاز العصبي المركزي.

يجب تحديد نطاق الجرعات التي يحتمل أن تكون آمنة ويمكن تحملها من الجزيء قبل الاختبار البشري. تُستخدم دراسات السموم في نوعين غير بشريين على الأقل لتحديد نطاق الجرعة الآمن المتوقع ولتوفير معلومات حول توزيع المركب ، والسمية الخاصة بالأعضاء ، والتمثيل الغذائي [16]. يجب أن توفر هذه الدراسات معلومات عن ظهور الآثار الضارة مع زيادة الجرعة المركبة وتقديم إرشادات حول المراقبة الخاصة بالمركب التي قد تكون مطلوبة في الدراسات السريرية المبكرة. الآثار الضارة الخطيرة التي لا رجعة فيها والتي لوحظت في هذه الدراسات في بعض مضاعفات الجرعة الفعالة المتوقعة من المحتمل أن تمنع المزيد من تطوير المركب. معدلات الفشل المركب بسبب السمية قبل الاختبار البشري مرتفعة نسبيًا [7] ، وتمثل ما يصل إلى 30٪ من تناقص الدواء الذي يحدث أثناء المرحلة السريرية من التطوير [14] ، مما يؤكد الحاجة إلى وجود مركبات احتياطية للأهداف الجيدة تم التحقق من صحتها وذات أهمية إستراتيجية عالية. السبب الرئيسي الآخر للاستنزاف هو الافتقار إلى الفعالية ، وهو ما يمثل حوالي 30 ٪ من حالات فشل تطوير الأدوية [14] وربما أكثر من عقاقير الجهاز العصبي المركزي حيث تكون النماذج الحيوانية ذات الفعالية غير متوقعة بلا منازع & # x02014 من المحتمل أن تكون نتيجة لتعقيد الدماغ البشري بالمقارنة مع نماذج حيوانات القوارض والمسببات المعقدة للاضطرابات العصبية.

كما هو مبين في الشكل & # x000a01 ، تمت الموافقة في النهاية على تسويق حوالي 1 من كل 8 مركبات تدخل التطوير السريري في صناعة المستحضرات الصيدلانية. كما لوحظ ، فإن معدل النجاح أقل بكثير بالنسبة لأمراض مثل الزهايمر. وجدت المراجعة الأخيرة المذكورة سابقًا [4] أن 244 مركبًا دخلت التطور السريري لمرض الزهايمر بين عامي 2002 و 2012 مع تحقيق واحد منهم فقط (ميمانتين & # x02014an مضادات مستقبلات N-methyl-D-aspartate وأعراضها ، بدلاً من تطور المرض ، الدواء) الموافقة التنظيمية ، هذا هو معدل فشل 99.6٪. حتى مع معدل الفشل المرتفع بشكل غير عادي في هذا المرض ، استمرت الشركات في الاستثمار لأن الاحتياجات الطبية غير الملباة كبيرة وهناك أهداف معقولة علميًا يجب متابعتها. معظم (78٪) من 413 تجربة إكلينيكية (244 جزيء فريد) أجريت لأدوية محتملة لمرض الزهايمر بين عامي 2002 و 2012 كانت مدعومة من قبل صناعة الأدوية [4].


المقايسات الديناميكية الدوائية لتسهيل التطوير قبل السريري والسريري لمرشحي الأدوية المعدلة للربط قبل الرنا المرسال

برز الجسيم الوريدي مؤخرًا كهدف جديد للعلاج الكيميائي للسرطان ، ويجري تطوير عوامل مستهدفة جديدة مضادة للورم. هنا ، نصف نوعين من المقايسات الدوائية الجديدة التي تسهل اكتشاف الأدوية وتطوير هذه الفئة المثيرة للاهتمام من العلاجات المبتكرة ، والمقايسة الأولى مفيدة في التحسين قبل السريري لعوامل الجزيئات الصغيرة التي تستهدف بروتين SF3B1 لصق في الحيوانات ، والمقايسة الثانية هي فحص قائم على الهلام تم التحقق منه خارج الجسم الحي لقياس التعرض للعقاقير في كريات الدم البيضاء البشرية. يستخدم الاختبار الأول مراسل تضفير بيولوجي محدد للغاية ، استنادًا إلى تخطي exons 4-11 من بنية Luc-MDM2 ، والتي تنتج على وجه التحديد لوسيفيراز النشط عند معالجته باستخدام مُعدِلات جزيء لصق جزيء صغير. نظهر أنه يمكن استخدام هذا المراسل لرصد التضفير البديل في خلايا كاملة في المختبر. نصف هنا أنه يمكن استخدام خطوط الخلايا التي تحمل المراسل في الجسم الحي من أجل التحليل الديناميكي الدوائي الفعال للعوامل أثناء تحسين الدواء وتطويره. نوضح أيضًا النشاط المستهدف الذي يعتمد على الجرعة والوقت من سودمايسين D6 (SD6) ، مما يؤدي إلى انحدار الورم الدرامي. الفحص الثاني يعتمد على معالجة الدم البشري المسحوب حديثًا باستخدام SD6 ex vivo العلاج. يتم تحديد التغييرات في الربط البديل بواسطة RT-PCR باستخدام الجينات التي تم تحديدها مسبقًا في التجارب المختبرية. يجب أن يسمح مراسل Luc-MDM2 البديل للربط البيولوجي وتغييرات الربط التي لوحظت في كريات الدم البيضاء البشرية بالترجمة الأكثر سهولة لمعدلات الربط الجديدة إلى التطبيق السريري.

الكلمات الدالة: مراسل تخطي إكسون للسرطان في التصوير الحي قبل الرنا المرسال مُعدِلات الربط لصقوسوم سودمايسين D6.

الأرقام

نظرة عامة تخطيطية على الربط ...

نظرة عامة تخطيطية لتفاعل الربط. (أ) تظهر Exons كمربعات ، إنترونات ...

توصيف المراسل الذي يتخطى exon ...

توصيف مراسل تخطي exon. (أ) يحتوي بناء Luc-MDM2 على أجزاء من ...

استجابة الجرعة SD6 ، RT-PCR المتعامد ...

استجابة جرعة SD6 ، مقايسة RT-PCR المتعامدة ، والتحقق من صحة الفحص. (أ ، ب ، ج) ...

قياس في الجسم الحي من spliceosome ...

القياس في الجسم الحي لتعديل spliceosome بواسطة التصوير الحيوي BLI. (أ) أثيميك (عارية) ...

تغييرات الربط البديلة من سوديميسين ...

تغييرات التضفير البديل من علاج سوديميسين لدم الإنسان. (أ) الإنسان المرسوم حديثًا ...


الخطوة الثالثة: التطور السريري

بمجرد اكتمال البحث قبل السريري ، ينتقل الباحثون إلى تطوير الأدوية السريرية ، بما في ذلك التجارب السريرية والدراسات التطوعية لصقل الدواء للاستخدام البشري.

تعقيد تصميم الدراسة والتكلفة المرتبطة وقضايا التنفيذ

تعقيد تجربة سريرية قد يؤثر التصميم والتكاليف المرتبطة به وقضايا التنفيذ على التجارب التي يتم إجراؤها خلال هذه المرحلة. يجب أن تكون التجارب آمنة وفعالة وأن تكتمل في إطار ميزانية تطوير الدواء ، باستخدام منهجية لضمان عمل الدواء قدر الإمكان للغرض المقصود منه. يجب إعداد هذه العملية الصارمة بشكل صحيح وتسجيل العديد من المتطوعين لتكون فعالة.

التجارب السريرية - دراسات تصعيد الجرعة ، التصاعدي الفردي والجرعات المتعددة

تحدد الجرعات المناسبة فعالية الدواء ، وتقوم التجارب السريرية بفحص تصعيد الجرعة ، والصعود الفردي ، ودراسات الجرعات المتعددة لتحديد أفضل جرعة للمريض.

المرحلة الأولى - دراسة التطوع الصحي

هذه المرحلة هي المرة الأولى التي يتم فيها اختبار الدواء على البشر ، حيث سيساعد أقل من 100 متطوع الباحثين في تقييم آثار السلامة والحركية الدوائية والامتصاص والتمثيل الغذائي والتخلص من الجسم ، بالإضافة إلى أي آثار جانبية لنطاقات الجرعات الآمنة.

المرحلتان الثانية والثالثة - دراسات في مجتمع المرضى

تقوم المرحلة الثانية بتقييم سلامة الأدوية وفعاليتها في 100-500 مريض إضافي ، والذين قد يتلقون دواءً وهميًا أو دواءً قياسيًا تم استخدامه سابقًا كعلاج. يساعد تحليل قوة الجرعة المثلى في إنشاء جداول بينما يتم تسجيل الأحداث والمخاطر السلبية. تسجل المرحلة الثالثة ما بين 1000 إلى 5000 مريض ، مما يتيح وضع العلامات على الأدوية وإرشادات الاستخدام السليم للأدوية. تتطلب تجارب المرحلة الثالثة تعاونًا واسعًا وتنظيمًا وتنسيقًا وتنظيمًا للجنة الأخلاقيات المستقلة (IEC) أو مجلس المراجعة المؤسسية (IRB) تحسباً للإنتاج على نطاق واسع بعد الموافقة على الدواء.

جمع العينات البيولوجيةوالتخزين والشحن

خلال التجارب السريرية ، يتم جمع العينات البيولوجية وتخزينها وشحنها من مواقع الاختبار وفقًا للمعايير واللوائح العالمية. قد تشتمل حاويات نقل العينات البيولوجية على عبوات ثلج جاف أو طرق أخرى لتثبيت درجة الحرارة. تنطبق المتطلبات المختلفة على أنواع مختلفة من العينات البيولوجية.

الدوائية (PD) المؤشرات الحيوية

المؤشرات الحيوية PD هي مؤشرات جزيئية لتأثيرات الدواء على المنطقة البشرية المستهدفة ، وتربط بين نظام الدواء والاستجابات البيولوجية. يمكن أن تساعد هذه البيانات في اختيار مجموعات منطقية من العوامل المستهدفة وتحسين نظم الأدوية والجداول الزمنية. يتم زيادة قوة العقلانية واختبار الفرضيات من خلال استخدام نقاط نهاية PD في التجارب البشرية.

تحليل حركية الدواء

تحليل حركية الدواء هي تجربة تجريبية تحدد نظرية سلوك عقار جديد في جسم الإنسان. يتم تحديد حجم التوزيع والتخليص والعمر النصفي النهائي من خلال النمذجة المجزأة.

تطوير طريقة التحليل الحيوي والتحقق من صحتها

تكتشف طرق التحليل الحيوي المواد التحليلية والمستقلبات مثل الأدوية أو المؤشرات الحيوية في العينات البيولوجية أو البشرية لتحديد فعالية الدواء وسلامته. يتكون اختبار التحليل الحيوي الكامل من جمع العينات والتنظيف والتحليل والكشف.

الدواء (التحليلي) واستقرار المستقلب في العينات البيولوجية

الاستقرار مهم في تحديد فعالية الأدوية البشرية ، والعينات البيولوجية مطلوبة. مستقلبات العقاقير والمخدرات عرضة للتحلل ، مما قد يقلل من تركيز الدواء على مدى عمر الدواء.

تحليل عينات الدم والبلازما والبول والبراز للأدوية والمستقلبات

تشمل العينات البيولوجية المستخدمة في التجارب السريرية الدم والبلازما والبول والبراز لتحديد وتحليل الخصائص والتأثيرات المختلفة للدواء ومستقلباته على البشر.

حماية المريض & # 8211 GCP و HIPAA والإبلاغ عن الأحداث الضائرة

يجب حماية المرضى من البشر دائمًا أثناء التجارب السريرية ، والممارسات السريرية الجيدة (GCP) ، وقانون نقل التأمين الصحي والمساءلة (HIPAA) ، والإبلاغ عن الأحداث السلبية إلى IEC / IRB ينظم ويضمن سلامتهم.


فحوصات أثناء اكتشاف الدواء - علم الأحياء

تهدف فحوصات التصوير المظهرية المعقدة إلى محاكاة علم الأحياء موضع الاهتمام.

يعمل التنميط الخلوي في فحوصات المحتوى العالي على تحسين وصف الإجراءات المركبة.

يمكن أن يؤدي تقييم البصمات الخلوية للمركبات إلى تغيير تطور الأدوية.

تتيح تطبيقات التعلم الآلي تحليل مجموعات البيانات متعددة الأبعاد.

في حين أن استراتيجيات اكتشاف الأدوية القائمة على الهدف تعتمد على المعرفة الدقيقة بهوية ووظيفة أهداف الدواء ، فإن مناهج اكتشاف العقاقير المظهرية (PDD) تسمح بتحديد الأدوية الجديدة بناءً على معرفة النمط الظاهري المميز. يعد الفحص عالي المحتوى المستند إلى الصور (HCS) استراتيجية PDD فعالة تميز تأثيرات الجزيئات الصغيرة من خلال التحديد الكمي للسمات التي تصور التغيرات الخلوية بين أو داخل مجموعات الخلايا ، وبالتالي إنشاء مجموعات بيانات قيمة لتحليل البيانات اللاحقة. ومع ذلك ، يمكن أن تكون هذه البيانات معقدة ، مما يجعل تحليل الصور من حملات HCS الكبيرة أمرًا صعبًا. جعلت التطورات التكنولوجية في الحصول على الصور ومعالجتها وتحليلها بالإضافة إلى مناهج التعلم الآلي (ML) لتحليل مجموعات البيانات متعددة الأبعاد HCS بمثابة تقنية قابلة للتطبيق لاكتشاف الأدوية ذات الجزيئات الصغيرة. هنا ، نناقش مفاهيم HCS ، وتدفقات العمل الحالية بالإضافة إلى الفرص والتحديات المتعلقة بفحص النمط الظاهري وتحليل البيانات.

شون لين هو باحث ما بعد الدكتوراه في مجموعة "تطوير الفحص ومنصة الفحص" ، Helmholtz Zentrum München. درس علم الأحياء في جامعة هاينريش هاينه في دوسلدورف (HHU) وحصل على درجة الدكتوراه من معهد ماكس بلانك للكيمياء الحيوية في مجال بيولوجيا الخلايا الجزيئية. وهو مسؤول عن تطوير المقايسة البيوكيميائية وكذلك القائمة على الخلية ، بما في ذلك مقايسة التصوير عالية المحتوى خلال المرحلة المبكرة من اكتشاف الدواء.

كينجي شورب هو أحد كبار الموظفين في مجموعة "Assay Development and Screening Platform" ، Helmholtz Zentrum München. وهو مسؤول عن تطوير المقايسة وفحص مشاريع اكتشاف الأدوية المبكرة ، بما في ذلك فحص المحتوى العالي ، مع اهتمام خاص باستهداف نظام يوبيكويتين. قبل ذلك ، عمل باحثًا في مرحلة ما بعد الدكتوراة وحصل على درجة الدكتوراه من معهد ماكس بلانك للكيمياء الحيوية ، الذي ركز على يوبيكويتين والبروتينات الشبيهة باليوبيكويتين.

Ina Rothenaigner هو باحث ما بعد الدكتوراة في مجموعة "منصة تطوير الفحص والفحص" ، Helmholtz Zentrum München. درست علم الأحياء في جامعة Ludwig Maximilians ، حيث حصلت على درجة الدكتوراه في مجال علم الفيروسات (HIV). بعد حصولها على درجة الدكتوراه في مجال علم الوراثة العصبية لأسماك الزرد في هيلمهولتز والمركز الوطني للبحث العلمي / فرنسا ، انضمت إلى مجموعة منصات تطوير الفحص والفحص. لديها خبرة في المقايسات القائمة على الخلايا وهي مسؤولة عن تحليل الفحص عالي الإنتاجية والمحتوى العالي.

كاميار هديان هو رئيس مجموعة "تطوير الفحص ومنصة الفحص" في Helmholtz Zentrum München. لديه خبرة كبيرة في المقايسات البيوكيميائية والقائمة على الخلايا المظهرية للفحص عالي الإنتاجية والمحتوى العالي. قبل هذا المنصب ، كان باحثًا في مرحلة ما بعد الدكتوراة في مجال إشارات الخلايا ، تابعًا لدرجة الدكتوراه في أبحاث فيروس نقص المناعة البشرية ، كلاهما في Helmholtz Zentrum München. درس علم الأحياء في جامعة ميونيخ التقنية.


خيارات الوصول

احصل على الوصول الكامل إلى دفتر اليومية لمدة عام واحد

جميع الأسعار أسعار صافي.
سيتم إضافة ضريبة القيمة المضافة في وقت لاحق عند الخروج.
سيتم الانتهاء من حساب الضريبة أثناء الخروج.

احصل على وصول محدود أو وصول كامل للمقالات على ReadCube.

جميع الأسعار أسعار صافي.


الأساليب المستخدمة في اكتشاف الأدوية وتطويرها

كانت الطريقة المفضلة في اكتشاف الأدوية في العقدين الماضيين هي الفحص المستند إلى الهدف. الآن ، بدأ فحص النمط الظاهري في الظهور كطريقة مفضلة.


يتضمن فحص النمط الظاهري فحص مجموعة من الجزيئات المرشحة التي يتم اختبارها بناءً على قدرتها على إحداث التأثيرات. على سبيل المثال ، اختبار جزيء في الخلايا ، معزول عن الأنسجة أو الأعضاء ، أو الحيوانات ، لاختبار ما إذا كان الجزيء له آثار جانبية. تاريخياً ، كان لفحص النمط الظاهري سمات إيجابية في تحديد الأدوية الأولى في فئتها ، بينما أسفر الفحص المستند إلى الهدف عن عقاقير أفضل في فئتها كان بسبب عدم التحيز عند اكتشاف آلية عمل الدواء و rsquos. لكن المقايسات المظهرية أكثر فائدة فيما يتعلق بتحديد المركبات النشطة في الخلية ، كما تقول البروفيسور إليزابيث شارلو من كلية الطب بجامعة فيرجينيا ، فيرجينيا ، الولايات المتحدة الأمريكية.

& ldquo تعد المقايسات النموذجية صعبة بسبب الحاجة إلى منهجيات معقدة لتفكيك الهدف في كثير من الأحيان ، & rdquo توضح الأستاذة إليزابيث شارلو من كلية الطب بجامعة فيرجينيا ، & ldquo كما أنها ، في بعض الحالات ، تستغرق وقتًا أطول لتنفيذها والتي تستغرق وقتًا طويلاً. المصطلح قد يؤثر على الإنتاجية. يجب أخذ كل هذا في الاعتبار في نموذج الفحص الشامل وتكلفة استراتيجية الفحص. & rdquo

تسببت الثورة الجينومية في العقود القليلة الماضية في تبني شركات الأدوية والجامعات نهج & lsquotarget-first & rsquo. بعبارة أخرى ، كانت طريقتهم المرجعية في عملية اكتشاف الدواء حيث يتم استخدام جزيء معروف بأنه حاسم في عملية المرض لفحص مكتبات المركبات الضخمة في البحث عن & lsquomatch & rsquo a.k.a الدواء المرشح. إحدى مزايا هذه الطريقة ، هي أنه يمكن فحص ملايين عديدة من الجزيئات الشبيهة بالعقاقير ، مع العلم أنه إذا حصلت على تطابق ، فأنت تمتلك بالفعل عقارًا محتملًا. "المقايسات المستندة إلى الهدف ، بشكل عام ، تستغرق وقتًا أقل في التنفيذ ولكن في بعض الأحيان يتم تحديها من خلال القراءات القياسية مثل النشاط الإنزيمي ،" يقول البروفيسور شارلو ، & ldquo ثم هناك & rsquos فحوصات قائمة على الهدف أكثر تعقيدًا مثل تلك القائمة على تفاعلات البروتين والبروتين ، والتي ، على الرغم من كونها مثيرة للاهتمام من الناحية الفسيولوجية ، إلا أنها أكثر تعقيدًا في التنفيذ. & rdquo

بشكل عام ، تعتبر كل من استراتيجيات الفحص مهمة وضرورية للمسبار الكيميائي وعملية تطوير الدواء. ومع ذلك ، لا يزال هناك ارتفاع طفيف في تحري النمط الظاهري. & ldquo إن القيام بشاشات اكتشاف الأدوية داخل السياق الخلوي يجيب بالفعل على بعض الأسئلة التي تفسد عملية اكتشاف الدواء لاحقًا ، مثل & lsquohow هل أجعل هذا أكثر قابلية للذوبان؟ & rsquo ، أو & lsquohow يمكنني إدخال هذا في الخلايا؟ ، رئيس قسم الفحص في معهد فرانسيس كريك.

& ldquo إذا كنت تطلب اختصاصيًا كيميائيًا طبيًا ، فمن المحتمل أن تكون صحيحًا في الرأي القائل بأنه يمكنك استخدام سحرك لصنع أشياء ليست قابلة للذوبان بشكل كبير أو ليست جيدة جدًا في الدخول إلى الخلايا ، أفضل في الوصول إلى الخلايا. ولكن هناك شعور بأنك إذا بدأت بمقايسة جيدة تعتمد على الخلية ، فستقفز بعض هذه العقبات بطبيعتها عن طريق التصميم. & rdquo


شاهد الفيديو: ماذايعني الم العضلات المستمروالشعور بآلام في المفاصل ومنطقة الخاصرة تململ الساقين رسالة مهمة من جسمك (أغسطس 2022).