معلومة

تنشيط تخليق الجليكوجين عن طريق الأنسولين - الآلية والموقع الخلوي؟

تنشيط تخليق الجليكوجين عن طريق الأنسولين - الآلية والموقع الخلوي؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

ينص كتابي المدرسي على ما يلي ...

ينشط الأنسولين الإنزيمات التي تحول الجلوكوز إلى الجليكوجين.

هل يحدث هذا التحويل داخل أو خارج خلايا الكبد والعضلات؟

إذا كان في الداخل ، فهل يعمل الأنسولين باعتباره المرسل الأساسي وينشط شلال إنزيم ينشط سينسيز الجليكوجين؟


الأنسولين ، مثل الجلوكاجون ، يرتبط بالمستقبلات الموجودة على سطح الخلايا العضلية ويؤذي الاستجابة التي يتم تحويلها لإحداث تغييرات في الفسفرة في الإنزيمات التي تتحكم في دوران الجليكوجين. على عكس الجلوكاجون فإنه يفعل ليس بدء سلسلة فسفرة إنزيمية ، لكن ارتباطها بالمستقبل يتسبب في فسفرة ذاتية على بقايا التيروزين ، مما يؤدي إلى تفاعلات بروتينية تؤدي إلى تنشيط إنزيمات مختلفة من خلال عمليات فسفرة لاحقة.

أود أن أوصيك بالذهاب إلى بيرج وآخرون. في NCBI Bookshelf عبر الإنترنت - بدلاً من Wikipedia - لهذا النوع من الأشياء. إنه كتاب الكيمياء الحيوية الأكثر مبيعًا والذي يتم إنتاجه بعناية كبيرة (حتى إذا كان الإصدار على الإنترنت قديمًا). وهكذا ستجد في القسم 21.5.2:

كيف يتم تحفيز تخليق الجليكوجين؟ كما ذكرنا سابقًا ، يشير وجود الجلوكاجون إلى حالة الجوع ويبدأ في انهيار الجليكوجين أثناء تثبيط تخليق الجليكوجين. عندما تكون مستويات الجلوكوز في الدم مرتفعة ، يحفز الأنسولين تخليق الجليكوجين عن طريق إطلاق مسار ينشط بروتين الفوسفاتيز 1 (الشكل 21.20). تتمثل الخطوة الأولى في عمل الأنسولين في ارتباطه بمستقبل التيروزين كيناز في غشاء البلازما. تعمل عمليات الفسفرة المتعددة مرة أخرى كحافز لموجة تنظيمية من عمليات نزع الفسفرة. يؤدي ارتباط الأنسولين بمستقبلاته إلى تنشيط بروتين كيناز حساس للأنسولين يعمل على فسفرة الوحدة الفرعية RGl لـ PP1 في موقع مختلف عن ذلك المعدل بواسطة بروتين كيناز أ. تؤدي هذه الفسفرة إلى ارتباط الوحدة الفرعية RGl مع PP1 و جزيء الجليكوجين. إن نزع الفسفرة الناتج عن سينثاز الجليكوجين ، فسفوريلاز كيناز ، وفوسفوريلاز يعزز تخليق الجليكوجين ويمنع تدهوره.

أفترض أنك على دراية بمسارات تخليق الجليكوجين وانهياره. (إذا لم يكن كذلك ، فابحث عن هذا في Berg وآخرون.) مع وجود خطر انتهاك حقوق النشر ، أقوم بإعادة إنتاج الشكل 21.20 أدناه:

يمكنك قراءة المزيد عن مستقبلات الأنسولين في القسم 15.4.1 من بيرج وآخرون.

إضافة

يؤثر الأنسولين أيضًا على تخليق الجليكوجين بشكل غير مباشر عن طريق تحفيز / تنشيط ناقل الجلوكوز ، GLUT4. الآلية التي يتم من خلالها تحقيق ذلك أقل رسوخًا من تلك الموصوفة أعلاه.


آليات عمل الأنسولين

تدمج الإشارات الشبيهة بالأنسولين تخزين العناصر الغذائية وإطلاقها مع النمو الجسدي أثناء التطور وفي حياة البالغين. إنها سمة من سمات جميع metazoans ، وتكشف عن آلية مشتركة تستخدمها الحيوانات لدمج التمثيل الغذائي والنمو مع الإشارات البيئية. 1 ، 2 الحيوانات السفلى لديها مجموعة واسعة من الببتيدات الشبيهة بالأنسولين - سبعة في ذباب الفاكهة و 38 بوصة أنواع معينة انيقة—التي ترتبط على ما يبدو بمستقبل واحد مثل الأنسولين تيروزين كيناز للتحكم في التمثيل الغذائي والنمو والتكاثر وطول العمر 3: في نحل العسل ، تنسق الإشارات الشبيهة بالأنسولين تقسيم العمل. 4 يشفر الجينوم البشري أيضًا فصيلة فائقة من الببتيدات الشبيهة بالأنسولين. يعمل الأنسولين وعامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1) وعامل النمو الشبيه بالأنسولين 2 (IGF-2) على تنشيط عائلة من مستقبلات التيروزين كينازات ، ومع ذلك ، فإن سبعة من الببتيدات الشبيهة بالريلاكسين المتشابهة هيكليًا متميزة وظيفيًا وتنشط بروتين G- مستقبلات مقترنة. 5 ، 6

يتم تحرير أنسولين الثدييات من خلايا البنكرياس الجزيرية استجابة لتركيزات الجلوكوز المنتشرة. يتم إفراز IGF-1 للغدد الصماء إلى حد كبير من خلايا الكبد التي يتم تحفيزها بواسطة العناصر الغذائية ويتم إنتاج هرمون النمو IGF-1 و IGF-2 أيضًا محليًا في العديد من الأنسجة والخلايا ، بما في ذلك الجهاز العصبي المركزي. 7 على الرغم من أن الأنسولين له دور رئيسي في تنظيم التمثيل الغذائي ، يمكن أن يعمل IGF-1 و IGF-2 بالتنسيق مع الأنسولين لتنظيم التوازن الغذائي ، وحساسية الأنسولين ، ووظيفة خلايا البنكرياس. 7 ، 8 ومع ذلك ، نظرًا لدورها الانقسامي في المقام الأول ، فإن عدم تنظيم إشارات IGF-1 و IGF-2 يساهم في الإصابة بالسرطان ، في حين أن إشارات الأنسولين غير المنتظمة تؤدي إلى الإصابة بمرض السكري.

مرض السكري هو اضطراب معقد ينشأ عن أسباب مختلفة ، بما في ذلك ضعف استشعار الجلوكوز أو إفراز الأنسولين (داء السكري في بداية النضج لدى الشباب [MODY]) ، أو تدمير خلايا β بوساطة المناعة الذاتية (داء السكري من النوع 1) ، أو نقص الأنسولين في خلية القدرة الإفرازية للتعويض عن مقاومة الأنسولين المحيطية (داء السكري من النوع 2). 9 يحدث MODY بسبب طفرات في الجينات الضرورية لوظيفة الخلية β ، بما في ذلك العامل النووي للخلايا الكبدية 4α (HNF4A MODY1) ، جلوكوكيناز (MODY2) ، العامل النووي لخلايا الكبد 1 α (HNF1A MODY3) ، البنكرياس والاثني عشر المثلية 1 (Pdx1 MODY4) ، العامل النووي لخلايا الكبد 1β (HNF1B MODY 5) ، أو التمايز العصبي 1 (NEUROD1 MODY6). 10 & # 821112 بالمقارنة ، فإن المناعة الذاتية لمرض السكري من النوع 1 معقدة وراثيًا وتتميز بالأضداد الذاتية المنتشرة ضد مجموعة متنوعة من مستضدات الجزر. يُعتقد أن الأنسولين هو أحد المضادات الذاتية الرئيسية في التسبب في مرض السكري من النوع الأول ، لكن المستضدات الأخرى تستحق الاهتمام. 13 ، 14 نظرًا لأن تكوين الخلايا الجديدة يحدث ببطء أثناء تقدم مرض السكري من النوع 1 ، فقد يكون من الممكن علاج المرض عن طريق تسريع معدل تجديد الخلايا مع تخفيف استجابة المناعة الذاتية. 15

داء السكري من النوع 2 هو الشكل الأكثر انتشارًا لمرض السكري. على الرغم من ظهوره عادةً في منتصف العمر ، إلا أن داء السكري من النوع 2 في العالم المتقدم أصبح أكثر شيوعًا بين الأطفال والمراهقين. 16 الإجهاد الفسيولوجي - الاستجابة للصدمات أو الالتهابات أو المغذيات الزائدة - يعزز مرض السكري من النوع 2 عن طريق تنشيط المسارات التي تضعف استجابة المستقبلات للأنسولين في الأنسجة المختلفة. 17 ، 18 يعدل التباين الجيني أيضًا الاستجابة للعوامل البيئية والتغذوية التي تعزز مرض السكري من النوع 2. في حالات قليلة إعلامية ، طفرات في مستقبلات الأنسولين أو AKT2 شرح الأشكال الشديدة لمقاومة الأنسولين. 19 بشكل عام ، ومع ذلك ، يعتمد مرض السكري من النوع 2 على متغيرات جينية متعددة مع تأثيرات متواضعة على عمل الأنسولين: مستقبلات البيروكسيسوم المنشط جاما (PPARG) ، مستقبلات بيروكسيسوم التكاثري المنشط جاما ، المنشط 1 ألفا (PPARGC1A) ، تصحيح داخلي K + قناة Kir6.2 (KCNJ11) ، كالبين 10 (CAPN10) ، عامل النسخ 7 يشبه 2 (TCF7L2) ، أديبونكتين (ADIPOQ) ، مستقبلات الأديبونكتين 2 (أديبور 2) ، العامل النووي لخلايا الكبد 4 α (HNF4A) ، فصل البروتين 2 ، (UCP2) ، عامل النسخ الملزم لعنصر الستيرول التنظيمي 1 (SREBF1) ، أو تركيزات عالية من الإنترلوكين (IL) -6. 20 على الرغم من أن تأثير كل جين صغير ، فإن هذه الاكتشافات توفر أدلة مهمة حول التسبب في مرض السكري من النوع 2. 21

بغض النظر عن المسببات الأساسية ، فإن إشارات الأنسولين غير المنتظمة ، والتي تتفاقم بسبب ارتفاع السكر في الدم المزمن وفرط أنسولين الدم التعويضي ، تعزز مجموعة من العواقب الحادة والمزمنة. 22 ، 23 يتطور مرض السكري غير المعالج إلى الحماض الكيتوني (الأكثر شيوعًا في داء السكري من النوع 1) أو الإجهاد التناضحي لفرط سكر الدم (الأكثر شيوعًا في مرض السكري من النوع 2) ، وهما من الأسباب المباشرة للمرض والوفاة. 24 على المدى الطويل ، يرتبط مرض السكري بمضاعفات مزمنة تهدد الحياة ، بما في ذلك انخفاض وظائف القلب والأوعية الدموية والإجهاد التأكسدي الجهازي الذي يضر بالخلايا البطانية الشعيرية في شبكية العين ، والخلايا المسراق الكبيبة الكلوية ، والأعصاب المحيطية. 25 ، 26 يرتبط مرض السكري أيضًا بالتنكس المرتبط بالعمر في الجهاز العصبي المركزي. 27 البشر الذين تزيد أعمارهم عن 85 إلى 90 عامًا يظهرون مقاومة أقل للأنسولين مما كان متوقعًا - والمعمرون لديهم حساسية للأنسولين بشكل مدهش. 28 معظم المعمرين يهربون من الأمراض المرتبطة بالعمر المرتبطة بمقاومة الأنسولين (مثل أمراض القلب والسكتة الدماغية والسكري). 29 ، 30 أفضل وسيلة لتنسيق التوازن الغذائي وإشارات الأنسولين مع الاستراتيجيات التي تعزز باستمرار طول العمر في جميع metazoans لا يزال يتعين تحديدها. 31


احصل على الوصول الكامل إلى دفتر اليومية لمدة عام واحد

جميع الأسعار أسعار صافي.
سيتم إضافة ضريبة القيمة المضافة في وقت لاحق عند الخروج.
سيتم الانتهاء من حساب الضريبة أثناء الخروج.

احصل على وصول محدود أو وصول كامل للمقالات على ReadCube.

جميع الأسعار أسعار صافي.


إشارات الأنسولين

يؤدي ارتباط الأنسولين بمستقبلاته إلى مستقبلات الفسفرة الذاتية على بقايا التيروزين وفسفرة التيروزين لركائز مستقبلات الأنسولين (IRS-1 و IRS-2 و IRS-3) بواسطة مستقبل الأنسولين التيروزين كيناز. هذا يسمح بربط IRSs بالوحدة التنظيمية لـ phosphoinositide 3-kinase (PI3K) من خلال مجالات التماثل SRC 2 (SH2). بمجرد تنشيطها ، تقوم الوحدة الفرعية التحفيزية بفوسفوريلات الفوسفوينوسيتيدات في الموضع 3 'من حلقة الإينوزيتول أو البروتينات في بقايا السيرين. يقوم PI3K بتنشيط PtdIns (3،4)ص2 / PtdIns (3،4،5)ص3- كيناز 1 (PDK1) ، الذي ينشط PKB / Akt ، وهو سيرين كيناز. يقوم PKB بدوره بإلغاء تنشيط glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) ، مما يؤدي إلى تنشيط سينسيز الجليكوجين وبالتالي تخليق الجليكوجين. يؤدي تنشيط PKB أيضًا إلى انتقال حويصلات GLUT-4 من تجمعها داخل الخلايا إلى غشاء البلازما ، حيث تسمح بامتصاص الجلوكوز في الخلية. يؤدي PKB أيضًا إلى تنشيط تخليق البروتين بوساطة mTOR بواسطة PHAS / elf4 و p70 s6k.

تتفاعل بروتينات نقل الإشارة الأخرى مع جزيئات IRS ، بما في ذلك GRB2 و SHP2 ، وهو بروتين فوسفاتيز التيروزين (PTP) يحتوي على مجالات SH2. يحتوي GRB2 ، وهو بروتين محول ، على مجال SH3 ، والذي يسمح بالارتباط التأسيسي مع عامل تبادل النوكليوتيدات الغوانين mSOS وهو جزء من سلسلة تتضمن RAS و RAF و MEK التي تؤدي إلى تنشيط بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) والاستجابات الانقسامية. في شكل نسخ جيني محفز بواسطة FOS و ELK1. SHC هو ركيزة أخرى لمستقبل الأنسولين وهو موجود في ثلاثة أشكال إسوية ، 46 كيلو دالتون و 52 كيلو دالتون و 66 كيلو دالتون ويحتوي على مجالات ربط SH2 والفوسفوتيروزين (PTB). عند فسفرة التيروزين ، ترتبط SHC بـ GRB2 ويمكنها بالتالي تنشيط مسار RAS / MAPK بشكل مستقل عن IRS-1.

لا يقتصر نقل الإشارة بواسطة مستقبلات الأنسولين على تنشيطه على سطح الخلية. يتم استيعاب معقد مستقبلات ligand المنشط ، في البداية على سطح الخلية ، في الإندوسومات ، وتعتمد هذه العملية على الفسفرة الذاتية للتيروزين. إن الالتقام الخلوي للمستقبلات المنشطة له تأثير مزدوج لتركيز المستقبلات داخل الإندوسومات والسماح لمستقبلات الأنسولين التيروزين كيناز بفوسفوريلات الركائز المتميزة مكانيًا عن تلك التي يمكن الوصول إليها في غشاء البلازما. يؤدي تحمض التجويف الداخلي ، بسبب وجود مضخات البروتون ، إلى تفكك الأنسولين من مستقبلاته. (يشكل الجسيم الداخلي الموقع الرئيسي لتدهور الأنسولين بواسطة الأنسوليناز الحمضي الداخلي (EAI).) هذا الفقد لمركب مستقبلات الليجاند يخفف من أي أحداث إعادة فسفرة مستقبلية يحركها الأنسولين ويؤدي إلى نزع الفسفرة عن طريق إفراز المستقبلات المرتبطة بالجسم الداخلي خارج اللمعة. PTPs.

قد يكون عمر مركب مستقبلات الترابط داخل الحيز الداخلي عاملاً مهمًا يؤثر على أنواع الاستجابة التي ينتجها مستقبل معين. الأنسولين ، الذي له سكن داخلي قصير نسبيًا ، يسبب تأثيرات أيضية حادة بشكل أساسي ، في حين أن EGF و IGF-I ، اللذان يحتويان على مساكن داخلية أطول ، يثيران استجابات ميتوجينية. يمكن أن تعكس هذه الاختلافات في الاستجابات البيولوجية الاختلافات في تنشيط جزيئات الإشارات داخل الخلايا في مواقع خلوية محددة. وبالتالي ، فإن الاختلافات في الإقامة الترابطية ، جنبًا إلى جنب مع الاختلافات في النشاط الداخلي للمستقبلات ، يمكن أن تسهم في استجابات مختلفة في اتجاه مجرى النهر.


28.3 تنظيم عمليات الجسم

في هذا القسم سوف تستكشف الأسئلة التالية:

  • كيف تنظم الهرمونات جهاز الإخراج؟
  • ما الأدوار التي تلعبها الهرمونات في الجهاز التناسلي؟
  • كيف الهرمونات تنظم التمثيل الغذائي؟
  • ما هو دور الهرمونات في الأمراض المختلفة؟

اتصال لدورات AP ®

غالبية المعلومات الواردة في هذا القسم توضيحية لـ AP ®. لا تحتاج إلى حفظ قائمة بالهرمونات وتأثيراتها على عمليات الجسم المختلفة. ومع ذلك ، إذا تم تزويدك برسم تخطيطي يوضح نشاط هرمون معين ، فيجب أن تكون قادرًا على تفسير الرسم التخطيطي. يصف هذا القسم على وجه التحديد كيف تؤثر الهرمونات المختلفة على جهاز الإخراج ، والجهاز التناسلي ، والتمثيل الغذائي ، وتركيزات الكالسيوم في الدم ، والنمو ، واستجابة الإجهاد. يمكن أن تنشأ الاضطرابات مثل مرض السكري من قلة الإنتاج والإفراط في إنتاج الهرمونات. من المفيد إلقاء نظرة على اثنين من هذه الأمثلة على النشاط الهرموني.

تختلف مستويات الجلوكوز (السكر) في الدم بشكل كبير على مدار اليوم حيث تتناوب فترات استهلاك الطعام مع فترات الصيام. الأنسولين والجلوكاجون نوعان من الهرمونات الأساسية المسؤولة عن الحفاظ على توازن مستويات السكر في الدم. عندما يكون مستوى الجلوكوز في الدم مرتفعًا ، تفرز خلايا بيتا في البنكرياس الأنسولين ، مما يعزز معدل امتصاص الجلوكوز من الدم والاستفادة من الخلايا المستهدفة ، مثل استخدام الجلوكوز لإنتاج ATP. عندما يكون مستوى الجلوكوز في الدم منخفضًا ، تفرز خلايا ألفا في البنكرياس الجلوكاجون ، مما يؤدي إلى تحلل الجليكوجين إلى الجلوكوز.

المثال الثاني هو التنظيم الهرموني للجهاز التناسلي الذكري والأنثوي (انظر فصل التكاثر الحيواني والتنمية). يتطلب التنظيم عمل العديد من الهرمونات التي تنتجها الغدة النخامية والقشرة الكظرية والغدد التناسلية. خلال فترة البلوغ في كل من الذكور والإناث ، ينتج الوطاء هرمون موجهة الغدد التناسلية (GnRH) ، الذي يحفز إنتاج وإفراز الهرمون المنبه للجريب (FSH) والهرمون اللوتيني (LH) من الغدة النخامية الأمامية. تنظم هذه الهرمونات الخصيتين عند الذكور والمبايض عند الإناث. عند الذكور ، يحفز FSH نضوج خلايا الحيوانات المنوية. LH يحفز إنتاج الهرمونات الجنسية أو الأندروجينات مثل التستوستيرون. (ارتبطت الستيرويدات الابتنائية ، وهي أحد أشكال هرمون التستوستيرون ، بتعزيز الأداء لدى الرياضيين المحترفين.) في الإناث ، يحفز هرمون FSH نمو خلايا البويضات (البويضات) كما يلعب الهرمون اللوتيني دورًا في تطوير البويضات ، وتحفيز الإباضة ، والتحفيز. من إنتاج المبيضين للإستراديول والبروجسترون. الاستراديول والبروجسترون هرمونات ستيرويد تنظم الدورة الشهرية ، من بين وظائف أخرى. (حبوب منع الحمل المصممة لمنع الإباضة تحتوي على مستويات متقلبة من هذه الهرمونات.)

المعلومات المقدمة والأمثلة الموضحة في القسم تدعم المفاهيم الموضحة في الفكرة الكبيرة 3 من إطار منهج علم الأحياء AP ®. توفر أهداف التعلم AP ® المدرجة في إطار المناهج الدراسية أساسًا شفافًا لدورة AP ® Biology ، وتجربة معملية قائمة على الاستفسار ، وأنشطة تعليمية ، وأسئلة اختبار AP ®. يدمج هدف التعلم المحتوى المطلوب مع واحد أو أكثر من الممارسات العلمية السبعة.

فكرة كبيرة 3 تقوم الأنظمة الحية بتخزين المعلومات الأساسية لعمليات الحياة واستردادها ونقلها والاستجابة لها.
التفاهم الدائم 3. د تتواصل الخلايا عن طريق توليد ونقل واستقبال إشارات كيميائية.
المعرفة الأساسية 3.D.2 تتواصل الخلايا مع بعضها البعض من خلال الاتصال المباشر بالخلايا الأخرى أو من مسافة عبر الإشارات الكيميائية.
ممارسة العلوم 6.2 يمكن للطالب بناء تفسيرات للظواهر بناءً على الأدلة المنتجة من خلال الممارسات العلمية.
هدف التعلم 3.34 الطالب قادر على بناء تفسيرات للاتصال الخلوي من خلال الاتصال المباشر من خلية إلى خلية أو من خلال الإشارات الكيميائية.
المعرفة الأساسية 3-د -2 تتواصل الخلايا مع بعضها البعض من خلال الاتصال المباشر بالخلايا الأخرى أو من مسافة عبر الإشارات الكيميائية.
ممارسة العلوم 6.2 يمكن للطالب بناء تفسيرات للظواهر بناءً على الأدلة المنتجة من خلال الممارسات العلمية.
هدف التعلم 3.39 يستطيع الطالب شرح كيفية تأثير بعض الأدوية على استقبال الإشارات ، وبالتالي على مسارات نقل الإشارات.
المعرفة الأساسية 3.D.2 تتواصل الخلايا مع بعضها البعض من خلال الاتصال المباشر بالخلايا الأخرى أو من مسافة عبر الإشارات الكيميائية.
ممارسة العلوم 1.1 يمكن للطالب إنشاء تمثيلات ونماذج لظواهر وأنظمة طبيعية أو من صنع الإنسان في المجال.
هدف التعلم 3.35 يستطيع الطالب إنشاء تمثيلات تصور كيفية حدوث الاتصال من خلية إلى أخرى عن طريق الاتصال المباشر أو من مسافة عبر الإشارات الكيميائية.
فكرة كبيرة 2 تستخدم الأنظمة البيولوجية الطاقة المجانية ولبنات البناء الجزيئية للنمو والتكاثر والحفاظ على التوازن الديناميكي.
الفهم الدائم 2. ج تستخدم الكائنات الحية آليات التغذية المرتدة لتنظيم النمو والتكاثر ، وللحفاظ على التوازن الديناميكي.
المعرفة الأساسية 2-ج 1 تستخدم الكائنات الحية آليات التغذية الراجعة للحفاظ على بيئاتها الداخلية والاستجابة للتغيرات البيئية الخارجية.
ممارسة العلوم 6.1 يمكن للطالب تبرير الادعاءات بالأدلة.
هدف التعلم 2.20 الطالب قادر على تبرير أن آليات التغذية الراجعة الإيجابية تضخم الاستجابات في الكائنات الحية.

للهرمونات مجموعة واسعة من التأثيرات وتقوم بتعديل العديد من عمليات الجسم المختلفة. العمليات التنظيمية الرئيسية التي سيتم فحصها هنا هي تلك التي تؤثر على جهاز الإخراج ، والجهاز التناسلي ، والتمثيل الغذائي ، وتركيزات الكالسيوم في الدم ، والنمو ، واستجابة الإجهاد.

التنظيم الهرموني لجهاز الإخراج

من المهم الحفاظ على توازن مائي مناسب في الجسم لتجنب الجفاف أو الإفراط في الماء (نقص صوديوم الدم). يتم مراقبة تركيز الماء في الجسم مستقبلات التناضح في منطقة ما تحت المهاد ، والتي تكشف عن تركيز الشوارد في السائل خارج الخلية. يرتفع تركيز الإلكتروليتات في الدم عندما يكون هناك فقدان للماء بسبب التعرق المفرط ، أو عدم تناول كمية كافية من الماء ، أو انخفاض حجم الدم بسبب فقدان الدم. تؤدي الزيادة في مستويات الكهارل في الدم إلى إرسال إشارة عصبية من مستقبلات التناضح في نوى الوطاء. تتكون الغدة النخامية من مكونين: أمامي وخلفي. تتكون الغدة النخامية الأمامية من خلايا غدية تفرز هرمونات بروتينية. الغدة النخامية الخلفية هي امتداد للوطاء. يتكون بشكل كبير من الخلايا العصبية المستمرة مع منطقة ما تحت المهاد.

ينتج الوطاء هرمون عديد الببتيد المعروف باسم الهرمون المضاد لإدرار البول (ADH)، والذي يتم نقله وإطلاقه من الغدة النخامية الخلفية. يتمثل الإجراء الرئيسي لـ ADH في تنظيم كمية الماء التي تفرزها الكلى. نظرًا لأن ADH (المعروف أيضًا باسم vasopressin) يتسبب في إعادة امتصاص الماء مباشرة من الأنابيب الكلوية ، تتركز الأملاح والفضلات في ما سيتم إفرازه في النهاية على شكل بول. يتحكم الوطاء في آليات إفراز الهرمون المضاد لإدرار البول ، إما عن طريق تنظيم حجم الدم أو تركيز الماء في الدم. يمكن أن يتسبب الجفاف أو الإجهاد الفسيولوجي في زيادة الأسمولية فوق 300 ملي أسمول / لتر ، مما يؤدي بدوره إلى زيادة إفراز هرمون (ADH) والاحتفاظ بالماء ، مما يؤدي إلى زيادة ضغط الدم. ينتقل ADH في مجرى الدم إلى الكلى. بمجرد وصوله إلى الكليتين ، يغير هرمون (ADH) الكلى لتصبح أكثر نفاذية للماء عن طريق تحفيز الإدخال المؤقت لقنوات الماء ، الأكوابورينات ، في الأنابيب الكلوية. ينتقل الماء من الأنابيب الكلوية عبر الأكوابورينات ، مما يقلل من حجم البول. يُعاد امتصاص الماء في الشعيرات الدموية ، مما يؤدي إلى خفض الأسمولية في الدم إلى وضعها الطبيعي. مع انخفاض الأسمولية في الدم ، تقلل آلية التغذية الراجعة السلبية من نشاط مستقبلات التناضح في منطقة ما تحت المهاد ، ويقل إفراز هرمون ADH. يمكن تقليل إفراز هرمون ADH عن طريق بعض المواد ، بما في ذلك الكحول ، والتي يمكن أن تسبب زيادة في إنتاج البول والجفاف.

ينتج عن نقص الإنتاج المزمن لـ ADH أو حدوث طفرة في مستقبلات ADH مرض السكري الكاذب. إذا لم تطلق الغدة النخامية الخلفية ما يكفي من هرمون (ADH) ، فلا يمكن للكلى الاحتفاظ بالمياه وتضيع كبول. يؤدي هذا إلى زيادة العطش ، ولكن الماء الذي يتم تناوله يضيع مرة أخرى ويجب استهلاكه باستمرار. إذا لم تكن الحالة شديدة ، فقد لا يحدث الجفاف ، ولكن الحالات الشديدة يمكن أن تؤدي إلى اختلال توازن الكهارل بسبب الجفاف.

هرمون آخر مسؤول عن الحفاظ على تركيزات المنحل بالكهرباء في السوائل خارج الخلية هو الألدوستيرونوهو هرمون الستيرويد الذي تنتجه قشرة الغدة الكظرية. على عكس ADH ، الذي يشجع على إعادة امتصاص الماء للحفاظ على توازن الماء المناسب ، يحافظ الألدوستيرون على توازن الماء المناسب عن طريق تعزيز إعادة امتصاص الصوديوم وإفراز البوتاسيوم من السائل خارج الخلية للخلايا في الأنابيب الكلوية. لأنه يتم إنتاجه في قشرة الغدة الكظرية ويؤثر على تركيزات المعادن Na + و K + ، يشار إلى الألدوستيرون باسم a القشرانيات المعدنية، وهو كورتيكوستيرويد يؤثر على توازن الأيونات والماء. يتم تحفيز إفراز الألدوستيرون عن طريق انخفاض مستويات الصوديوم في الدم ، أو حجم الدم ، أو ضغط الدم ، أو زيادة مستويات البوتاسيوم في الدم. كما أنه يمنع فقدان الصوديوم من العرق واللعاب وعصير المعدة. ينتج عن إعادة امتصاص Na + أيضًا إعادة الامتصاص التناضحي للماء ، مما يغير حجم الدم وضغط الدم.

يمكن تحفيز إنتاج الألدوستيرون عن طريق انخفاض ضغط الدم ، مما يؤدي إلى سلسلة من إطلاق المواد الكيميائية ، كما هو موضح في الشكل 28.7. عندما ينخفض ​​ضغط الدم ، يتم تنشيط نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS). تقوم الخلايا الموجودة في الجهاز المجاور للكبيبات ، والذي ينظم وظائف النيفرون في الكلى ، باكتشاف ذلك وإطلاقه الرينين. الرينين ، إنزيم ، يدور في الدم ويتفاعل مع بروتين البلازما الذي ينتجه الكبد يسمى مولد الأنجيوتنسين. عندما يتم شق مولد الأنجيوتنسين بواسطة الرينين ، فإنه ينتج أنجيوتنسين 1 ، والذي يتم تحويله بعد ذلك إلى أنجيوتنسين 2 في الرئتين. يعمل أنجيوتنسين 2 كهرمون ثم يتسبب في إطلاق هرمون الألدوستيرون من قشرة الغدة الكظرية ، مما يؤدي إلى زيادة امتصاص الصوديوم واحتباس الماء وزيادة ضغط الدم. بالإضافة إلى كون أنجيوتنسين II مضيقًا قويًا للأوعية ، فإنه يتسبب أيضًا في زيادة هرمون ADH وزيادة العطش ، وكلاهما يساعد على رفع ضغط الدم.

التنظيم الهرموني للجهاز التناسلي

تنظيم الجهاز التناسلي هو عملية تتطلب عمل الهرمونات من الغدة النخامية والقشرة الكظرية والغدد التناسلية. أثناء فترة البلوغ في كل من الذكور والإناث ، ينتج الوطاء الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRH) ، والذي يحفز إنتاج وإفراز هرمون الغدد التناسلية. الهرمون المنبه للجريب (FSH) وهرمون ملوتن (LH) من الغدة النخامية الأمامية. تنظم هذه الهرمونات الغدد التناسلية (الخصيتان في الذكور والمبايض عند الإناث) ولذلك يطلق عليها الجونادوتروبين. في كل من الذكور والإناث ، يحفز FSH إنتاج الأمشاج ويحفز LH إنتاج الهرمونات بواسطة الغدد التناسلية. تؤدي الزيادة في مستويات هرمون الغدد التناسلية إلى تثبيط إنتاج GnRH من خلال حلقة التغذية الراجعة السلبية.

تنظيم الجهاز التناسلي الذكري

في الذكور ، يحفز FSH نضوج خلايا الحيوانات المنوية. يتم تثبيط إنتاج هرمون FSH بواسطة هرمون التثبيط ، الذي تفرزه الخصيتان. يحفز هرمون LH إنتاج الهرمونات الجنسية (الأندروجينات) بواسطة الخلايا الخلالية للخصيتين ، وبالتالي يُسمى أيضًا هرمون تحفيز الخلايا الخلالي.

أكثر أنواع الأندروجين شهرة عند الذكور هو هرمون التستوستيرون. يعزز التستوستيرون إنتاج الحيوانات المنوية والخصائص الذكورية. تنتج قشرة الغدة الكظرية أيضًا كميات صغيرة من طليعة هرمون التستوستيرون ، على الرغم من أن دور إنتاج هذا الهرمون الإضافي غير مفهوم تمامًا.

اتصال يومي

مخاطر الهرمونات الاصطناعية

يحاول بعض الرياضيين تعزيز أدائهم باستخدام الهرمونات الاصطناعية التي تعزز أداء العضلات. الستيرويدات الابتنائية ، أحد أشكال هرمون التستوستيرون الذكوري ، هي واحدة من أكثر العقاقير المعروفة على نطاق واسع لتحسين الأداء. تستخدم المنشطات للمساعدة في بناء كتلة العضلات. تشمل الهرمونات الأخرى التي تستخدم لتحسين الأداء الرياضي الإريثروبويتين ، الذي يحفز إنتاج خلايا الدم الحمراء ، وهرمون النمو البشري ، الذي يمكن أن يساعد في بناء كتلة العضلات. معظم عقاقير تحسين الأداء غير قانونية للأغراض غير الطبية. كما أنها محظورة من قبل العديد من الهيئات الحاكمة الوطنية والدولية ، بما في ذلك العديد من اتحادات الهواة ورابطات الدوريات الكبرى.

غالبًا ما تكون الآثار الجانبية للهرمونات الاصطناعية كبيرة وغير قابلة للعكس ، وفي بعض الحالات تكون قاتلة. تنتج الأندروجينات عدة مضاعفات مثل اختلال وظائف الكبد وتضخم غدة البروستاتا وصعوبة التبول والإغلاق المبكر للغضاريف المشاشية وضمور الخصية والعقم وتثبيط جهاز المناعة. غالبًا ما يكون الإجهاد الفسيولوجي الناجم عن هذه المواد أكبر مما يستطيع الجسم تحمله ، مما يؤدي إلى تأثيرات خطيرة وغير متوقعة وربط استخدامها بالنوبات القلبية والسكتات الدماغية وضعف وظائف القلب.

  1. يزيد إرثروبويتين من لزوجة الدم ، مما يجعل من الصعب على الدم أن يدور في الجسم.
  2. يقلل إرثروبويتين من لزوجة الدم ، مما يجعل من الصعب على الدم أن يدور في الجسم.
  3. يزيد إرثروبويتين من نشاط الخلايا العصبية القاتلة ، مما يجعل من الصعب على الدم أن يدور في الجسم.
  4. يزيد إرثروبويتين من لزوجة الدم ، مما يقلل من الجوع ويعزز الشعور بالشبع.

تنظيم الجهاز التناسلي للأنثى

في الإناث ، يحفز FSH نمو خلايا البويضات ، والتي تسمى البويضات ، والتي تتطور في هياكل تسمى الجريبات. تنتج خلايا الجريب هرمون التروبين ، الذي يثبط إنتاج هرمون FSH. يلعب LH أيضًا دورًا في تطوير البويضات وتحريض الإباضة وتحفيز إنتاج المبيضين للإستراديول والبروجسترون ، كما هو موضح في الشكل 28.9. الاستراديول والبروجسترون هرمونات ستيرويد تهيئ الجسم للحمل. ينتج استراديول خصائص جنسية ثانوية عند الإناث ، بينما ينظم كل من الإستراديول والبروجسترون الدورة الشهرية.

بالإضافة إلى إنتاج هرمون FSH و LH ، ينتج الجزء الأمامي من الغدة النخامية أيضًا الهرمون البرولاكتين (PRL) في الإناث. يحفز البرولاكتين إنتاج الغدد الثديية للحليب بعد الولادة. يتم تنظيم مستويات البرولاكتين بواسطة هرمونات الوطاء هرمون إفراز البرولاكتين (PRH) و هرمون مثبط البرولاكتين (PIH)، والذي يعرف الآن باسم الدوبامين. يحفز PRH إفراز البرولاكتين و PIH يثبطه.

تفرز الغدة النخامية الخلفية الهرمون الأوكسيتوسينالذي يحفز تقلصات الرحم أثناء الولادة. لا تكون عضلات الرحم الملساء حساسة للغاية للأوكسيتوسين حتى أواخر الحمل عندما يصل عدد مستقبلات الأوكسيتوسين في الرحم إلى ذروته. شد الأنسجة في الرحم وعنق الرحم يحفز إفراز الأوكسيتوسين أثناء الولادة. تزداد حدة الانقباضات مع ارتفاع مستويات الأوكسيتوسين في الدم عبر آلية ردود فعل إيجابية حتى اكتمال الولادة. يحفز الأوكسيتوسين أيضًا تقلص الخلايا العضلية الظهارية حول الغدد الثديية المنتجة للحليب. عندما تنقبض هذه الخلايا ، يُدفع الحليب من الحويصلات الإفرازية إلى قنوات الحليب ويُطرد من الثدي في منعكس طرد اللبن ("الفاسد"). يتم تحفيز إفراز الأوكسيتوسين من خلال رضاعة الرضيع ، مما يؤدي إلى تخليق الأوكسيتوسين في منطقة ما تحت المهاد وإطلاقه في الدورة الدموية في الغدة النخامية الخلفية.

التنظيم الهرموني لعملية التمثيل الغذائي

تختلف مستويات الجلوكوز في الدم بشكل كبير على مدار اليوم حيث تتناوب فترات استهلاك الطعام مع فترات الصيام. الأنسولين والجلوكاجون هما الهرمونان المسؤولان بشكل أساسي عن الحفاظ على توازن مستويات السكر في الدم. يتم التوسط في التنظيم الإضافي بواسطة هرمونات الغدة الدرقية.

تنظيم مستويات الجلوكوز في الدم عن طريق الأنسولين والجلوكاجون

تتطلب خلايا الجسم العناصر الغذائية لتعمل ، ويتم الحصول على هذه العناصر الغذائية من خلال التغذية. من أجل إدارة تناول المغذيات ، وتخزين المدخول الزائد والاستفادة من الاحتياطيات عند الضرورة ، يستخدم الجسم الهرمونات لمخازن الطاقة المعتدلة. الأنسولين يتم إنتاجه بواسطة خلايا بيتا في البنكرياس ، والتي يتم تحفيزها لإفراز الأنسولين مع ارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم (على سبيل المثال ، بعد تناول وجبة). يخفض الأنسولين مستويات الجلوكوز في الدم عن طريق تعزيز معدل امتصاص الجلوكوز واستخدام الخلايا المستهدفة ، والتي تستخدم الجلوكوز لإنتاج ATP. كما أنه يحفز الكبد على تحويل الجلوكوز إلى الجليكوجين ، والذي يتم تخزينه بعد ذلك بواسطة الخلايا لاستخدامها لاحقًا. يزيد الأنسولين أيضًا من نقل الجلوكوز إلى خلايا معينة ، مثل خلايا العضلات والكبد. ينتج هذا عن زيادة الأنسولين في عدد البروتينات الناقلة للجلوكوز في أغشية الخلايا ، والتي تزيل الجلوكوز من الدورة الدموية عن طريق الانتشار السهل. نظرًا لأن الأنسولين يرتبط بالخلية المستهدفة عبر مستقبلات الأنسولين ونقل الإشارة ، فإنه يحفز الخلية على دمج بروتينات نقل الجلوكوز في غشاءها. يسمح هذا للجلوكوز بدخول الخلية ، حيث يمكن استخدامه كمصدر للطاقة. ومع ذلك ، لا يحدث هذا في جميع الخلايا: فبعض الخلايا ، بما في ذلك الخلايا الموجودة في الكلى والدماغ ، يمكنها الوصول إلى الجلوكوز دون استخدام الأنسولين. يحفز الأنسولين أيضًا تحويل الجلوكوز إلى دهون في الخلايا الشحمية وتخليق البروتينات. تتسبب هذه الإجراءات التي يتوسط فيها الأنسولين في انخفاض تركيزات الجلوكوز في الدم ، وهو ما يسمى تأثير "انخفاض السكر" الخافض لسكر الدم ، والذي يمنع إفراز الأنسولين من خلايا بيتا من خلال حلقة التغذية الراجعة السلبية.

ارتباط بالتعلم

تصف هذه الرسوم المتحركة دور الأنسولين والبنكرياس في مرض السكري.

  1. يهاجم الجهاز المناعي منطقة ما تحت المهاد ، والتي تمنع إنتاج هرمون الغدة الدرقية لتنظيم جلوكوز الدم.
  2. يهاجم الجهاز المناعي خلايا الغدة النخامية التي تمنع إنتاج الأنسولين لتنظيم نسبة السكر في الدم.
  3. يهاجم الجهاز المناعي خلايا بيتا في البنكرياس ، مما يمنع إنتاج الأنسولين لتنظيم نسبة السكر في الدم.
  4. يهاجم الجهاز المناعي خلايا بيتا في البنكرياس ، مما يمنع إنتاج الأنسولين لتنظيم النمو.

يمكن أن يؤدي ضعف وظيفة الأنسولين إلى حالة تسمى السكرى، وأهم أعراضها موضحة في الشكل 28.10. يمكن أن يحدث هذا بسبب انخفاض مستويات إنتاج الأنسولين بواسطة خلايا بيتا في البنكرياس ، أو بسبب انخفاض حساسية خلايا الأنسجة للأنسولين. هذا يمنع امتصاص الخلايا للجلوكوز ، مما يؤدي إلى ارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم ، أو ارتفاع السكر في الدم (سكر عالي). تجعل مستويات الجلوكوز المرتفعة في الدم من الصعب على الكلى استعادة كل الجلوكوز من البول الناشئ ، مما يؤدي إلى فقدان الجلوكوز في البول. تؤدي مستويات الجلوكوز المرتفعة أيضًا إلى تقليل كمية الماء التي تمتصها الكلى ، مما يؤدي إلى إنتاج كميات كبيرة من البول ، وقد يؤدي ذلك إلى الجفاف. بمرور الوقت ، يمكن أن يتسبب ارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم في تلف أعصاب العين وأنسجة الجسم المحيطية ، فضلاً عن تلف الكلى والجهاز القلبي الوعائي. يمكن أن يسبب الإفراط في إفراز الأنسولين نقص سكر الدم، انخفاض مستويات السكر في الدم. يتسبب هذا في عدم توفر كمية كافية من الجلوكوز للخلايا ، مما يؤدي غالبًا إلى ضعف العضلات ، ويمكن أن يتسبب في بعض الأحيان في فقدان الوعي أو الموت إذا تُرك دون علاج.

عندما تنخفض مستويات الجلوكوز في الدم عن المستويات الطبيعية ، على سبيل المثال بين الوجبات أو عند استخدام الجلوكوز بسرعة أثناء التمرين ، فإن الهرمون جلوكاجون من خلايا ألفا في البنكرياس. يرفع الجلوكاجون مستويات الجلوكوز في الدم ، مما يؤدي إلى ما يسمى بتأثير ارتفاع السكر في الدم ، عن طريق تحفيز تكسير الجليكوجين إلى الجلوكوز في خلايا العضلات والهيكل العظمي وخلايا الكبد في عملية تسمى تحلل الجليكوجين. يمكن بعد ذلك استخدام الجلوكوز كطاقة بواسطة خلايا العضلات وإطلاقه في الدورة الدموية بواسطة خلايا الكبد. يحفز الجلوكاجون أيضًا امتصاص الكبد للأحماض الأمينية من الدم ، والذي يحولها بعد ذلك إلى جلوكوز. تسمى عملية تخليق الجلوكوز هذه استحداث السكر. يحفز الجلوكاجون أيضًا الخلايا الدهنية لإطلاق الأحماض الدهنية في الدم. تؤدي هذه الإجراءات بوساطة الجلوكاجون إلى زيادة مستويات الجلوكوز في الدم إلى مستويات الاستتباب الطبيعي. يؤدي ارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم إلى منع إفراز البنكرياس للجلوكاجون من خلال آلية التغذية الراجعة السلبية. بهذه الطريقة ، يعمل الأنسولين والجلوكاجون معًا للحفاظ على مستويات الجلوكوز المتجانسة ، كما هو موضح في الشكل 28.11.

اتصال مرئي

  1. سيكون لورم البنكرياس ومرض السكري من النوع الأول تأثيرات معاكسة على مستويات السكر في الدم.
  2. يمكن أن يتسبب كل من ورم البنكرياس ومرض السكري من النوع الأول في ارتفاع السكر في الدم.
  3. يمكن أن يتسبب كل من ورم البنكرياس ومرض السكري من النوع الأول في حدوث نقص السكر في الدم.
  4. تؤدي كل من أورام البنكرياس والسكري من النوع الأول إلى عدم قدرة الخلايا على امتصاص الجلوكوز.

تنظيم مستويات السكر في الدم بهرمونات الغدة الدرقية

يتم تحديد معدل الأيض الأساسي ، وهو كمية السعرات الحرارية التي يحتاجها الجسم أثناء الراحة ، بواسطة هرمونين تنتجهما الغدة الدرقية: هرمون الغدة الدرقية، المعروف أيضًا باسم tetraiodothyronine أو T.4، و ثلاثي يودوثيرونين، المعروف أيضًا باسم T3. تؤثر هذه الهرمونات على كل خلية في الجسم تقريبًا باستثناء الدماغ البالغ والرحم والخصيتين وخلايا الدم والطحال. يتم نقلها عبر غشاء البلازما للخلايا المستهدفة وترتبط بالمستقبلات الموجودة في الميتوكوندريا مما يؤدي إلى زيادة إنتاج ATP. في النواة ، T3 و ت4 تنشيط الجينات المشاركة في إنتاج الطاقة وأكسدة الجلوكوز. يؤدي هذا إلى زيادة معدلات التمثيل الغذائي وإنتاج حرارة الجسم ، وهو ما يُعرف بتأثير هرمون السعرات الحرارية.

تي3 و ت4 يتم تحفيز إفرازه من الغدة الدرقية بواسطة هرمون الغدة الدرقية (TSH)، والتي تنتجها الغدة النخامية الأمامية. يؤدي ارتباط TSH بمستقبلات جريب الغدة الدرقية إلى إنتاج T3 و ت4 من بروتين سكري يسمى ثيروجلوبولين. يوجد ثيروجلوبولين في بصيلات الغدة الدرقية ، ويتم تحويله إلى هرمونات الغدة الدرقية مع إضافة اليود. يتكون اليود من أيونات اليود التي يتم نقلها بنشاط إلى جريب الغدة الدرقية من مجرى الدم. يقوم إنزيم البيروكسيديز بعد ذلك بربط اليود بالحمض الأميني التيروزين الموجود في ثيروجلوبولين. تي3 ثلاثة أيونات اليود مرفقة ، بينما T4 أربعة أيونات اليود المرفقة. تي3 و ت4 ثم يتم إطلاقها في مجرى الدم ، مع T.4 يتم إطلاقها بكميات أكبر بكثير من T3. مثل T.3 أكثر نشاطًا من T.4 وهو المسؤول عن معظم تأثيرات هرمونات الغدة الدرقية ، حيث تقوم أنسجة الجسم بتحويل T.4 إلى T.3 عن طريق إزالة أيون اليود. تم إصدار معظم إصدارات T3 و ت4 يصبح مرتبطًا بنقل البروتينات في مجرى الدم وغير قادر على عبور غشاء البلازما للخلايا. يتم إطلاق هذه الجزيئات المرتبطة بالبروتين فقط عندما تبدأ مستويات الهرمون غير المرتبط في الدم بالانخفاض. وبهذه الطريقة ، يتم الاحتفاظ باحتياطي الهرمون لمدة أسبوع في الدم. زيادة T3 و ت4 تمنع المستويات في الدم إطلاق هرمون TSH ، مما يؤدي إلى انخفاض T3 و ت4 تحرر من الغدة الدرقية.

تتطلب الخلايا الحويصلية للغدة الدرقية اليود (أنيون اليود) من أجل تخليق T3 و ت4. يتم نقل اليود الذي يتم الحصول عليه من النظام الغذائي بفاعلية إلى خلايا الجريب مما يؤدي إلى تركيز أعلى بحوالي 30 مرة من تركيزه في الدم. يوفر النظام الغذائي النموذجي في أمريكا الشمالية اليود أكثر مما هو مطلوب بسبب إضافة اليود إلى ملح الطعام. يؤدي تناول اليود غير الكافي ، والذي يحدث في العديد من البلدان النامية ، إلى عدم القدرة على تخليق T.3 و ت4 الهرمونات. تتضخم الغدة الدرقية في حالة تسمى تضخم الغدة الدرقية، والذي يحدث بسبب فرط إنتاج هرمون TSH دون تكوين هرمون الغدة الدرقية. يوجد هرمون الغدة الدرقية في سائل يسمى الغرواني ، وينتج عن تحفيز هرمون TSH مستويات أعلى من التراكم الغرواني في الغدة الدرقية. في حالة عدم وجود اليود ، لا يتحول هذا إلى هرمون الغدة الدرقية ، ويبدأ الغرواني في التراكم أكثر وأكثر في الغدة الدرقية ، مما يؤدي إلى تضخم الغدة الدرقية.

يمكن أن تنشأ الاضطرابات من قلة إنتاج هرمونات الغدة الدرقية والإفراط في إنتاجها. قصور الغدة الدرقية، نقص إنتاج هرمونات الغدة الدرقية ، يمكن أن يؤدي إلى انخفاض معدل الأيض مما يؤدي إلى زيادة الوزن ، والحساسية للبرودة ، وانخفاض النشاط العقلي ، من بين أعراض أخرى. في الأطفال ، يمكن أن يسبب قصور الغدة الدرقية القماءة ، والتي يمكن أن تؤدي إلى التخلف العقلي وعيوب النمو. فرط نشاط الغدة الدرقيةيمكن أن يؤدي الإفراط في إنتاج هرمونات الغدة الدرقية إلى زيادة معدل الأيض وتأثيراته: فقدان الوزن ، وزيادة إفراز الحرارة ، والتعرق ، وزيادة معدل ضربات القلب. يعد مرض جريفز أحد الأمثلة على حالة فرط نشاط الغدة الدرقية.

السيطرة الهرمونية على مستويات الكالسيوم في الدم

يعد تنظيم تركيز الكالسيوم في الدم أمرًا مهمًا لتوليد تقلصات العضلات والنبضات العصبية ، والتي يتم تحفيزها كهربائيًا. إذا ارتفعت مستويات الكالسيوم بشكل كبير ، تقل نفاذية الغشاء للصوديوم وتصبح الأغشية أقل استجابة. إذا انخفضت مستويات الكالسيوم بشكل كبير ، فإن نفاذية الغشاء للصوديوم تزداد ويمكن أن ينتج عن ذلك تشنجات أو تشنجات عضلية.

يتم تنظيم مستويات الكالسيوم في الدم من خلال هرمون الغدة الجار درقية (PTH)، والتي تنتجها الغدد جارات الدرقية ، كما هو موضح في الشكل 28.12. يتم تحرير PTH استجابة لانخفاض مستويات الكالسيوم 2+ في الدم. يزيد PTH مستويات Ca 2+ من خلال استهداف الهيكل العظمي والكلى والأمعاء.في الهيكل العظمي ، يحفز هرمون الغدة الدرقية ناقضات العظم ، مما يؤدي إلى إعادة امتصاص العظام ، وإطلاق الكالسيوم 2+ من العظام إلى الدم. يثبط الهرمون الجارعي أيضًا بانيات العظم ، مما يقلل من ترسب الكالسيوم 2+ في العظام. في الأمعاء ، يزيد الهرمون PTH من امتصاص الكالسيوم 2+ الغذائي ، وفي الكلى ، يحفز هرمون الغدة الدرقية إعادة امتصاص CA 2+. بينما يعمل الهرمون PTH مباشرة على الكلى لزيادة إعادة امتصاص الكالسيوم 2+ ، فإن تأثيره على الأمعاء يكون غير مباشر. يحفز هرمون الغدة الدرقية تكوين الكالسيتريول ، وهو شكل نشط من فيتامين د ، والذي يعمل على الأمعاء لزيادة امتصاص الكالسيوم الغذائي. يتم إعاقة إفراز الهرمون الجارعي عن طريق ارتفاع مستويات الكالسيوم في الدم.

ينتج فرط نشاط جارات الدرقية عن الإفراط في إنتاج هرمون الغدة الجار درقية. ينتج عن هذا إزالة الكالسيوم الزائد من العظام وإدخاله في الدورة الدموية ، مما يؤدي إلى ضعف بنيوي في العظام ، مما قد يؤدي إلى تشوه وكسور ، بالإضافة إلى ضعف الجهاز العصبي بسبب ارتفاع مستويات الكالسيوم في الدم. ينتج عن قصور الدريقات ، نقص إنتاج الهرمون الجار درقي ، مستويات منخفضة للغاية من الكالسيوم في الدم ، مما يؤدي إلى ضعف وظيفة العضلات وقد يؤدي إلى تكزز (تقلص عضلي شديد ومستمر).

الهرمون كالسيتونين، الذي تنتجه الخلايا المجاورة للجريب أو الخلايا C للغدة الدرقية ، له تأثير معاكس على مستويات الكالسيوم في الدم كما يفعل الهرمون الجارعي. يقلل الكالسيتونين من مستويات الكالسيوم في الدم عن طريق تثبيط الخلايا الآكلة للعظم ، وتحفيز بانيات العظم ، وتحفيز الكلى على إفراز الكالسيوم. ينتج عن هذا إضافة الكالسيوم إلى العظام لتعزيز السلامة الهيكلية. يعتبر الكالسيتونين أكثر أهمية عند الأطفال (عندما يحفز نمو العظام) ، وأثناء الحمل (عندما يقلل من فقدان العظام عند الأم) ، وأثناء الجوع لفترات طويلة (لأنه يقلل من فقدان كتلة العظام). إن دور الكالسيتونين غير واضح في البالغين الأصحاء غير الحوامل وغير الجوعى.

التنظيم الهرموني للنمو

التنظيم الهرموني ضروري لنمو وتضاعف معظم الخلايا في الجسم. هرمون النمو (GH)، التي ينتجها الجزء الأمامي من الغدة النخامية ، يسرع معدل تخليق البروتين ، وخاصة في العضلات والهيكل العظمي والعظام. هرمون النمو له آليات عمل مباشرة وغير مباشرة. أول عمل مباشر لهرمون النمو هو تحفيز تكسير الدهون الثلاثية (تحلل الدهون) وإطلاقها في الدم عن طريق الخلايا الشحمية. ينتج عن هذا التحول في معظم الأنسجة من استخدام الجلوكوز كمصدر للطاقة إلى استخدام الأحماض الدهنية. هذه العملية تسمى أ تأثير تجنيب الجلوكوز. في آلية مباشرة أخرى ، يحفز هرمون النمو تحلل الجليكوجين في الكبد ، ثم يتم إطلاق الجليكوجين في الدم على شكل جلوكوز. تزداد مستويات الجلوكوز في الدم لأن معظم الأنسجة تستخدم الأحماض الدهنية بدلاً من الجلوكوز لاحتياجاتها من الطاقة. تسمى الزيادة بوساطة هرمون النمو في مستويات الجلوكوز في الدم أ تأثير السكري لأنه مشابه لمستويات الجلوكوز المرتفعة في الدم الملحوظة في داء السكري.

يتم التوسط في الآلية غير المباشرة لعمل GH عوامل النمو الشبيهة بالأنسولين (IGFs) أو السوماتوميدين ، وهي عائلة من البروتينات المعززة للنمو التي ينتجها الكبد ، والتي تحفز نمو الأنسجة. تحفز IGFs امتصاص الأحماض الأمينية من الدم ، مما يسمح بتكوين بروتينات جديدة ، خاصة في خلايا العضلات الهيكلية وخلايا الغضاريف والخلايا المستهدفة الأخرى ، كما هو موضح في الشكل 28.13. هذا مهم بشكل خاص بعد الوجبة ، عندما تكون مستويات تركيز الجلوكوز والأحماض الأمينية مرتفعة في الدم. يتم تنظيم مستويات هرمون النمو بواسطة هرمونين ينتجهما الوطاء. يتم تحفيز إطلاق هرمون النمو بواسطة هرمون النمو المطلق لهرمون النمو (GHRH) ويمنعه الهرمون المثبط لهرمون النمو (GHIH)، ويسمى أيضًا السوماتوستاتين.

إن الإنتاج المتوازن لهرمون النمو أمر بالغ الأهمية للتطور السليم. لا يبدو أن نقص إنتاج هرمون النمو لدى البالغين يسبب أي تشوهات ، ولكن في الأطفال يمكن أن يؤدي إلى ذلك القزامة النخامية، حيث يتم تقليل النمو. يتميز التقزم النخامي بتكوين الجسم المتماثل. في بعض الحالات ، يكون طول الأفراد أقل من 30 بوصة. يمكن أن يؤدي الإفراط في إفراز هرمون النمو إلى العملقة في الأطفال ، مما يسبب النمو المفرط. في بعض الحالات الموثقة ، يمكن للأفراد الوصول إلى ارتفاعات تزيد عن ثمانية أقدام. في البالغين ، يمكن أن يؤدي الإفراط في هرمون النمو ضخامة الاطراف، حالة يكون فيها تضخم في عظام الوجه واليدين والقدمين التي لا تزال قادرة على النمو.

التنظيم الهرموني للتوتر

عندما يتم إدراك وجود تهديد أو خطر ، يستجيب الجسم بإفراز هرمونات تهيئته لاستجابة "القتال أو الهروب". آثار هذه الاستجابة مألوفة لأي شخص كان في موقف مرهق: زيادة معدل ضربات القلب وجفاف الفم والشعر واقفًا.

اتصال التطور

استجابة القتال أو الطيران

تطورت تفاعلات هرمونات الغدد الصماء لضمان بقاء البيئة الداخلية للجسم مستقرة. الضغوطات هي منبهات تعطل التوازن. طور التقسيم الودي للجهاز العصبي اللاإرادي للفقاريات استجابة القتال أو الطيران لمواجهة الاضطرابات الناجمة عن الإجهاد في التوازن. في مرحلة الإنذار الأولية ، يحفز الجهاز العصبي الودي زيادة مستويات الطاقة من خلال زيادة مستويات السكر في الدم. هذا يهيئ الجسم للنشاط البدني الذي قد يكون مطلوبًا للاستجابة للتوتر: إما للقتال من أجل البقاء أو الفرار من الخطر.

ومع ذلك ، فإن بعض الضغوط ، مثل المرض أو الإصابة ، يمكن أن تستمر لفترة طويلة. يتم استنفاد احتياطيات الجليكوجين ، التي توفر الطاقة في الاستجابة قصيرة المدى للإجهاد ، بعد عدة ساعات ولا يمكنها تلبية احتياجات الطاقة على المدى الطويل. إذا كانت احتياطيات الجليكوجين هي مصدر الطاقة الوحيد المتاح ، فلا يمكن الحفاظ على الأداء العصبي بمجرد استنفاد الاحتياطيات بسبب ارتفاع متطلبات الجهاز العصبي من الجلوكوز. في هذه الحالة ، طور الجسم استجابة لمواجهة الإجهاد طويل الأمد من خلال إجراءات الجلوكوكورتيكويد ، والتي تضمن تلبية متطلبات الطاقة على المدى الطويل. تقوم الجلوكوكورتيكويدات بتعبئة احتياطيات الدهون والبروتينات ، وتحفيز تكوين الجلوكوز ، والحفاظ على الجلوكوز لاستخدامه بواسطة الأنسجة العصبية ، وتحفيز الحفاظ على الأملاح والمياه. آليات الحفاظ على التوازن الموصوف هنا هي تلك التي لوحظت في جسم الإنسان. ومع ذلك ، فإن استجابة القتال أو الطيران موجودة في شكل ما في جميع الفقاريات.

  1. يقلل القتال أو الهروب من الوصول إلى احتياطيات الجلوكوز التي تنضب بسرعة إلى حد ما.
  2. تقلل لعبة القتال أو الطيران من الوصول إلى احتياطيات الجليكوجين ويتم استنفادها بسرعة إلى حد ما.
  3. يحفز القتال أو الهروب الوصول إلى احتياطيات الجلوكوز ، لكن هذه تستنفد بسرعة إلى حد ما.
  4. يحفز القتال أو الهروب الوصول إلى احتياطيات الجليكوجين ، لكن هذه تستنفد بسرعة إلى حد ما.

ينظم الجهاز العصبي الودي الاستجابة للضغط عبر منطقة ما تحت المهاد. تؤدي المنبهات المجهدة إلى قيام منطقة ما تحت المهاد بالإشارة إلى النخاع الكظري (الذي يتوسط استجابات الضغط على المدى القصير) عبر النبضات العصبية ، وقشرة الغدة الكظرية ، التي تتوسط استجابات الإجهاد على المدى الطويل ، عبر الهرمون هرمون قشر الكظر (ACTH)، والتي تنتجها الغدة النخامية الأمامية.

استجابة الإجهاد قصيرة المدى

عندما يواجه الجسم موقفًا مرهقًا ، يستجيب للمطالبة بإفراز الهرمونات التي توفر دفعة من الطاقة. الهرمونات ادرينالين (المعروف أيضًا باسم الأدرينالين) و نوربينفرين (المعروف أيضًا باسم النورادرينالين) يتم إطلاقه بواسطة النخاع الكظري. كيف توفر هذه الهرمونات دفعة من الطاقة؟ يعمل الإبينفرين والنورادرينالين على زيادة مستويات الجلوكوز في الدم عن طريق تحفيز الكبد وعضلات الهيكل العظمي على تكسير الجليكوجين وتحفيز إفراز الجلوكوز بواسطة خلايا الكبد. بالإضافة إلى ذلك ، تزيد هذه الهرمونات من توافر الأكسجين للخلايا عن طريق زيادة معدل ضربات القلب وتوسيع القصيبات. تعطي الهرمونات أيضًا الأولوية لوظيفة الجسم عن طريق زيادة إمداد الدم للأعضاء الأساسية مثل القلب والدماغ وعضلات الهيكل العظمي ، مع تقييد تدفق الدم إلى الأعضاء التي ليست في حاجة ماسة إليها ، مثل الجلد والجهاز الهضمي والكلى. يُطلق على الإبينفرين والنورادرينالين مجتمعين اسم الكاتيكولامينات.

ارتباط بالتعلم

شاهد هذه الرسوم المتحركة لقناة ديسكفري التي تصف استجابة الرحلة أو الرحلة.

  1. زيادة مفاجئة في مستويات الكالسيوم في الدم
  2. الانطلاق المفاجئ لأول أكسيد الكربون في الغلاف الجوي
  3. أي تهديد أو سيناريو حياة أو موت
  4. ممارسة الرياضة البدنية مثل الجري والسباحة

الاستجابة طويلة المدى للضغط

تختلف الاستجابة طويلة المدى للضغط عن الاستجابة قصيرة المدى للضغط. لا يستطيع الجسم تحمل دفعات من الطاقة بوساطة الإبينفرين والنورادرينالين لفترات طويلة. بدلاً من ذلك ، تلعب الهرمونات الأخرى دورًا. في استجابة الضغط على المدى الطويل ، يؤدي ما تحت المهاد إلى إطلاق ACTH من الغدة النخامية الأمامية. يتم تحفيز قشرة الغدة الكظرية بواسطة ACTH لإفراز هرمونات الستيرويد المسماة الستيرويدات القشرية. تعمل الكورتيكوستيرويدات على نسخ جينات معينة في نوى الخلايا المستهدفة. يغيرون تركيزات الإنزيم في السيتوبلازم ويؤثرون على التمثيل الغذائي الخلوي. هناك نوعان من الستيرويدات القشرية الرئيسية: جلايكورتيكويد مثل الكورتيزول، والقشرانيات المعدنية مثل الألدوستيرون. تستهدف هذه الهرمونات تكسير الدهون إلى أحماض دهنية في الأنسجة الدهنية. يتم إطلاق الأحماض الدهنية في مجرى الدم للأنسجة الأخرى لاستخدامها في إنتاج ATP. ال السكرية يؤثر بشكل أساسي على استقلاب الجلوكوز عن طريق تحفيز تخليق الجلوكوز. تحتوي الجلوكوكورتيكويدات أيضًا على خصائص مضادة للالتهابات من خلال تثبيط جهاز المناعة. على سبيل المثال ، يتم استخدام الكورتيزون كدواء مضاد للالتهابات ، ومع ذلك ، لا يمكن استخدامه على المدى الطويل لأنه يزيد من التعرض للمرض بسبب آثاره المثبطة للمناعة.

تعمل القشرانيات المعدنية على تنظيم توازن الأيونات والماء في الجسم. يحفز هرمون الألدوستيرون إعادة امتصاص الماء وأيونات الصوديوم في الكلى ، مما يؤدي إلى زيادة ضغط الدم وحجمه.

يمكن أن يسبب فرط إفراز الجلوكورتيكويدات حالة تعرف باسم داء كوشينغ، التي تتميز بانتقال مناطق تخزين الدهون في الجسم. هذا يمكن أن يسبب تراكم الأنسجة الدهنية في الوجه والرقبة ، وزيادة الجلوكوز في الدم. يمكن أن يسبب نقص إفراز الكورتيكوستيرويدات مرض اديسون، مما قد يؤدي إلى ظهور لون برونزي في الجلد ونقص السكر في الدم وانخفاض مستويات الكهارل في الدم.

اتصال ممارسة العلوم لدورات AP®

نشاط

اختيار هرمون من اختيارك ، قم بإنشاء تمثيل مرئي (على سبيل المثال ، رسم بياني) لوصف تأثير (تأثيرات) الهرمون على نظام الجسم ، على سبيل المثال ، الجهاز التناسلي ، أو العملية ، على سبيل المثال ، الحفاظ على مستويات السكر في الدم الطبيعية.

دعم المعلم

هذا النشاط عبارة عن تطبيق لهدف التعلم AP ® 3.35 و Science Practice 1.1 لأن الطلاب يستخدمون التمثيل لتوضيح دور الهرمونات في عمليات / تنظيم إشارات الخلايا.

تسمية ووصف وظيفة هرمون واحد تنتجه الغدة النخامية الأمامية وهرمون واحد تنتجه الغدة النخامية الخلفية.

بالإضافة إلى إنتاج FSH و LH ، تنتج الغدة النخامية الأمامية أيضًا هرمون البرولاكتين (PRL) في الإناث. يحفز البرولاكتين إنتاج الغدد الثديية للحليب بعد الولادة. يتم تنظيم مستويات البرولاكتين عن طريق هرمونات إفراز البرولاكتين (PRH) وهرمون مثبط البرولاكتين (PIH) المعروف الآن باسم الدوبامين. يحفز PRH إفراز البرولاكتين و PIH يثبطه. تفرز الغدة النخامية الخلفية هرمون الأوكسيتوسين الذي يحفز الانقباضات أثناء الولادة. لا تكون عضلات الرحم الملساء حساسة للغاية للأوكسيتوسين حتى أواخر الحمل عندما يصل عدد مستقبلات الأوكسيتوسين في الرحم إلى ذروته. شد الأنسجة في الرحم والمهبل يحفز إفراز الأوكسيتوسين أثناء الولادة. تزداد حدة الانقباضات مع ارتفاع مستويات الأوكسيتوسين في الدم حتى اكتمال الولادة.

صف عملًا مباشرًا واحدًا لهرمون النمو (GH).

التنظيم الهرموني ضروري لنمو وتضاعف معظم الخلايا في الجسم. هرمون النمو (GH) ، الذي تنتجه الغدة النخامية الأمامية ، يسرع من معدل تخليق البروتين ، خاصة في عضلات الهيكل العظمي والعظام. هرمون النمو له آليات عمل مباشرة وغير مباشرة. تشمل الإجراءات المباشرة لهرمون النمو ما يلي: 1) تحفيز تكسير الدهون (تحلل الدهون) وإطلاقها في الدم عن طريق الخلايا الشحمية. ينتج عن هذا التحول في معظم الأنسجة من استخدام الجلوكوز كمصدر للطاقة إلى استخدام الأحماض الدهنية. تسمى هذه العملية بتأثير الحفاظ على الجلوكوز. 2) في الكبد ، يحفز هرمون النمو تحلل الجليكوجين ، والذي يتم إطلاقه في الدم على شكل جلوكوز. تزداد مستويات الجلوكوز في الدم لأن معظم الأنسجة تستخدم الأحماض الدهنية بدلاً من الجلوكوز لاحتياجاتها من الطاقة. يُطلق على الزيادة التي تتم بوساطة هرمون النمو في مستويات الجلوكوز في الدم التأثير المُسبب لمرض السكري لأنه مشابه لمستويات الجلوكوز المرتفعة في الدم التي تُلاحظ في داء السكري.


المواد والأساليب

الأدوية والمواد. تم تصنيع GSK690693 و rosiglitazone maleate و vildagliptin في GlaxoSmithKline. تم شراء الميتفورمين كدواء وصفة طبية Riomet (NDC63304-206-02) من مختبرات رانباكسي. تمت صياغة GSK690693 في 5٪ مانيتول ، باستثناء الدراسات بالاشتراك مع exendin-4 و vildagliptin ، حيث تمت صياغته في 4٪ DMSO / 40٪ hydroxypropyl-β-cyclodextrin في الماء (درجة الحموضة 6.0). تم تحضير ماليات روزيجليتازون كمعلق في 0.5٪ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز و 0.1٪ توين 80. تمت صياغة الميتفورمين في ماء معقم. تم شراء الأنسولين (Novolin) من Novo Nordisk. تم شراء الببتيد Exendin-4 من الببتيد الأمريكي وتم تخفيفه في محلول ملحي من أجل في الجسم الحي استعمال. تم تحضير الأنظمة الغذائية التي تحتوي على محتوى كربوهيدرات متنوع بواسطة حمية بحثية.

الحيوانات. تم الحصول على الفئران الإناث CB-17 شديدة النقص المناعي و ذكور جرذان Sprague-Dawley من معامل تشارلز ريفر. تم إجراء جميع الدراسات على الحيوانات وفقًا للمتطلبات الفيدرالية وسياسة GlaxoSmithKline بشأن رعاية الحيوانات واستخدامها ، وقواعد الممارسة ذات الصلة. تم قياس مستويات الجلوكوز في الدم في الفئران من شقوق وريد الذيل باستخدام مقياس الجلوكوز Accu-Chek Compact (Roche Diagnostics). تم قياس مستويات الأنسولين المتداولة في البلازما المأخوذة من الفئران باستخدام مجموعة ELISA للأنسولين القوارض (Crystal Chem). تم قياس مستويات الجلوكاجون في البلازما باستخدام مجموعة ELISA للقوارض الجلوكاجون (Wako). بالنسبة لدراسة الفئران ، قبل أسبوع من التجربة ، تم تخدير الفئران باستخدام الأيزوفلورين عن طريق الاستنشاق وزرع القسطرة جراحيًا في الوريد الوداجي والشريان السباتي باستخدام تقنيات التعقيم. بعد فترة الشفاء ، تم وضع الفئران في أقفاص مخصصة مصممة لتسهيل أخذ العينات بشكل متكرر على مدى 24 إلى 36 ساعة مع الحد الأدنى من الضغط على الحيوانات. تم أخذ عينات الدم الشرياني في النقاط الزمنية المرغوبة لتحليل الجلوكوز في الدم باستخدام محلل الكيمياء السريرية أوليمبوس Au640 (أوليمبوس أمريكا).

استخراج بروتين الأنسجة والتخثر المناعي. تم وزن الكبد من الفئران المعالجة بالمركبة أو GSK690693 وتجانسها في 10 × (وزن / حجم) اختبار ترسيب مناعي إشعاعي بارد بالثلج يحتوي على مثبطات الأنزيم البروتيني والفوسفاتيز. تمت إزالة النوى / الحطام غير القابل للذوبان عن طريق الطرد المركزي عند 8000 × ز لمدة 5 دقائق عند 4 درجات مئوية. تم تخفيف المحلول باستخدام محلول تحميل العينة (Invitrogen) ، وتم حل 100 ميكروغرام من البروتين الكلي على 4 ٪ إلى 20 ٪ Tris-glycine SDS-PAGE. تم نقل البروتينات بعد ذلك إلى أغشية ثنائي فلوريد ployvinylidene وتم فحصها باستخدام الأجسام المضادة لـ phospho-GSK-3β (Ser 9) وإجمالي GSK-3β و phospho-IR (Tyr 1150 / Tyr 1151) وإجمالي IR و α-tubulin عند 1: 1000 تخفيف. تم استخدام الأجسام المضادة الثانوية المترافقة IRDye-680- أو IRDye-800CW (Li-Cor Biosciences) عند تخفيف 1: 10000. تم الحصول على جميع الأجسام المضادة الأولية من Cell Signaling Technology ، باستثناء phospho-GSK-3β (R & ampD Systems) والأجسام المضادة لتوبيولين (Sigma). تم تحليل جميع البقع على محلل التصوير بالأشعة تحت الحمراء Li-Cor (Li-Cor Biosciences).

استخراج الجليكوجين في الكبد وتحويل الجلوكوز. تم تجانس أنسجة الكبد في 10 × (وزن / حجم) 0.2 مول / لتر عازلة أسيتات الصوديوم (الرقم الهيدروجيني 4.8) لاستخراج الجليكوجين. تم غلي المتجانسة (1 مل) لمدة 5 دقائق وطردها عند 10000 × ز لمدة 15 دقيقة ، تم ترسيب الجليكوجين من المادة الطافية باستخدام 2 × (حجم / حجم) 100 ٪ من الإيثانول. بعد الطرد المركزي عند 10000 × ز لمدة 20 دقيقة ، تم إعادة تشكيل الحبيبات في محلول أسيتات الصوديوم 0.2 مول / لتر (الرقم الهيدروجيني 4.8) وتحويله إلى جلوكوز عن طريق الحضانة باستخدام amylglucosidase (Sigma) عند 40 درجة مئوية لمدة ساعتين. تم تحديد تركيز الجلوكوز الناتج باستخدام مقايسة الجلوكوز Amplex-Red (Invitrogen) باتباع تعليمات الشركة المصنعة.

2-Deoxy-2- [18 F] التصوير المقطعي بالانبعاث البوزيتروني الفلورو د. تم إجراء التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني الدقيق كما هو موصوف من قبل مع تعديلات طفيفة (25). تم شراء 2-Deoxy-2- [18 F] fluoro- d-glucose ([18 F] DG) من PETNET Solutions. صُممت الفئران الشديدة العوز المناعي التي تحمل طعوم أجنبيّة للورم BT474 تحت الجلد (سرطان الثدي البشري) لمدة 16 ساعة قبل الحصول على صورة التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني القاعدية [18 فهرنهايت] في اليوم الأول. في اليوم الرابع ، عولجت الفئران الصائمة لمدة 16 ساعة بـ GSK690693 (30 مجم / كجم داخل الصفاق) وتم تخديرها بعد ساعتين باستخدام 2٪ من الأيزوفلورين في الهواء وحقنت بـ ∼250 μCi [18 فهرنهايت] DG. بعد عشر دقائق من حقن التتبع ، تم وضع الفئران في ماسح التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (Siemens Prelinical) وتم الحصول على مسح انبعاث ديناميكي. تم تحديد قيم امتصاص DG القصوى [18 فهرنهايت] ، خلال 55 إلى 60 دقيقة من الحقن بعد التتبع ، في الأنسجة بشكل أكبر عن طريق تطبيق تصحيحات لوزن الجسم والنشاط المحقون وتم التعبير عنها كقيمة امتصاص معيارية = ٪ ID / g نسيج × الوزن (جم ) / 100.


جلوكاجون

يمكن أن تشعر المستقبلات في البنكرياس بانخفاض مستويات الجلوكوز في الدم ، مثل أثناء فترات الصيام أو أثناء المخاض المطول أو ممارسة الرياضة. استجابة لذلك ، تفرز خلايا ألفا في البنكرياس هرمون الجلوكاجون ، والذي له عدة تأثيرات:

  • إنه يحفز الكبد على تحويل مخازنه من الجليكوجين إلى جلوكوز. تُعرف هذه الاستجابة باسم تحلل الجليكوجين. ثم يتم إطلاق الجلوكوز في الدورة الدموية لتستخدمه خلايا الجسم.
  • يحفز الكبد على امتصاص الأحماض الأمينية من الدم وتحويلها إلى جلوكوز. تُعرف هذه الاستجابة باسم استحداث السكر.
  • إنه يحفز تحلل الدهون ، وتحلل الدهون الثلاثية المخزنة في الأحماض الدهنية الحرة والجلسرين. ينتقل بعض الجلسرين الحر المنطلق في مجرى الدم إلى الكبد ، والذي يحوله إلى جلوكوز. هذا أيضًا شكل من أشكال استحداث السكر.

تؤدي هذه الإجراءات مجتمعة إلى زيادة مستويات الجلوكوز في الدم. يتم تنظيم نشاط الجلوكاجون من خلال آلية ردود الفعل السلبية ، حيث يؤدي ارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم إلى تثبيط إنتاج الجلوكاجون وإفرازه.



أهداف PI 3-kinase

يمكن القول إن أهم سؤال في عمل الأنسولين هو تحديد أهداف PI 3-kinase التي قد تفسر خصوصية إشارات الأنسولين. الزيادة السريعة في الإينوزيتول الفسفوري (PIP3) استجابة لتحفيز الأنسولين ينشط عدة PIP3- كينازات سيرين / ثريونين المعتمدة ، مثل بروتين كيناز 1 المعتمد على PI و -2 (53) ، Akt (منتج من akt بروتونكوجين) (54) ، كينازات مستحثة بالملح والقشرانيات السكرية (55) ، بروتين كيناز سي (PKC) (56) ، سيرين كيناز حساس للورتمانين ومحفز للأنسولين (57) ، وغيرها (58). بين PIP3كينازات مستقلة ، تلقت Akt الكثير من الاهتمام. يوجد Akt kinase في شكل ثلاثة أشكال إسوية مختلفة ، يتم تنشيطها جميعًا عن طريق الفسفرة على T 308 و S 473 (59 ، 60). عند تحفيز عامل النمو ، يتم توطين Akt بالقرب من غشاء البلازما ، حيث تصبح فسفرة. الإنزيم المنشط لديه القدرة على الانتقال إلى النواة (61) (الشكل 3). يحفز التعبير عن Akt النشط بشكل أساسي امتصاص الجلوكوز في الخلايا الدهنية 3T3-L1 (62-64) ، في حين أن تثبيط Akt من خلال استخدام طفرات سلبية سائدة لا يمنع تمامًا تأثير الأنسولين على نقل الجلوكوز (65). تشير هذه النتائج إلى أن تنظيم نقل الجلوكوز قد يشمل كينازات متعددة. تمتلك Akt القدرة على فسفرة البروتينات التي تنظم تخليق الدهون (66) ، وتخليق الجليكوجين (67 ، 68) ، وبقاء الخلية (69) ، وتخليق البروتين (70 ، 71). توفر هذه الآلية رابطًا مباشرًا بين إشارات مستقبلات الأنسولين والتأثيرات البيولوجية. ومع ذلك ، ليس من الواضح ما إذا كان Akt يلعب دورًا فريدًا أو زائدًا عن الحاجة في عمل الأنسولين.

Akt في عمل الأنسولين. الزيادة السريعة في PIP داخل الخلايا3 يؤدي إلى تنشيط كيناز 1 و -2 المعتمد على PI (PDK1 و PDK2). PDK1 و PDK2 phosphorylate Akt على بقايا الأحماض الأمينية T 308 و S 473 ، مما يؤدي إلى تنشيطه. لم يتم تحديد هوية PDK2 ، وهناك دليل على أن PDK1 هو S 473 كيناز. بعد تحفيز الأنسولين ، يخضع Akt للفسفرة والانتقال النووي. يشار إلى بعض الأهداف الخلوية المعروفة لـ Akt.

Akt في عمل الأنسولين. الزيادة السريعة في PIP داخل الخلايا3 يؤدي إلى تنشيط كيناز 1 و -2 المعتمد على PI (PDK1 و PDK2). PDK1 و PDK2 phosphorylate Akt على بقايا الأحماض الأمينية T 308 و S 473 ، مما يؤدي إلى تنشيطه. لم يتم تحديد هوية PDK2 ، وهناك دليل على أن PDK1 هو S 473 كيناز. بعد تحفيز الأنسولين ، يخضع Akt للفسفرة والانتقال النووي. يشار إلى بعض الأهداف الخلوية المعروفة لـ Akt.

أعضاء عائلة PKC من كينازات سيرين / ثريونين متورطون في العديد من إجراءات الأنسولين. هناك أربع مجموعات فرعية من PKCs ، يتم تنشيط المجموعات التقليدية عن طريق ربط الكالسيوم ، بينما يمكن تنشيط المجموعات الثلاث الأخرى بواسطة diacylglycerol أو فوسفوليبيدات أخرى ، مثل PIP3 (PKCs غير نمطية). تم إثبات أن الأشكال الإسوية المختلفة لـ PKC تخضع للانتقال من العصارة الخلوية إلى الغشاء استجابة لتحفيز الأنسولين في الأنسجة المختلفة (72). تم اقتراح PKCs غير النمطية (ζ و) للعب دور في نقل الجلوكوز المعتمد على الأنسولين (73 ، 74) وتخليق البروتين (75). من المعروف أيضًا أن PKCs يمكن أن تنشط مسار بروتين كيناز المنشط للميتوجين وعامل النسخ النووي κB ، مما يؤدي إلى زيادة التعبير الجيني وتخليق البروتين.


تنشيط تخليق الجليكوجين عن طريق الأنسولين - الآلية والموقع الخلوي؟ - مادة الاحياء

مقدمة

الأنسولين هو هرمون الببتيد الذي تنتجه خلايا بيتا في جزر البنكرياس. إنه الهرمون الرئيسي الذي يتحكم في وظائف الطاقة الحيوية مثل التمثيل الغذائي للجلوكوز والدهون. تلعب إشارات الأنسولين دورًا مهمًا في التأثير الفسيولوجي للأنسولين. يرتبط الأنسولين بمستقبلاته ، مما يؤدي إلى نقل الإشارات داخل الخلايا من خلال سلسلة من جزيئات الإشارات داخل الخلايا ، وتنشيط مسارات الإشارات ، والوصول إلى المستجيب ، وفي النهاية إنتاج تأثيرات فسيولوجية مختلفة.

يتم التوسط في عمل الأنسولين من خلال مستقبل الأنسولين ، والذي يتكون من وحدتين فرعيتين α خارج الخلية ووحدتين فرعيتين عبر الغشاء مرتبطين معًا بواسطة روابط ثاني كبريتيد. الأنسولين ينشط مستقبلات الأنسولين التيروزين كيناز (IR) الذي فسفوريلات ويمتص محولات الركيزة المختلفة. من بينها ، PI3-kinase (Phosphoinositide 3-kinase) يؤدي إلى وظائف التمثيل الغذائي الحاسمة مثل تخليق الدهون والبروتينات والجليكوجين بشكل رئيسي عن طريق تنشيط PKB (AKT) وشلالات PKCζ. AKT ، وهو سيرين كيناز ، الذي يمكن أن يعطل تكوين الجليكوجين كيناز 3 (GSK3) ، يؤدي إلى تنشيط سينثاز الجليكوجين (GYS) وبالتالي تخليق الجليكوجين. يمكن أن يؤثر على تخليق البروتين عبر mTOR. ينشط الأنسولين العديد من كينازات البروتين الأخرى ، مثل p70 ريبوسومال S6 كيناز (S6K) ، الذي ينتمي إلى نفس فصيلة بروتين كيناز مثل PKB ، ويشارك أيضًا في تخليق ونمو وانتشار البروتين. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تمنع PKB العديد من العوامل المؤيدة للاستماتة (مثل Bad و GSK-3 و Caspase 9 و mTOR) لضمان بقاء الخلية. إن لإشارات الأنسولين أيضًا تأثيرات على النمو والتفتت ، والتي يتم توسطها في الغالب عن طريق تنشيط مسار Ras / MAPK. يتضمن هذا المسار فسفرة التيروزين لبروتينات IRS و / أو Shc. باستخدام محول البروتين Grb2 ، يقوم بتجنيد بروتين تبادل ابن السبعة (SOS) إلى غشاء البلازما لتنشيط Ras. بمجرد تنشيطه ، يعمل Ras كمفتاح جزيئي ، مما يحفز سلسلة سيرين كيناز من خلال التنشيط التدريجي لـ Raf و MEK و ERK. يمكن أن ينتقل ERK المنشط إلى النواة ، حيث يحفز فسفرة عوامل النسخ التي تؤدي إلى التكاثر الخلوي أو التمايز. يعمل نقل إشارة الأنسولين على تعزيز امتصاص الجلوكوز عن طريق تنشيط مسارات نقل الإشارات داخل الخلايا التي تعزز نقل الجلوكوز GLUT4 إلى غشاء البلازما. بالإضافة إلى ذلك ، يؤدي ارتباط الأنسولين بمستقبلاته أيضًا إلى إفساد البروتين Cbl في مركب مع بروتين المهايئ CAP. في هذا الموقع ، يتفاعل Cbl مع بروتين المحول Crk المرتبط بشكل أساسي بعامل تبادل نيوكليوتيدات الجوانين من عائلة Rho. ثم ينشط C3G أعضاء عائلة بروتين ربط GTP ، TC10 ، الذي ينشط جزيئات المستجيب غير المعروفة لتعزيز انتقال GLUT4. يحفز الأنسولين امتصاص الجلوكوز في العضلات والخلايا الدهنية عن طريق نقل حويصلات GLUT4 إلى غشاء البلازما. (رسم بياني 1)

رسم بياني 1. مسار إشارات الأنسولين

إشارات الأنسولين في الأمراض

يلعب التشغيل الطبيعي لمسارات إشارة الأنسولين دورًا مهمًا في الوظيفة الفسيولوجية للأنسولين. سيؤدي اضطراب نقل إشارة الأنسولين إلى إضعاف التأثير الفسيولوجي للأنسولين ، مما يؤدي إلى مقاومة الأنسولين ومرض السكري من النوع 2. تشير مقاومة الأنسولين إلى انخفاض معدل استخدام الأنسولين وحساسية الأنسولين الناتجة عن أسباب مختلفة ، والتي تعد الأساس المرضي الرئيسي لمرض السكري من النوع 2. تشير الأبحاث الحالية إلى أن السبب الرئيسي لمقاومة الأنسولين هو المستويات المرتفعة من السيتوكينات الالتهابية ، والتي تتداخل مع الفسفرة الطبيعية لـ IRS في نقل إشارة الأنسولين ، مما يمنع سلسلة من تفاعلات التضخيم المتتالية التي يتم تنشيطها بواسطة إشارة مجرى النهر ، وهذا يؤثر على الوظيفة الفسيولوجية. من الأنسولين ، مثل التوليد والنقل ، مما يؤدي إلى مقاومة الأنسولين. تدخل إشارة الأنسولين الخلية وتؤدي إلى تفاعل كيميائي حيوي متسلسل من خلال مستقبل الأنسولين (IR). أدت المعرفة الناشئة عن مسار الأنسولين والآليات المسببة للأمراض إلى مجموعة من أهداف الأدوية الجزيئية الجديدة التي تشارك بشكل رئيسي في تحسين حساسية الأنسولين للخلايا المستهدفة وتعزيز امتصاص واستخدام الجلوكوز. يتمثل الدور الرئيسي للأنسولين في تحفيز امتصاص الجلوكوز في الخلايا عن طريق تحفيز GLUT4 ، وهو انتقال ناقل الجلوكوز. عندما ينقص الأنسولين ، يتم تنشيط طفرات PI3-kinase و PKB بشكل زائد وتحفيز تجنيد GLUT4 على سطح الخلية. في الآونة الأخيرة ، تشير بعض الدراسات إلى أن مسارًا آخر مستقلًا عن PI3-kinase قد يوفر إشارة ثانية تلعب دورًا مهمًا في السماح للأنسولين بتحفيز تجنيد GLUT4 في غشاء الخلية. في هذا المسار ، يعمل مستقبل الأنسولين المنشط على فسفرة الجين الورمي الأولي Cbl مباشرة لتنشيط عائلة TC10 من بروتينات ربط Rho GTP. ثم تتفاعل هذه البروتينات مع بروتينات فاعلية غير معروفة للسماح بنقل GLUT4 المحفز بالأنسولين.

(2) متلازمة تكيس المبايض

غالبية النساء المصابات بمتلازمة تكيّس المبايض ومقاومته للأنسولين يعانين من السمنة. غالبًا ما يكون مستوى الأنسولين لديهم مرتفعًا جدًا ، مما يؤدي إلى حدوث تشوهات في المبيض - الغدة النخامية - المبيض. يزيد فرط أنسولين الدم من وتيرة نبض GnRH و LH ، أعلى من FSH ، ويزيد من إنتاج أندروجين المبيض ، ويقلل من النضج الجريبي و SHBG ملزمة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يؤثر الأنسولين المفرط على تخليق سلائف الأندروجين ، عبر PI3-kinase ، لتنظيم نشاط 17 prun-hydroxylase. في الختام ، تساهم التأثيرات المشتركة لفرط أنسولين الدم في زيادة خطر الإصابة بمتلازمة تكيس المبايض.

يعتبر مرض الزهايمر (AD) من أمراض الخلل الأيضي المرتبط بضعف إشارات الأنسولين. من المهم تحديد الآليات الكامنة وراء خلل إشارات الأنسولين ومقاومة مرض الزهايمر. يساهم خلل إزالة ببتيد أميلويد-ب (Aβ) بشكل كبير في تراكم الأميلويد ، والذي يُلاحظ عادةً في دماغ مرضى الزهايمر. تشير الدراسات الحديثة إلى أن الأنسولين من خلال نقله إلى الدماغ أو مسارات إشاراته داخل الخلايا البطانية الدماغية يوفر فرصًا واعدة لزيادة تصفية Aβ. يعزز الأنسولين إطلاق النبريليسين (NEP) وزيادة التعبير عن الإنزيم المهين للأنسولين (IDE) في غشاء الخلية للخلايا النجمية من خلال تنشيط المسار الذي يتوسطه ERK ويزيد من تدهور قليل القسيمات القابل للذوبان وأحادي Aβ في السائل خارج الخلية في الدماغ. بالإضافة إلى ذلك ، يؤدي تثبيط مسار إشارات الأنسولين في وجود الأنسولين إلى تأخير ملحوظ في تدهور Aβ بواسطة الخلايا النجمية. الأنسولين الوعائي المحيطي جنبًا إلى جنب مع مستقبلات الأنسولين (INSR) ، إما يطلق مسارات الإشارات الخلوية في الخلايا البطانية للدماغ ، أو ينقل جزيئات الأنسولين الشعرية إلى حمة الدماغ من خلال آلية نقل الخلايا الجلدية عبر الحسية المشبعة. قد يؤدي الفهم الأعمق للآليات المعقدة الكامنة وراء مقاومة الأنسولين وفرط أنسولين الدم في الدماغ إلى استراتيجيات إدارة أفضل للتحكم في T2DM وذلك لتقليل المخاطر اللاحقة لعلم الأمراض العصبي المرتبط بمرض الزهايمر.

تعتمد وظيفة مسار تحويل الإشارة على الإشارات خارج الخلية التي تخلق بدورها استجابة تؤدي إلى استجابات أخرى لاحقة ، وبالتالي إنشاء تفاعل متسلسل أو سلسلة متتالية.


آلية المشاركة في مقاومة الأنسولين عن طريق تراكم وبيتا أميلويد والتشابك الليفي العصبي: الارتباط بين مرض السكري من النوع 2 ومرض الزهايمر ورسكووس

1 قسم الطب الجزيئي ، كلية الطب ، جامعة مالايا ، كوالالمبور ، ماليزيا 2 قسم الصيدلة والعلاج ، كلية الطب ، كلية الصحة والعلوم الطبية ، جامعة تايلور ورسكووس ، سوبانج جايا ، ماليزيا 3 قسم علم الأدوية والعلاج ، كلية الطب وطب الأسنان والعلوم الصحية ، جامعة ملبورن ، باركفيل ، مركز فيينا الدولي ، أستراليا 4 المعهد الماليزي للأدوية والمغذيات (IPharm) ، بوكيت جامبير ، جيلوجور ، بولاو بينانج ، ماليزيا 5 كلية الطب ، كلية الصحة والعلوم الطبية ، جامعة تايلور ورسكووس ، سوبانج جايا ، ماليزيا

الملخص: تم اقتراح الارتباط الفيزيولوجي المرضي بين داء السكري من النوع 2 (T2DM) ومرض الزهايمر ورسكووس (AD) في عدة تقارير. تشير بعض النتائج إلى أن T2DM له ارتباط قوي في عملية تطوير مرض الزهايمر ، ولم يتم الكشف عن الآلية الكاملة بعد. يعد تكوين لويحات الأميلويد (APs) والتشابك الليفي العصبي (NFTs) من السمات المميزة المركزية في AD. APs هي مركبات كثيفة من بروتين بيتا أميلويد (A & beta) الذي يتراكم حول الخلايا العصبية. علاوة على ذلك ، NFTs هي الألياف الملتوية التي تحتوي على بروتينات تاو مفرطة الفسفرة الموجودة في بقايا معينة من A & beta التي تتراكم داخل خلايا الدماغ. تساهم بعض العوامل في نشوء مرض الزهايمر عن طريق تنظيم مسار إشارات الأنسولين في الدماغ وتسريع تكوين السمية العصبية A & beta و NFTs عبر آليات مختلفة ، بما في ذلك GSK3 و beta و JNK و CamKII و CDK5 و CK1 و MARK4 و PLK2 و Syk و DYRK1A و PPP ، و P70S6K. يمكن أن يتأثر تقدم مرض الزهايمر بمسار إشارات الأنسولين الذي يتأثر بسبب T2DM. ومن المثير للاهتمام ، أن NFTs و APs تؤدي إلى ضعف العديد من الشلالات الحاسمة ، مثل التشابك العصبي ، والتغذية العصبية ، وموت الخلايا المبرمج ، والتي ينظمها الأنسولين والكوليسترول واستقلاب الجلوكوز. يساهم التحقيق في الشلالات الجزيئية من خلال وظائف الأنسولين في الدماغ في التحقيق وإدراك تطور مرض السكري إلى مرض الزهايمر. توضح هذه المراجعة الرؤى الجزيئية التي من شأنها أن تساعد في فهم الآليات المحتملة التي تربط بين T2DM و AD.

الكلمات الدالة: مرض الزهايمر ورسكووس ، داء السكري من النوع 2 ، نقص الأنسولين ، مسار إشارات الأنسولين ، الكوليسترول

تشير العديد من التقارير إلى وجود روابط فسيولوجية مرضية قوية بين داء السكري من النوع 2 (T2DM) ومرض الزهايمر & # 8217s (AD). يؤدي انتشار T2DM والمضاعفات المرتبطة به إلى زيادة مرض الزهايمر مع مرور الوقت في شيخوخة السكان ، مع وجود إجهاد تأكسدي عميق (OS) يحتمل أن يرتبط بالآليات الجزيئية المشاركة في ارتباط T2DM & # 8211AD. 1،2 عمل الأنسولين في الدماغ يحفز تعديل العديد من الشلالات الجزيئية ، مثل استقلاب الكوليسترول ، ونفقات الطاقة ، واستتباب الجلوكوز ، وسلوك التغذية ، والتشابك العصبي ، والتغذية العصبية ، والناقلات العصبية ، والإدراك ، والذاكرة ، والالتهاب ، والاستماتة ، والتكاثر. 3 بالإضافة إلى ذلك ، ينظم الأنسولين عملية التمثيل الغذائي للببتيد المحيطي & # 946-أميلويد (A & # 946) وبروتين تاو مفرط الفسفرة. في AD ، يحدث التراكم خارج الخلية للويحات A & # 946 ، والتجمع داخل الخلايا لبروتين تاو مفرط الفسفرة في التشابك الليفي العصبي (NFTs) ، وفقدان الخلايا العصبية في القشرة والحصين. 4،5 ومن ثم ، فإن اضطراب وظائف الأنسولين في حالات مرض السكري ، مثل فرط أنسولين الدم وارتفاع السكر في الدم ، يقطع إشارات الأنسولين التي تشارك في إزالة اللويحات A & # 946 و NFTs. يؤدي هذا إلى تسريع تكوين السمية العصبية A & # 946 و NFTs عبر آليات مختلفة ، بما في ذلك GSK3 & # 946 ، و JNK ، و CamKII ، و CDK5 ، و CK1 ، و MARK4 ، و PLK2 ، و Syk ، و DYRK1A ، و PPP ، و P70S6K مما يساهم في التولد المسببة للإصابة بمرض AD. 1،2،6 في هذه المراجعة ، نناقش دور إشارات الأنسولين الشاذة في الدماغ في T2DM المؤدية إلى AD والآليات في ترسب A & # 946 و NFTs وإمكانياتها العلاجية في استعادة مسارات الدماغ التي قد تساهم في T2DM و علاج م.

هرمون الأنسولين يربط بين مرض السكري من النوع 2 ومرض الزهايمر

الأنسولين المفرط يجد طريقه إلى الدماغ ويقطع الكيمياء الحيوية. 7 & # 82119 يمكن أن تكون إحدى الآليات المحتملة تعديل إشارات الأنسولين المتضمنة في مجموعة متنوعة من الوظائف العصبية للدماغ ، مثل البروتين غير الطبيعي O-GlcNAcylation ، وتغيير الميتوكوندريا ، ونظام التشغيل ، واستقلاب الجلوكوز ، والكوليسترول ، وكذلك لويحات الأميلويد (APs) ، وتغيير التمثيل الغذائي A & # 946 ، وترسب بروتين تاو فرط الفسفرة. 1،8،10 مستويات بلازما الأنسولين المنخفضة في T2DM يمكن أن تضعف مسار الإشارات هذا مما يشكل سمتين أساسيتين من السمات المرضية العصبية لمرض الزهايمر ، أي NFTs و A & # 946 plaque ، مما يؤدي إلى ضعف الذاكرة والخلل الإدراكي. 11،12 تتم مناقشة تطور مرض السكري إلى ميلادي وشلالاتها الجزيئية المشاركة في وظيفة الأنسولين أدناه (الجدول 1).

الجدول 1 تأثير الأنسولين على الدماغ: انخفاض الأنسولين عبر مسارات مختلفة يمكن أن يؤدي إلى تأثيرات على الدماغ والتي بدورها تساهم في مرض الزهايمر & # 8217s
الاختصارات: A & # 946، & # 946-amyloid protein AD، Alzheimer & # 8217s disease BBB، blood & # 8211brain barrier CNS، الجهاز العصبي المركزي CSF، cerebro spinal fluid GABA، gamma-amino butyric acid LTD ، الاكتئاب طويل الأمد MAPK ، بروتين منشط بالميتوجين كينازات mTOR ، هدف الثدييات من رابامايسين NGF ، عامل نمو الأعصاب NSC ، الخلايا الجذعية العصبية PI3K ، فوسفوينوسيتيد -3 كيناز.

يتم تنظيم التمثيل الغذائي للكربوهيدرات والدهون عن طريق هرمون الأنسولين عن طريق تحفيز امتصاص الجلوكوز من الدم إلى الأنسجة الدهنية وعضلات الهيكل العظمي. قد يؤدي الاضطراب في الأنسولين في الجهاز المحيطي إلى الإصابة بداء السكري (DM) ، ولكن في الدماغ تتطور بعض الحالات التنكسية العصبية مثل الضعف الإدراكي المعتدل (MCI) ومرض الزهايمر. ومع ذلك ، يمكن للدماغ نفسه أيضًا أن يصنع جزءًا من الأنسولين ويعبر حاجز الدم # 8211 (BBB) ​​من خلال ناقل قابل للإشباع داخل الجهاز العصبي المركزي (CNS) يؤثر على التغذية والإدراك من خلال آليات الجهاز العصبي المركزي المستقلة عن استخدام الجلوكوز. تظهر الدراسات 3،8،13،14 حول آليات إنتاج الأنسولين وإفرازه في الجهاز العصبي المركزي أوجه تشابه بين خلايا بيتا والخلايا العصبية ، بشكل ملحوظ في سياق إزالة الاستقطاب لقناة K & # 43 (KATP) الحساسة لـ ATP. 15،16 زيادة عدد مستقبلات الأنسولين (IRs) أثناء تمايز الخلايا في الدماغ توصي بدور مهم لإشارات الأشعة تحت الحمراء في تكاثر الخلايا العصبية أثناء التطور والنضج وتجديد المحاور العصبية ونمو العصبونات في تطوير إسقاط الخلايا العصبية أثناء نموها (الشكل 1). 8،17،18

شكل 1 تنظيم التمثيل الغذائي للكربوهيدرات والدهون ، بوساطة هرمون الأنسولين في الدماغ ، على الوظائف المركزية والطرفية.
ملحوظات: يتم تنظيم التمثيل الغذائي للكربوهيدرات والدهون عن طريق الأنسولين من خلال زيادة نقل الجلوكوز من الدم إلى الأنسجة الدهنية وعضلات الهيكل العظمي. يؤدي الاضطراب في مستويات الأنسولين في الجهاز المحيطي إلى الإصابة بمرض السكري ، ولكن في الدماغ تتطور بعض حالات التنكس العصبي مثل الزهايمر.
الاختصارات: ميلادي ، مرض الزهايمر ARC ، نواة مقوسة.

يلعب الكوليسترول الذي يتم استقلابه في الدماغ دورًا مهمًا في غشاء الخلية ، بغض النظر عن الأنسجة المحيطية التي تتميز بـ BBB ، حيث يلعب وظيفة غشاء مهمة ، ويعمل كمضاد للأكسدة ، ويعمل كمواد خام لإنتاج هرمون البروجسترون الستيرويدي الذي يعدل وظائف الغدد الصم العصبية التي تغير علم وظائف الأعضاء والسلوك في الجهاز العصبي المركزي. ومن المثير للاهتمام ، أنه في الأنسجة الدهنية يتم منع تحلل الدهون عن طريق الأنسولين المسؤول عن تثبيط الليباز داخل الخلايا الذي يتطلب الدهون الثلاثية للتحلل المائي وإطلاق الأحماض الدهنية. علاوة على ذلك ، يحفز الأنسولين دخول الجلوكوز إلى الخلايا الدهنية لتكوين الجلسرين داخل الخلايا ، وبالتالي تعزيز معدل انتقال الجلوكوز عبر غشاء الخلية والعضلات والأنسجة الدهنية.بعد ذلك ، تتم معالجة جسيم صميم البروتين الشحمي E (ApoE) - الكولسترول لتحرير الكولسترول الموجود في الجسيمات الحالة ومن ثم يتم نقله إلى الغشاء. ApoE isoform & # 9494 هو عامل الخطر الأكثر شيوعًا للإصابة بمرض الزهايمر الذي يرتبط بتصاعد الخلوص A & # 946 والتراكم في الدماغ أثناء ميلادي. 19 & # 821122 وهكذا ، فإن تغيير الأنسولين في مرض السكري يمكن أن يقطع استقلاب الكوليسترول في الدماغ مما يؤدي إلى خلل في التمثيل الغذائي ، مما يسبب اضطرابات عصبية (الشكل 2). 23

الشكل 2 الدور الحاسم للكوليسترول في الغشاء.
ملحوظات: يتم استيراد الكوليسترول من خلال الالتقام الخلوي بوساطة مستقبلات للبروتينات الدهنية ومن خلال الجسيمات الحالة وينتقل إلى غشاء الخلية. وبالتالي ، فإنه يتسبب في انقطاع التمثيل الغذائي للكوليسترول في المخ ، مما يؤدي إلى اضطرابات عصبية.
اختصار: PI3K ، فوسفوينوزيتيد -3 كيناز.

يختلف امتصاص الجلوكوز ، وهو الوقود الرئيسي في الجسم ، باختلاف الأنسجة حسب احتياجات التمثيل الغذائي للأنسجة وتوافر الجلوكوز. تشارك الأشكال الإسوية لبروتين ناقل الجلوكوز (GLUT) في تسهيل انتقال الجلوكوز حيث تكون الأشكال الإسوية البارزة هي GLUT1-4. يتم تحفيز امتصاص الجلوكوز من خلال حركة ناقلات GLUT4 من الغشاء داخل الخلايا إلى غشاء البلازما مما يتطلب حويصلات تحتوي على GLUT4 لتسهيل العملية. 24 في الكلى ، يتم امتصاص الجلوكوز من خلال آلية النقل النشطة الثانوية من خلال ناقل GLUT2 المرتبط بمضخة Na & # 43 / K & # 43 التي تعتمد على تدرج الصوديوم الناتج عن NaKATPase. يؤثر خلل بروتين GLUT4 في الحُصين على التفاعلات الكيميائية الحيوية والمرونة المعرفية التي توفرها الخلايا العصبية في الحُصين ، مما يؤدي إلى الإصابة بالاكتئاب وتقليل الوظيفة الإدراكية مما يؤدي بدوره إلى زيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر (الشكل 3). 25 & # 821127

الشكل 3 يحدث امتصاص الجلوكوز في النهاية من خلال نقل GLUT4 إلى غشاء البلازما.
ملحوظات: يؤثر أي ضرر في الآلية الأساسية لعمل بروتين GLUT4 في الحُصين على التفاعلات الكيميائية والمرونة المعرفية التي توفرها الخلايا العصبية في الحصين ، وتؤدي هذه الحالة إلى الإصابة بالاكتئاب وتقليل الوظيفة الإدراكية ، وبالتالي زيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر. مستنسخ من Hajiaghaalipour F ، Khalilpourfarshbafi M ، Arya A. تعديل بروتين ناقل الجلوكوز بواسطة الفلافونويد الغذائية في داء السكري من النوع 2. Int J Biol Sci. 201511(5):508�. 240

يمكن تنظيم وظيفة GLUT بواسطة عائلة عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF). IGF قريب جدًا من هرمون النمو البشري الطبيعي ويتكون من ثلاثة روابط (الأنسولين و IGF-1 و IGF-2) وستة IRs (IR & # 945 [جنيني] و IR & # 946 [للبالغين] ومستقبل IGF-1 [ IGF-1R] ، IGF-2R ، هجين IGF-1R / IR & # 945 ، هجين IGF-1R / IR & # 946) ، وما يصل إلى سبعة بروتينات مرتبطة بـ IGF (IGFBP1-7). يمكن لـ 28،29 IGF-1 والأنسولين التحكم في استثارة الخلايا العصبية ، والتمثيل الغذائي ، والبقاء على قيد الحياة من خلال مسار إشارات الأنسولين / IGF-1. يؤدي الشذوذ والاضطراب في نشاط هذه المسارات إلى التضاؤل ​​المستمر للخلايا العصبية في دماغ الزهايمر. 30،31 القليل من الأدلة على دماغ مرضى الزهايمر أظهرت عجزًا في نسبة الأنسولين ومقاومة في عامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 ، مما يشير إلى أن الزهايمر قد يكون داء السكري من نوع الدماغ أو داء السكري من النوع 3. 32،33 يبدو أن تغيير وظيفة IGF-1 العصبية المتغيرة جانب مهم من علم الأمراض العصبية والمتشابك الشامل الناجم عن سلائف البروتين A & # 946 (A & # 946PP) -A & # 946 التخليص في ناقلات apoE4. وبالتالي ، يمكن أن يؤدي كل من فرط أنسولين الدم وارتفاع السكر في الدم إلى زيادة تكوين اللويحة العصبية والتقدم في مرض الزهايمر. 30،34

تُعرف كمية الطاقة المستهلكة لأداء الأنشطة البدنية ، مثل الاستنشاق والزفير ، أو الدورة الدموية ، أو انهيار جزيئات الطعام ، أو الحركة البدنية ، باسم إنفاق الطاقة. يتم الحصول على هذه الطاقة من خلال التدرج الكهروكيميائي الناتج عن سلسلة نقل الإلكترون (ETC) الذي يحرك تخليق ATP عبر سينسيز ATP. يتم تنفيذ قدرة و / أو كفاءة إنتاج ATP عبر ديناميات الميتوكوندريا في خلايا بيتا. 35،36

يمتلك اللبتين باعتباره مادة دهنية خلوية يتم إنتاجها في الجهاز المحيطي وكذلك في الدماغ دورًا رئيسيًا في ظواهر مثل تناول الطعام ، والسمنة ، واستتباب الجلوكوز ، وإنفاق الطاقة. ثبت أن كلا من مستويات التعبير عن اللبتين ومسارات الإشارة يمكن أن تكون مرتبطة بالفيزيولوجيا المرضية للعديد من الأمراض العصبية التنكسية ، مثل مرض الزهايمر. من الواضح أن مستقبلات اللبتين يتم التعبير عنها بشكل كبير في الحُصين التي تشارك في التعلم والذاكرة ، وتوجد متأثرة بشكل خطير في مرضى الزهايمر. تشير الدراسات التي أجريت في الجسم الحي وفي المختبر إلى أن مكملات اللبتين يمكن أن تقلل كل من إنتاج A & # 946 وفسفرة تاو التي تساهم في عملية التنمية والتسبب في مرض الزهايمر. 37 يحدث إفراز الأنسولين في مجرى الدم بناءً على توفر الأحماض الدهنية الحرة والأحماض الأمينية وخلية بيتا التي تقيس الجلوكوز من خلال تنفس الميتوكوندريا وأكسدة المغذيات وفقًا لذلك. المحفز الرئيسي لإشارة إفراز الأنسولين هو ارتفاع نسبة ATP / ADP العصاري الخلوي أو أكسدة الجلوكوز العالية ، وتخليق ATP في الميتوكوندريا ، وانخفاض الطلب على ATP في خلايا بيتا. 38،39 المغذيات الزائدة الدائمة أو التعرض المستمر للدهون في T2DM يضر بالميتوكوندريا أو يقلل من وظيفتها في خلية بيتا من خلال انخفاض نشاط مضادات الأكسدة والإفراط المستمر في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، بغض النظر عن التغيرات في تخليق ATP في الميتوكوندريا. 40 بالإضافة إلى ذلك ، تؤدي NF-k & # 946 و TNF - & # 945 و IL-6 باعتبارها السيتوكينات الالتهابية الحادة إلى توازن طاقة سلبي وتعزز إنفاق الطاقة وزيادة ROS. 41،42

ثبت أن الإنتاج غير الطبيعي للبروتينات المشتقة من AT يساهم في التسبب في مقاومة الأنسولين ومتلازمة التمثيل الغذائي مثل T2DM. 9،43 ارتفاع السيتوكينات الالتهابية ، ونفقات الطاقة ، ونقص الأنسولين يؤدي إلى ارتفاع إنفاق الجلوكوز وتراكم & # 946-ببتيد أميلويد كعلامة مميزة لمرض الزهايمر. 8،9،28

دور اللبتين في توازن الجلوكوز

التوازن بين الأنسولين والجلوكاجون يحافظ على مستويات الجلوكوز في الدم أو توازن الجلوكوز. يمارس الأنسولين تأثيراته متعددة الاتجاهات من خلال الارتباط ببروتينات ركيزة مستقبلات الأنسولين (IRS) التي تتوسط في تنظيم نقل الجلوكوز ، واستقلاب البروتين ، والتحكم في نمو الخلايا وبقائها على قيد الحياة. تربط بروتينات IRS تنشيط مستقبلات الأنسولين بشلالات كيناز الأساسية في اتجاه مجرى النهر ، مثل phosphoinositide-3-kinase (PI3K) أو مسارات بروتينات تنشيط الميثوجين (MAPK). يساهم انخفاض IRS-1 في تقليل الجلوكوكيناز وزيادة مستويات السكر في الدم في مرض السكري. 44 & # 821146

كما نعلم ، ينظم ما تحت المهاد إشارات اللبتين التي لها دور في تناول الطعام واستتباب الطاقة في الثدييات مما يؤدي إلى تقليل تنظيم الببتيدات المنشأ ، مثل الببتيد العصبي Y (NPY) والببتيد المرتبط بالأغوتي (AgRP) ، وفي الاتجاه المعاكس. يمكن أن يزيد من التعبير عن الببتيدات القاتلة المنشأ ، مثل & # 945-MSH ، والتي تعزز إنفاق الطاقة في الأنسجة العضلية الدهنية أو الهيكلية. يشار إلى أن مستقبلات ObRb التي يتوسطها اللبتين يتم التعبير عنها بكثافة شاسعة في النواة المقوسة (ARC) ، والنواة الظهرية المتوسطة (DMH) ، والنواة البطنية (VMH) في منطقة ما تحت المهاد. في ARC ، نادرًا ما يتم التعبير عن obRb في نوعين مختلفين من الخلايا العصبية للحصين (مناطق CA1 و CA3) والتلفيف المسنن ، 47 الذي يعبر عن كل من NPY و AgRP ، ويتم التعبير عن proopiomelanocortin (POMC) بشكل أساسي. 48،49 أيضًا ، يزيد اللبتين من تكوين المشابك ويساعد في تكوين الذاكرة في الحُصين ويتظاهر بأنه محفز إدراكي. 50 وبالمثل ، فقد ثبت أنه يرفع من تكوين الخلايا العصبية في التلفيف المسنن في القوارض. يلعب 51 Leptin أيضًا دورًا حيويًا في بقاء الخلايا العصبية في الحُصين من خلال تنشيط الهدف PI3K / Akt / الثدييات من الراباميسين (mTOR) ، بالإضافة إلى البروتين كيناز المنشط AMP (AMPK) / SIRT1 ، JAK2 / STAT3 ، مسارات تحويل إشارة مسار ERK من خلال الارتباط بمستقبلاته طويلة الشكل obRb. 52 ينظم اللبتين التعبير عن بعض إنزيمات مضادات الأكسدة القوية الذاتية المشاركة في موت الخلايا المبرمج ، مثل ديسموتاز المنغنيز الفائق والبروتين المضاد للاستماتة Bcl-xL في الحصين. 52

يمكن أن يعدل اللبتين إنتاج A & # 946 والتمثيل الغذائي. ومن المثير للاهتمام ، أن إعطاء اللبتين المحيطي المزمن في الفئران Tg2576 قلل من فسفرة تاو بشكل واضح في المخلفات Ser202 و Ser396 و Ser404 في حمض الريتينويك. يُقترح أن يتم التوسط في هذا التخفيض عبر مسارات AMPK و Akt و p38. 53،54 كل هذه الأدلة يمكن أن تلقي الضوء على دور اللبتين في T2DM وتسليط الضوء على ارتباط AD. علاوة على ذلك ، وجدت الدراسات الوبائية أيضًا أن مستويات اللبتين المستنفدة في التسبب في مرض الزهايمر. في دراسة أجراها ناريتا وآخرون ، وجد أن مستويات اللبتين المرتفعة ترتبط بشكل إيجابي بأحجام الحصين الأعلى. 55 وتجدر الإشارة إلى أن جميع مسارات الإشارات التي يسببها اللبتين ترتبط بفسفرة سينثيز الجليكوجين GSK3 & # 946 وانخفاض في فرط فسفرة تاو. من المثير للاهتمام أن المستويات المنخفضة من اللبتين المنتشر ، بدورها ، يمكن أن تسهم في التدهور المعرفي وتفاقم الحالة المرضية ، مما يؤدي إلى دوامة هبوطية لمزيد من فقدان الوزن وتطور مرض الزهايمر. 57 يشير وجود لويحات الأميلويد ، و NFTs ، والتنكس العصبي في منطقة ما تحت المهاد لأدمغة الزهايمر البشرية إلى أن قمع A & # 946 بوساطة الخلايا المستجيبة لللبتين في منطقة ما تحت المهاد أمر ممكن للغاية. 58،59 ومن ثم ، قد يمتلك اللبتين دورًا ثنائي الاتجاه في الخلل الوظيفي لإشارات اللبتين التي تؤدي إلى تفاقم أمراض الزهايمر.

بالإضافة إلى ذلك ، ينشط الأنسولين PKB (أو Akt) وهو عبارة عن سيرين / ثريونين كيناز ، ويتألف من أعضاء مختلفين ، بما في ذلك PKB & # 945 (Akt1) و PKB & # 946 (Akt2). فقط PKB & # 945 يقود تكاثر الخلايا و # 946 خلية. ومن المثير للاهتمام ، أن الفئران التي تعاني من نقص PKB & # 945 كشفت أيضًا عن التخلص الطبيعي المحفز من الأنسولين من جلوكوز الدم. 60،61

TNF - & # 945 هو سيتوكين رئيسي يؤثر على استقلاب الجلوكوز الوسيط الذي يضعف إشارات IR / IRS-1 بشكل مستقل عن تنظيم النسخ. يتم التوسط في هذا التأثير بحد أدنى من سبعة كينازات سيرين ، والتي تشمل c-JUN-NH2-كيناز المحطة الطرفية (JNK) ، Akt / PKB ، و IKK. تعتبر فسفرة التيروزين لسيرين IRS-1 و IRS-2 عند 307 بقايا عاملاً أساسياً لضعف مسارات المستجيب في اتجاه مجرى النهر في توازن الأنسولين. يؤثر ضعف استتباب الأنسولين على آليات تنظيم الجلوكوز التي تتميز بتغيير تحمل الجلوكوز ويسبب مقاومة الأنسولين مما يؤدي إلى تصاعد السمية العصبية لـ A & # 946 و APP و NFTs و فسفرة تاو المرتبطة بمرض الزهايمر. 8،61،62

إن التحكم في كتلة الجسم عن طريق الحفاظ على استهلاك الطعام هو أساس التدفق الملتوي. يساهم الإفراط في تناول الطعام في ظهور متلازمة التمثيل الغذائي وتطورها. تشارك بعض الهرمونات مثل الأنسولين والببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1) واللبتين في تنظيم امتصاص الطعام واستهلاك الطاقة. 63 & # 821166 الأنسولين مع اللبتين يمارس تأثيرهما الحاد عن طريق تغيير الخلايا & # 8217 وظيفة والسلوك الغذائي عبر مسار PI3K. يزيد PI3K & # 945-MSH إطلاق NPY ويقلل من إطلاق NPY مما يؤدي إلى إزالة الاستقطاب من الخلايا العصبية AgRP ويزيد من تناول الطعام. ينظم GLP-1 أيضًا توازن الجلوكوز ويقلل من تناول الطعام. تناول الطعام وببتيد القناة الهضمية القهمي GLP-1 ينشط إشارات اللوزة الدوبامين من خلال مستقبل D2 وهو أمر ضروري وكافٍ لتغيير سلوك التغذية. 67 # 821169

ينظم Hypothalamic AMPK تناول الطعام وكذلك وزن الجسم من خلال تغيير تعبير NPY و AgRP و POMC و CART في نواة ARC. على عكس التغذية ، يزيد الصيام من نشاط AMPK في الوطاء. في منطقة ما تحت المهاد ، تمارس آليتان على الأقل تأثيرًا على تأثيرات فقدان الشهية على تثبيط AMPK الذي ينتج عنه تنشيط acetyl-CoA carboxylase (ACC) والهدف الثديي للراباميسين (mTOR) ، وفسفرة p70S6 كيناز (p70S6K). 68 & # 821171 في T2DM ، تؤدي زيادة تعبيرات كيناز mTOR و p70S6 إلى زيادة إنتاج اللبتين الذي له تأثيرات مباشرة على تناول الطعام. يؤدي اختلال سلوك التغذية في T2DM إلى تعديل وظائف الدماغ مما يؤدي إلى عملية التنكس العصبي مثل AD من خلال الإنتاج الزائد لـ APP ، A & # 946 1 & # 821142 ، وبالتالي تراكمات A & # 946 ، كما يساهم في إنتاج NFTs. 2،72

سلوك التغذية Synaptogenesis

Synaptogenesis هي عملية متعددة الخطوات لتشكيل المشبك والتي يتم تعزيزها بواسطة IGF-1 و IGF-2 من خلال عدة مسارات خلال جميع المراحل الرئيسية للنمو العصبي. ينظم تنشيط بروتين كيناز سي (PKC) أيضًا تكوين التشابك العصبي من خلال الفسفرة ، والربط مع إشارات الدهون ، والانتقال من العصارة الخلوية إلى الغشاء. 17،29،73 & # 821175 تعتبر فسفرة PKC في الخطوة الأولى ضرورية لتفعيلها وتشكيل التشكل الفعال الفعال. يؤدي تنشيط PI3K بواسطة الأنسولين أيضًا إلى تحفيز تكوين المشابك ويتحكم في التعبير عن العلامات المشبكية بالإضافة إلى تراكمها في الخلايا العصبية. يتحكم PI3K ، المصحوب بالعناصر الموجودة لمسار إشارات InR ، في الحجم الخلوي والنمو والتكاثر وإنشاء نقاط الاشتباك العصبي بين الخلايا العصبية. ينظم بروتين كيناز PI3K و B / Akt تطور المشابك بالإضافة إلى الحفاظ عليها. يعمل PI3K من خلال ارتباطه بالسينابسين وخيوط الأكتين ومستويات عالية من الفوسفوينوزيتيد المرتبطة بمسار cAMP واستجابة cAMP. تقع مواقع التعبير عن IRSp53 في المشابك على الطبقة الحبيبية من المخيخ والخلايا العصبية الحُصَينية ، مما يشير إلى أن هذه الجزيئات هي مكونات مسار الإشارات المعتمد على الأنسولين في جهاز ما بعد المشبكي. IRSp53 هو عامل رئيسي في الهيكل الخلوي الذي يتم فسفرته عند التحفيز بالأنسولين ويشارك في نمو النوريت والاضطرابات التنكسية العصبية. 877 الأنسولين يحفز الترجمة ، ولكن ليس النسخ ، للكثافة بعد المشبكي PSD-95 في الخلايا العصبية CA1 الحصينية ، من خلال مسار PI3K & # 8211Akt & # 8211mTOR ، وهو مسار إشارة مهم داخل الخلايا في تنظيم دورة الخلية. 74،78 هناك ارتباط بين فسفرة Akt الناجم عن IGF1 وإطلاقه وكذلك انتقال GLUT4 من البرك داخل الخلايا إلى أغشية العملية العصبية في الدماغ النامي الطبيعي. مستويات عالية من الجلوتامات تفسد بقايا Ser (307) في بروتين IRS-1 الذي يطور تفاعلًا أقل ويحفز IGF-I عبر تنشيط المسار المرتبط ببروتين كيناز A (PKA) و PKC. ينشأ هذا الإجراء بسبب نشاط متبادل بين IGF-1 وعامل نمو الأعصاب (NGF) في الأعصاب الطرفية ، حيث يكمن مسار PI3K / Akt / GSK3 في التأثير الناتج عن تعاون كلا الوكلاء على نمو المحور العصبي. تعمل مسارات إشارات الأنسولين على تنشيط PKC وركائزه ، والعديد منها مكونات حيوية للتشابك العصبي ، والإدراك وإصلاح الخلايا العصبية ، والتمايز ، والنمو ، وموت الخلايا المبرمج. 79

ينشط الأنسولين أيضًا مسار MAPK من خلال فسفرة التيروزين لبعض محولات الإشارات النموذجية مثل Shc / Grb2 و SOS / Grb2 و Gab-1 / Shp2. يقلل مرض السكري من نشاط PI3K / AKT / mTOR في الخلايا العصبية المعوية ، مما يضعف النقل الرجعي NGF في العصب المبهم. يؤدي تنشيط PI3-phosphatase إلى تقليل المحتويات الخلوية للمنتجات الدهنية بواسطة PI3K. قد تؤدي أي عيوب في نقل PI3K داخل الخلايا أو تنشيط الفوسفاتيز إلى تعديل نشاط Akt / PKB. 74،78،80 التشابك العصبي وإعادة النمذجة المشبكية يزيدان A & # 946 oligomers التي يمكن أن تنتج مباشرة مقاومة الأنسولين العصبية وترتبط مباشرة بـ PKC وتعطيلها. GSK-3 & # 946 فسفرة مواقع متعددة من بروتين تاو في الخلايا السليمة. يعتبر بروتين تاو المفرط الفسفرة الشاذ ميزة مهمة في التسبب في مرض الزهايمر الذي يشير إلى وجود علاقة جزيئية وثيقة بين مرض السكري ومرض الزهايمر. 74،80،81

يتم تنظيم التغذية العصبية أو تلف الأعصاب بشدة بواسطة الأنسولين وهو أمر ضروري لتطور الخلايا العصبية والبقاء على قيد الحياة عبر مسارات إشارات IGF-1 و ROS. ينسق مسار IGF-1 النمو والتكاثر والتمايز والتطوير والتمثيل الغذائي واستتباب الجلوكوز. يؤدي تطعيم IGF-1 والمستقبلات ذات الصلة إلى الفسفرة لبروتينات المحول الأساسية مع Shc و IRS ، مما يؤدي إلى تنشيط مسارين للإشارة على قيد الحياة. 75،82،83 فسفرة IRS-1 أو IRS-2 تحفز مسار إشارات PI3K & # 8211PDK1 & # 8211AKT ، في حين أن الفسفرة في Shc تحفز مسار إشارات RAS و RAF و ERK / MAPK الذي يؤدي إلى تنظيم التغذية العصبية. علاوة على ذلك ، فإن فسفرة ثريونين 308 عبر PDK1 أو فسفرة سيرين 473 عبر mTORC2 ينتج عنه نشاط AKT هذا التنشيط يزيد من عمر الخلايا من خلال آليات وفيرة ، مثل ردع موت الخلايا المبرمج ويؤدي إلى ظهور التعبير الجيني المحفز. يؤدي انخفاض مستويات IGF-I في مصل الدم لدى مرضى DM الذين يعانون من اعتلال عصبي حسي ولاإرادي مقارنةً بعناصر تحكم DM غير العصبية أو غير السكري و IGF-I و IGF-II إلى ضمور المحور العصبي الودي. يحظر IGF-1 سمية الأميلويد عن طريق زيادة إشارات البقاء على قيد الحياة من خلال PI3 & # 8211AKT و ERK التي تتراكم مستويات عالية من A & # 946 من زيادة التعبير عن APP. ترفع أوليغومرات A & # 946 السيتوكينات المؤيدة للالتهابات في الدماغ والتي تحاكي العامل الغذائي / مقاومة الأنسولين كما لوحظ في دماغ الزهايمر. 18،30،71،75،84

تشير العديد من الدراسات إلى الدور الوقائي للأنسولين ضد موت الخلايا المبرمج من خلال مسارات إشارات مختلفة تمنع التراكم المفرط لـ ROS داخل الخلايا. 85 يعتبر الأنسولين / IGF / Akt أحد هذه المسارات في تعزيز بقاء الخلية 946. ومع ذلك ، يتم التوسط في إجهاد ER & # 8211 الاستماتة المستحثة على الأقل جزئيًا عن طريق الإشارة عبر مسار phosphatidylinositol 3-kinase / Akt / GSK3 & # 946. علاوة على ذلك ، يمكن اعتبار وجود منتجات نهائية متقدمة للجليكشن (AGEs) ومنتجات نهائية متقدمة لأكسدة الدهون (ALE) نتجت فقط عن تراكم طويل الأجل للبروتين المعدل بمثابة إجهاد. يلعب نظام التشغيل الناجم عن ارتفاع السكر في الدم المزمن مثل أكسيد النيتريك (NO) دورًا رئيسيًا في تكوين AGEs في DM. تلعب إشارات إنزيم جي-بروتين-أدينيليل 86،87 ، ومسار دياسيل جلسرين (DAG) / PKC ، وحركة الكالسيوم دورًا حيويًا في الإصابة بمرض السكري. أدى تطبيع إنتاج أكسيد الميتوكوندريا الفائق إلى منع إنتاج AGEs المفرط ، وتنشيط PKC ، وزيادة تدفق الجلوكوز من خلال مسار اختزال الألدوز وتفعيل NF - & # 954B. 88،89

يرتبط ضعف الجهاز المناعي في مرض السكري تقريبًا بتقليل نشاط مضادات الأكسدة ومظاهر الإنزيمات المضادة للأكسدة بالإضافة إلى الأداء اللامركزي أو أنشطة الإنزيم غير الطبيعية.من بين تنوع إنزيمات مضادات الأكسدة الموجودة ، تعكس SOD و GPx و CAT تأثيرًا أكبر على تنظيم تكوين ROS ومحتوى مضادات الأكسدة بالكامل المتاح في أنسجة معينة وكذلك في DM. 90 & # 821192 أوكسيديز NADPH وخلل في سلسلة الجهاز التنفسي الميتوكوندريا (MRC) هي أيضًا مصدر رئيسي لـ ROS في مرض السكري. وبالتالي ، فإن منع الإفراط في التعبير وتنشيط هذا الإنزيم وإنتاج ROS اللاحق مع خاصية الكسح ROS يقلل من OS في مرض السكري. أنيون فوق أكسيد مشتق من الميتوكوندريا شائع في مضاعفات مرض السكري. الإفراط في التعبير عن ديسموتاز الفائق المعتمد على المنغنيز (Mn-SOD) ، وهو الزبال الرئيسي لأنيون فوق أكسيد الميتوكوندريا وتلف الحمض النووي للميتوكوندريا في T2DM ، يمنع نظام التشغيل المرتفع الناجم عن الجلوكوز وموت الخلايا المبرمج. تربط المسارات المتعلقة بنظام التشغيل بين AD و T2DM. إنه ارتباط معروف ببروتين A & # 946 و tau مفرط الفسفرة مع وسيطة أيضية للجلوكوز و IRs. تتسبب ناقلات الأنسولين في هذا الترابط في دماغ AD ، ويتراكم A & # 946 في اللويحات ، ويتوسط مستقبل AGE الاضطرابات الناتجة عن السمية العصبية لـ APP و NFTs (الشكل 4). 18،87،89،93

الشكل 4 يؤدي الدور الوقائي للأنسولين ضد موت الخلايا المبرمج من خلال مسارات إشارات مختلفة لقمع التراكم المفرط لـ ROS داخل الخلايا إلى اعتلال الشبكية السكري المبكر.
الاختصارات: ROS ، أنواع الأكسجين التفاعلية AGE ، منتج نهائي متطور للجليكيشن PEDF ، عامل مشتق من الظهارة الصباغية.

يتم تحديد الرسل الكيميائي الداخلي الذي يتيح نقل الإشارات من خلية عصبية واحدة إلى الخلايا العصبية المستهدفة أو الخلية العضلية أو خلايا الغدة التي تحفز الأنسولين والجلوكاجون على أنها ناقلات عصبية. الغلوتامات هي واحدة من أكثر الناقلات العصبية وفرة في الدماغ ، حيث أن زيادة الغلوتامات تحفز خلايا الدماغ بشكل مفرط ، مما يؤدي إلى التهاب عصبي وموت الخلايا. يؤدي ارتفاع تركيز الجلوتامات إلى إطلاق الأنسولين لخفض مستويات الجلوكوز مما يؤدي بدوره إلى زيادة الجلوتامات. يمنع ناقل عصبي آخر ، حمض جاما أمينو الزبد (GABA) في الجهاز العصبي المركزي ، انتقال الأعصاب في الدماغ وله نشاط عصبي مهدئ. ينتج عن الإفراز الثقيل للأنسولين إفرازًا مطولًا لـ GABA والغلوتامات والأسبارتات والتوراين من خلال عدد GABAأ مستقبلات. علاوة على ذلك ، يمكن اعتبار العلاج بالأنسولين علاجًا فعالًا لكبح النشاط السام للناقلات العصبية للحفاظ على الخلايا العصبية. لذلك ، هناك ارتباط وثيق بين نظام إشارات GABAergic والجوانب المختلفة لأمراض الزهايمر ، بما في ذلك فرط فسفرة تاو ، وسمية A & # 946 ، وتأثير apoE4. تسبب المستويات المنخفضة من GABA والغلوتامات قيودًا كبيرة في أنشطة المشابك والانتقال المشبكي للخلايا العصبية في القشرة الصدغية لمرضى الزهايمر ، وتفعيل GABAأ المستقبلات تحفز تاو فرط الفسفرة. 18،94 & # 821196

تعزيز تخليق الجليكوجين

يتم تنظيم تخليق الجليكوجين من الجلوكوز في العضلات الهيكلية من خلال نشاط بعض الهرمونات مثل الأنسولين. تمتص العضلات والكبد الجلوكوز المتاح عند التحفيز بواسطة هرمون الأنسولين ويؤدي إلى تنشيط الجليكوجين سينثيز (GS) من خلال إزالة الفسفرة من ثلاث بقايا سيرين محددة ، تسمى مجتمعة المواقع 3. 97 & # 821199

GS kinase (GSK) -3 مسؤول بشكل أساسي عن فسفرة المواقع 3 ، في حين أن الفوسفاتاز (PP) -1 ، وهو شكل من البروتين المرتبط بالجليكوجين ، يزيل الفسفرة من هذه المواقع. 100 ومع ذلك ، فإن الهزيمة في تتبع الانخفاض في كمية توطين cAMP في العضلات ترتبط بمركب جليكوجين سينثيز كيناز ثانوي لا يتأثر بالنيوكليوتيدات الحلقية. يتمثل التأثير الفوري للأنسولين في إعادة توجيه الجلوكوز -6-الفوسفات المُصنَّع إلى الجليكوجين دون التأثير على معدل استحداث السكر الذي يتطلب إعادة توجيه تعتمد على Akt2 الكبدية للجلوكوز 6-فوسفات إلى الجليكوجين بشكل مستقل عن فسفرة GSK3 & # 945 و GSK3 & # 946. عيوب المصب على مستوى الجليكوجين سينثاز كيناز (GSK) -3 أو ضعف التنظيم للموقع المستهدف GSK3 لـ GS (الموقع 3 أ / ب / ج و 4) مما يؤدي إلى فسفرة غير طبيعية في تنشيط GS ويبدو خلل تنظيم CaMKII على أنه السبب الرئيسي لظاهرة مقاومة الأنسولين. في دماغ AD ، زادت أنشطة Akt و PKA و GSK3 & # 945 و & # 946 و A & # 946 الفسفرة المستحثة بـ GSK3 & # 946 تزيد من فسفرة تاو مما يؤدي إلى خلل في الميتوكوندريا. 99 & # 8211102

يتم تنشيط التحكم في انتقال الأيونات عبر المستقبلات العصبية الموجودة على الغشاء بواسطة الناقلات العصبية والانتقال المشبكي الذي يؤثر على الوظيفة المعرفية في وجود الأنسولين. 77 قمع إشارات Wnt أو PI3-kinase يفسد الروابط المشبكية بين الخلايا العصبية والتي تُعرف باسم التقوية طويلة المدى (LTP) وينتج عنها قوة تشابكية أقل تؤثر على عملية التعلم ووظيفة الذاكرة. تعمل GSK3 & # 946 بمستوى تعبير عالٍ على منع تأثير LTP ، وبالتالي توفير تعلم مكاني أقل. 103104 تقوم GSK3 أيضًا بالفوسفوريلات وتمنع بروتين ربط العناصر المستجيب لـ cAMP ، وهو معدل عالمي للذاكرة. 105 علاوة على ذلك ، تعزز GSK3 تجميع الأكتين والتوبولين ، والعمليات المطلوبة لإعادة تنظيم المشابك أثناء تكوين الذاكرة. PI3K / Akt / GSK-3 & # 946 هو مسار آخر لإضعاف قدرة الأنسولين في تنشيط التخلص من الجلوكوز وتخليق الجليكوجين في T2DM. يؤدي الإفراط في التعبير عن GSK3 إلى سلسلة من التغييرات المرضية ، معظمها من السمات المميزة لـ AD و T2DM التي تتكبد أمراضًا شديدة ، مثل التدهور المعرفي. Adiponectin هو هدف مهم لمرض الزهايمر عن طريق تحريض A & # 946 و Tau فسفرة في قرن آمون والمنطقة خارج المهاد. تسبب GSK3 & # 946 جنبًا إلى جنب مع GSK3 & # 945 الإعلان عن طريق تحريض tau hyperphosphorylation لتشكيل NFTs من خلال مسار إشارات PI3K / Akt / GSK-3 & # 946. 103106 & # 8211108

يثبط الأنسولين البروتينات المسببة للالتهابات مثل JNK و IKK & # 946 / NF - & # 954B و AP1 و CAM1 و PSD95 و MCP1 التي تقلل من تنظيم الاستجابة الالتهابية. يزداد الالتهاب مع مقاومة الأنسولين بالتعبير عن العديد من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل إنترلوكين (IL) -1 ، IL-6 ، وعامل نخر الورم (TNF) - & # 945. في المقابل ، يعمل IKK & # 946 بشكل انتقائي ضد الركائز الفسيولوجية ومثبطات البروتين I & # 954B لـ NF - & # 954B. الفسفرة بواسطة IKK & # 946 تستهدف I & # 954B & # 945 لتحطيم البروتيازوم الذي يحرر NF - & # 954B للانتقال من السيتوبلازم إلى النواة لتعزيز التعبير عن العديد من الجينات المستهدفة وبالتالي تحفيز مقاومة الأنسولين. 42،62،109 & # 8211111

يسهل مسار الإشارات PI3K & # 8211Akt & # 8211mTOR تخليق بروتين PSD-95 عبر تحريض الأنسولين في Dendron & # 8217s ومنطقة الحصين. PSD-95 ، وهو بروتين سقالة 95 كيلو دالتون من PSD ، يتحلل بواسطة IL-1 & # 946. يعزز T2DM العوامل المؤيدة للالتهابات في خلايا الدماغ مثل الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية التي تساهم في إحداث الزهايمر وتثيره. تؤدي العوامل الالتهابية مثل المواد السامة والملوثات عند تراكمها بنسب أعلى إلى إجهاد خلوي وبروتين طليعي الأميلويد (APP) وارتفاع في حالة التكوين ، وبالتالي تحفيز الأميلويد - & # 946 & # 821142 (A & # 946 & # 821142) إنتاج الببتيد. 78112

دور مقاومة الأنسولين وبروتين تاو في ميلادي

مقاومة الأنسولين ، وضعف تحمل الجلوكوز ، وتشكيل مجاميع بروتينية غير قابلة للذوبان ، بالإضافة إلى فقدان الخلايا العصبية والمشابك ، تزيد من عوامل الخطر في عملية تطور مرض الزهايمر ، لكن الدليل على هذا التأكيد غير ثابت. من المؤكد أن إشارات الأنسولين الضعيفة لا تمنع الأدلة من وجود تأثيرات عجز على الإدراك بغض النظر عن دورها في علم أمراض الزهايمر ، مثل ضعف التعلم والذاكرة وحل المشكلات والمرونة العقلية. يتم تصنيف آليات تطور T2DM إلى AD عن طريق الأنسولين إلى فئتين رئيسيتين: NFTs وتشكيل A & # 946. تشير النماذج التجريبية المختلفة إلى أنه تم العثور على A & # 946 و tau لممارسة أنماط تآزرية من السمية ، في حين أن تأثير الأنسولين على الدماغ معقد ولا يقتصر على إنتاج A & # 946 (الشكل 5). يلعب 2،9،18،113،114 بروتين تاو دورًا أوسع في الشكل الخلوي ، والحركة ، ونقل الإشارة في ميلادي. من المحتمل أن تكون المحطة الطرفية C لهذا البروتين مسؤولة عن ارتباط التوبولين وتتفاعل المنطقة الطرفية N الحمضية مع عناصر الهيكل الخلوي الأخرى. تحتوي المنطقة الوسطى الغنية بالبرولين على المواقع المستهدفة للعديد من الكينازات. علاوة على ذلك ، R1 & # 8211R4 عبارة عن أربعة مجالات متكررة تسمى مجالات ربط الأنابيب الدقيقة (MBDs) وكل منها يكرر ويحافظ على نموذج الإجماع KXGS ، والذي يمكن فسفرته في سيرين. 115116

الشكل 5 يعتبر تحمل الجلوكوز ومرض السكري من المتلازمات التي تصيب كبار السن وهناك أدلة تدعم وجود صلة بين ضعف الأنسولين ومرض الزهايمر.
الاختصارات: م ، مرض الزهايمر DM ، داء السكري ROS ، أنواع الأكسجين التفاعلية.

يمكن للأنسولين أن يعدل فسفرة بروتين تاو وهي جزيئات MBD تشارك في تجميع الأنابيب الدقيقة وتثبيتها. يمكن أن يؤدي الخلل الوظيفي في الأنسولين إلى فرط فسفرة تاو من خلال آليتين مختلفتين في الأحماض الأمينية المحددة بما في ذلك Ser و Thr: استقلاب الجلوكوز / الطاقة ومستقلة عن درجة الحرارة. 117،118 من بين 85 بقايا قابلة للنفخ من الفسفور في بروتين تاو ، هناك 28 موقعًا يتم فسفرتها بشكل حصري في أدمغة ميلادي (الجدول 2). يمكن أن تضعف مستويات بلازما الأنسولين المنخفضة في T2DM مسار الإشارات هذا مما يؤدي إلى فرط الفسفرة في تاو وتفكك الأنابيب الدقيقة وبالتالي تكوين NFTs. 115 معظم الكينازات المرشحة الواعدة لفسفرة تاو المسؤولة عن إثارة AD و T2DM مذكورة في الجدول 2. تفاصيل ووظائف كل كيناز هي كما يلي:

الجدول 2 تطور مرض السكري إلى الزهايمر ، السلسلة الجزيئية التي تنطوي على وظيفة الأنسولين في الدماغ: يمكن للإنزيمات التي يتم تنشيطها في مرض السكري من النوع 2 أن تفسفر بقايا تاو المحددة مما يؤدي إلى الإصابة بمرض الزهايمر
الاختصارات: AD ، مرض الزهايمر NFT ، التشابك الليفي العصبي JNK ، c-JUN-NH2-كيناز الطرفي PKA ، بروتين كيناز A MAPK ، كينازات البروتين المنشط بالميتوجين ، PHFs ، خيوط حلزونية مقترنة PP ، فوسفاتازات بروتينية.

تبين أن H2ا2 يزيد نشاط GSK-3 & # 946 في الكلى الجنينية البشرية 293 / خلايا تاو مما يؤدي إلى فرط فسفرة تاو في Ser396 و Ser404 و Thr231. تشارك GSK3 & # 946 في تكوين كل من رواسب A & # 946 و NFTs ، وهما سمتان مرضيتان لمرض الزهايمر. يعزز A & # 946 نشاط GSK-3 & # 946 في الخلايا العصبية الموجودة في بقايا Thr231 ، ولكنه يعزز الفسفرة في مواقع S9 و S68 و T69 و T71 و T175 و Ser396 / 404 مما يقلل من تفاعلات tau & # 8211 والأنابيب الدقيقة و تشكيل ليفي مرضي ، مما يقلل من ارتباط تاو بالأنابيب الدقيقة. 119 & # 8211122

JNK هي عائلة فرعية من MAPK التي تربط c-Jun وفوسفوريلاته على Ser-63 و Ser-73 في مجال تنشيط النسخ الخاص بها. & # 9462-adrenergic receptor (& # 9462AR) & # 8211PKA & # 8211JNK pathway phosphorylates tau protein at Ser-214 و Ser-262 و Thr231 و Thr-181 ، والتي يتم استخدامها بواسطة إشارات A & # 946 في الخلايا العصبية الأولية لـ قشرة الفص الجبهي (PFC) في دماغ الفأر. أظهرت 123 الفئران المطلقة & # 9462AR انخفاضًا حادًا في فسفرة البريسنيلين 1 (PS1) و APP المرتبط بعلم أمراض تاو المستحثة A & # 946 في ميلادي. يحفز A & # 946 أيضًا مسار الكاسترلين / p53 / Dkk1 / wnt & # 8211PCP & # 8211JNK ، والذي يحفز تنظيم العديد من الجينات التي تتوسط في تطوير أمراض الأعصاب الشبيهة بمرض الزهايمر ، وتتفق هذه الدراسات مع التجارب على الحيوانات. 124

يلعب JNK دورًا مهمًا في تنظيم إشارات الأنسولين والاستجابة الالتهابية وموت الخلايا المبرمج ونشاط كاسباس 3 في مرض السكري ويزيد من التعبير عن IL-6 و IL-8 و monocyte chemotactic protein-1 وعامل نخر الورم - & # 945 35 في علم الأمراض ميلادي. 8125126

إن بروتين كيناز النوع الثاني المعتمد على الكالسيوم / كالموديولين هو واحد من كينازات البروتين المنتظمة في Ca 2 & # 43 في الدماغ والتي يتم التعبير عنها بشكل أساسي في الخلايا العصبية. يتم تنظيم CaMKII بواسطة Ca 2 & # 43 - / الفسفرة الذاتية التي يسببها CaM في مواقع متعددة مثل Thr 286/287. 127 يتم تنظيم فسفرة تاو في Ser214 و Ser262 و Ser131 و Thr212 و Thr135 بواسطة CaMKII kinase في القشرة الأمامية والحصين ، وهي موجودة في PHF-tau لأدمغة AD و T2DM مما يؤدي إلى تعطيل إنزيمات الفوسفاتاز البروتينية (PP). 118،128 يؤدي تجنب المشابك العصبية إلى استنفاد وظيفة الذاكرة في المرحلة الأولية من AD والتي من المتوقع أن تحدث عن طريق A & # 946 oligomers بواسطة CaMKII. ا-تعديل GlcNAc بواسطة CaMKII في Ser 279 ينشط CaMKII بشكل مستقل ، مما يخلق ذاكرة جزيئية حتى بعد انخفاض تركيز Ca 2 & # 43 في T2DM. 129 علاوة على ذلك ، فقد تبين أن تنشيط CaMKII يثبط بشكل مباشر تكوين AGEs بشكل كبير ويعكس فرط فسفرة تاو الناجم عن D-ribose والذي يربط T2DM إلى AD. 115128

ينتمي Cdk5 إلى عائلة Cdk التي يتم التعبير عنها في الجهاز العصبي المركزي والأنسجة الأخرى. ينظم العديد من العمليات الخلوية مثل هجرة الخلايا العصبية وديناميكيات الأكتين والأنابيب الدقيقة. يعمل Cdk5 من خلال PP1 وينظم العديد من البروتينات مثل المانع -1 (I-1) و I-2. P25 هو منشط عصبي لـ cdk5 الذي يؤدي إلى تكوين الفسفرة tau و NFTs في الفيزيولوجيا المرضية لمرض الزهايمر. 130 علاوة على ذلك ، فإن p35 هو بروتين خاص بالعصبونات غير متماثل مع الأعاصير ، وهو مسؤول عن تحديد وتفعيل Cdk5 بالاشتراك مع Cdk5R1 أو Cdk5R2. ومن المثير للاهتمام أن الدراسة حول العلاج الموجه للجينات تفتح المجال للدور المحتمل لـ p35 / Cdk5 kinase في عملية هجرة الخلايا العصبية وكذلك في مرحلة تطور قشرة الثدييات. 131 يتم تنظيم التعبير عن Cdk5 والمنشط المساعد p35 في وجود تركيز عالٍ من الجلوكوز ويتم الحفاظ على الارتباط القوي بـ Cdk5 kinase. في المقابل ، يؤدي تحويل مثبطات مستقبلات بيتا لعامل النمو الأول (Tgfbr1) إلى تنظيم التعبير عن نشاط كيناز Cdk5 و p35. وبالمثل ، فإن بروتين الاستجابة المبكرة للنمو 1 (Egr-1) لديه القدرة على التعبير بشكل كبير في وجود الجلوكوز عن طريق التوسط في مسار TGF - & # 9461-ERK1 / 2 وتثبيطه بواسطة siRNA ينزل سيناريو p35 و Cdk5. 132 علاوة على ذلك ، تنظم تفاعلات البروتين & # 8211 البروتين نشاط Cdk5 مع تدخل الجزيئات التنظيمية والمستهدفة التي لها ارتباط كبير مع nestin في الاقتراب من p35 ، مما يدل على تدفق انسيابي واستمرار نشاط Cdk5 / p35. يكتسب الشكل المبتور لجزيء p35 ، p25 ، كمية أعلى ويجمعها في دماغ مرضى الزهايمر & # 8217 الخلايا العصبية. يؤدي هذا إلى زيادة نشاط كيناز Cdk5 عن طريق صد تدهور p35 إلى p25 وربط p25 بـ Cdk5 مما يعكس موقعه الخلوي ويغير خصوصية الركيزة الخاصة به. يقلل فرط الفسفرة لجزيئات تاو بواسطة مجمع p25 / Cdk5 من قدرته على الارتباط بالأنابيب الدقيقة ، وبالتالي يؤدي إلى اضطراب الهيكل الخلوي ، والتنكس المورفولوجي ، والاستماتة. لذلك ، تدعم النتائج المختلفة فكرة الإشارة إلى انقسام p35 وتراكم مشاركة p25 في التسبب في تشوهات الهيكل الخلوي وموت الخلايا العصبية. يتم التعبير عن 133 Cdk5 أيضًا في الخلايا الشحمية إلى جاما مستقبلات تنشيط التكاثر الفسفوري (PPAR & # 947) مما يؤدي إلى متلازمات أيضية مثل T2DM. 134135 مستويات عالية من الجلوكوز تحفز التعبير عن p35 و Cdk5 من خلال TGF & # 8211 & # 9461 & # 8211ERK1 / 2 & # 8211Egr-1 مسار يؤدي إلى إنشاء ROS عالية. 132 ROS أيضًا يؤدي إلى فرط فسفرة تاو والتهاب الأعصاب في AD و T2DM من خلال زيادة الوسطاء الالتهابيين والتعبير عن TNF - & # 945 و IL-1 & # 946 و IL-6 وموت الخلايا المبرمج. 136137

يتم التعبير عن CK1 ، وهو بروتين كيناز سيرين / ثريونين انتقائي في كل مكان ، بشكل أساسي في الخلايا العصبية. يشارك CK1 في فرط فسفرة تاو وإنتاج A & # 946 والذي تم إثباته من خلال زيادة مستويات البروتين CK1 & # 949 أو mRNA مما يؤدي إلى ارتفاع الفسفرة في العديد من مواقع بروتين تاو مثل S262 و S356 و S214 ، المتورطين في AD و T2DM. 121،138

يلعب PKA و PKB ، وهما عضوان في PK المعتمد على الفوسفوينوزيتيد ، دورًا مركزيًا في الإشارات الخلوية من خلال عملية الفسفرة. يفسف PKA العديد من مواقع tau مثل Ser262 و Ser409 لزيادة مستويات cAMP كأساس لـ CK1 و GSK-3 ، في حين أن PKB فسفوريلات هذا البروتين في Thr212 و Ser214 الذي يعزز ارتباط تاو بـ 14-3-3 كما تمت دراسته في نموذج المختبر. يرتبط الفسفرة في تاو في S241 بواسطة كل من PKA و PKB بتنظيم الهيكل الخلوي للأنابيب الدقيقة وتشكيل NFTs في ميلادي. 139 & # 8211141 يعمل هذان النوعان من الكينازات على زيادة امتصاص الجلوكوز والتأثيرات المؤثرة في التقلص العضلي في الخلايا الدهنية وخلايا البنكرياس ، وكذلك زيادة سمية الجلوكوز ، فضلاً عن تعزيز التكاثر في خلايا بيتا التي تشارك في تطور T2DM. 142 يمكن أيضًا أن يساهم حظر تعديل IP لتكوين السكر في الكبد من خلال مسار PKA / CREB و PI3K - & # 947 / PKC - & # 950 / TRB3 / AKT في تقدم T2DM. 143

يتفاعل النشاط الأنزيمي P38 في MAPK مع تحريض الإجهاد ، بالإضافة إلى موت الخلايا المبرمج ، مما يؤدي إلى ارتفاع السكر في الدم الذي يحفز OS. هذه الظاهرة ، تنشيط مسار p38 MAPK عبر فسفرة بروتين تاو ، يبدأ تطوير AD و T2DM. 144،145 لقد أظهرت العديد من الدراسات أن p38 المنشط يتم ترجمته حصريًا إلى NFTs ويتم ترسيب مناعي مشتركة مع PHF-tau في مناطق الدماغ الحُصَينية والقشرية في الدماغ بمرض الزهايمر. 146،147

MARK4 ، المعروف أيضًا باسم Par-1d / MarkL1 ، هو عضو في AMPK ، المتورط في تنظيم استتباب الجلوكوز والطاقة. تؤدي الفسفرة في الأنابيب الدقيقة بواسطة هذا الكيناز إلى انفصاله عن الأنابيب الدقيقة. ظهر MARK بشكل انتقائي فسفوريلات S262 و S356 الموجودة في كل MBD والبروتينات الأخرى التي تؤثر على الأنابيب الدقيقة لتسهيل تكوين عمليات الخلية. 148،149 أفيد أن نقص MARK4 يخفف من مقاومة الأنسولين ويعزز فسفرة AKT المحفز بالأنسولين في أنسجة التمثيل الغذائي الرئيسية. 150

يتم التوسط في تنظيم PLK2 (SNK) من خلال الفسفرة المتزايدة & # 945-syn في موقع S129 والتي ترفع الشكل المسبق للألياف المتزامنة & # 945 مع A & # 946 مما يؤدي إلى فرط الفسفرة tau وتقليل ارتباط tau بالأنابيب الدقيقة لتعزيز تشكيل مجاميع تشبه NFTs في AD. 151152 تؤدي فسفرة تاو إلى تجميع هذا البروتين عن طريق التعبير المشترك عن سينثيز الجليكوجين وكيناز 3 بيتا أو كيناز 2 الذي ينظم تقارب MAP / الأنبوب الدقيق المتضمن في تطور T2DM. 153

من المحتمل أن يؤثر Syk ، وهو أحد إنزيمات التيروزين كيناز من بروتين تاو في التيروزين 18 و & # 945-syn ، على وظيفة وفسيولوجيا الخلايا العصبية في الدماغ. 154 التاو في الأغشية المقاومة للمنظفات عبارة عن شكل من أشكال التيروزين الفسفوري الذي يؤوي أطوافًا دهنية.من المتوقع أن يسهل هذا الشكل من بروتين تاو التفاعل السمي العصبي تجاه A & # 946. يمكن لـ Syk فسفوريلات بروتين تاو في مواقع Y18 و Y197 و Y394 على التوالي. على الرغم من أن كينازات عائلة src الأخرى قد تفسد تاو في الدماغ ، فإن PHF-tau يتم فسفرته في التيروزين 394 و Fyn هو أقوى مرشح لفسفرة التيروزين. 117155156

يلعب هذا الكيناز دورًا مهمًا في مسارات الإشارات التي تنظم تكاثر الخلايا وربما تطور الدماغ. يتوسط Dyrk1A الفسفرة في بقايا Thr356 و T181 من GSK3 & # 946 التي يمكن أن تمنع نشاطها. نظرًا لأن مسار DYRK1A ينطوي على تنظيم & # 946 كتلة الخلية واستقلاب الكربوهيدرات ، يمكن أن يؤدي الخلل في هذا البروتين إلى T2DM. 157158

تتضمن مجموعة PPP سيرين / ثريونين PP 1 ، 2A ، 2B ، 5. نشاط PP2A في الدماغ الطبيعي أكثر منه في دماغ AD (71 & # 37 مقابل 50 & # 37) ، لكن نشاط PP1 و PP5 في الوضع الطبيعي أقل من في الدماغ AD (11 & # 37 و 10 & # 37 مقابل 20 & # 37 و 20 & # 37 ، على التوالي). PP1 ، PP2A ، PP2B ، و PP5 بروتين تاو dephosphorylate في مواقع مختلفة ، متورط في استقرار وتنظيم وظيفة الأنابيب الدقيقة. يرتبط PP1 و PP2A في حالة يكون فيها بروتين تاو مفرطًا في الفسفرة بشكل ملحوظ من بروتين تاو في الدماغ الطبيعي. يؤثر PP5 عند مستوى تعبير أعلى على بقعة الفسفرة عن طريق إزالة مجموعات الفوسفات. وبالتالي ، فإنه يعزز الحفاظ على الخلايا العصبية مقابل موت الخلايا المبرمج الناجم عن A & # 946. 159160

البروتين ، p70S6K ، المصحوب بـ Ser-Thr kinase ، فسفوريلات الوحدة الفرعية الريبوزومية S6 ، التكملة الأساسية في التحكم في دورة الخلية والنمو والتمايز مما يؤدي إلى تراكم تاو عن طريق الترجمة وتنظيم التعبير. على مستوى البروتين ، يرتبط الحاتمة T421 / S424 لـ p-p70S6K مع فسفرة تاو. هذه الحواتم فسفوريلات تاو في مواقع S214 و S262 و T212 في دماغ ميلادي ، وتمنع تجميع تاو المؤتلف في المختبر. قد يكون سبب تنشيط p70S6K في الخلايا العصبية الحاملة لـ NFT هو التنظيم الشاذ لمسارات P13K و MAPK ، بالإضافة إلى انخفاض نشاط PP2A في دماغ ميلادي. يساهم ترسيب A & # 946 في دماغ AD أيضًا في تنشيط p70S6K والتشكيل اللاحق للأمراض المرتبطة بـ tau في دماغ AD ، يلعب P70s6k دورًا مهمًا في عملية التطوير المبكرة لـ T2DM أيضًا. يتوسط IRs في تنشيط PI3K و p70S6K أثناء تحفيز الأنسولين. 161 & # 8211163

تجمع وتدهور تاو مفرط الفسفرة

يمكن معالجة ما يقرب من 90 & # 37 من APP بواسطة مسار nonamyloidogenic ويتم معالجة المتبقي بواسطة مسار amyloidogenic.

في مسار nonamyloidogenic أو nonplaque ، يتم فصل البروتين عبر الغشاء المعروف باسم APP عبر إنزيم & # 945-secretase مما يؤدي إلى تكوين جزء كربوكسي نهاية & # 945 (CTF & # 945) وجزء APP قابل للذوبان & # 945 (sAPP & # 945 ). في وقت لاحق ، يفصل & # 947-secretase CTF & # 945 ، والذي ينتهي بتحريض المجال السيتوبلازمي داخل الخلايا (AICD) والببتيد p3. على الأرجح ، يرتبط sAPP & # 945 ، والذي يعتبر عاملًا وقائيًا للأعصاب ، بإنشاء نقاط الاشتباك العصبي داخل الخلايا العصبية ، ونمو العصبونات ، وبقاء الخلايا العصبية. قد تشارك AICD في الإشارات النووية عبر تنظيم النسخ وكذلك النقل المحوري من خلال قدرتها على الارتباط ببروتينات مختلفة. 164165

في مسار تكوين الأميلويدوجين أو البلاك ، يتم إدخال APP و & # 946-secretase داخل الجسيم الداخلي ببيئة حمضية ، مما يؤدي إلى & # 946-secretase لفصل بروتين APP ، بعد تكوين CTF & # 946 وجزء APP القابل للذوبان & # 946 (sAPP & # 946). نتيجة لذلك ، يتم شق CTF & # 946 بواسطة إنزيم & # 947-secretase لتشكيل شظايا AICD و A & # 946. في وقت لاحق ، يتحرر sAPP & # 946 مع A & # 946 في البيئة خارج الخلية حيث تتراكم شظايا A & # 946 لتشكيل لويحات.

A & # 946 التجميع وتشكيل اللويحات

سلسلة الببتيد A & # 946 تحتوي على 38 (A & # 94638) ، 40 (A & # 94640) ، أو 42 (A & # 94642) أحماض أمينية. أ & # 94642 هو أكثر لزوجة كيميائيا مقارنة مع الببتيدات الأخرى. جميع الطفرات الجينية الثلاثة التي تسبب ظهور الزهايمر المبكر تغير دور سيكريتز جاما ، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج A & # 94642. 166167 A & # 946 الببتيدات تتجمع في أوليغومرات لتنظيم الألياف مع تكوين AP. تحجب اللويحات A & # 946 مسارات الإشارات واتصال الخلايا ، والتي يمكن أن تكون قاتلة للخلايا. علاوة على ذلك ، يمكن أن يتسبب في تكوين NTFs ويعتقد أن A & # 946 يسبب تلفًا تأكسديًا للخلايا. إلى جانب تطوير NFTs ، يمكن أن تؤدي المستويات المنخفضة من الأنسولين إلى زيادة مستويات A & # 946 وتشكيل AP في الدماغ. يعمل الببتيد A & # 946 كمونومرات أو ثنائيات أو متعددة على أغشية الخلايا ويرتبط بمستقبلاتها على الخلايا العصبية والخلايا الدبقية بتركيز نانومولار للتدخل في النقل العصبي والذاكرة قبل أن تتراكم AP. 5،168،169

الأنسولين & # 8211 أميلويد البلاك & # 8211 التشابك الليفي العصبي

ينظم الأنسولين المحيطي A & # 946 واستقلاب تاو الذي يؤثر على إطلاق A & # 946 في الدماغ من خلال تنظيم استقلاب APP لتعديل التوازن بين A & # 946 الابتنائية والتقويض. 170 قد يؤدي نقص الأنسولين أو تأثيره إلى ربط T2DM بمرض الزهايمر عن طريق تعديل إنتاج A & # 946 وتدهوره. قد يؤدي الخلل في المسارات المعتمدة على الأنسولين إلى زيادة تنشيط GSK3 المرتبط بخطر الإصابة بمرض الزهايمر. يعدل T2DM أيضًا نظام الدفاع المضاد للأكسدة في الميتوكوندريا ويساعد على ضعف الدماغ في وجود سمية A & # 946.

يرتبط الارتباط بين تورط إنزيم الأنسولين المهين (IDE) في فرط أنسولين الدم ومرض الزهايمر ارتباطًا وثيقًا بخلل وظيفي في المسارات الأيضية والعصبية. 171172 IDE عبارة عن مادة thiol zinc-metallo-endopeptidase التي تشق البروتينات الصغيرة مثل الأنسولين ، A & # 946 ، الجلوكاجون ، الكالسيتونين ، والأميلين مما يؤدي إلى تكوين ألياف أميلويد غنية بطيات 946 تحت ظروف معينة من الأنسولين مع A & # 946 في الدماغ يتم تنظيمها بواسطة IDE. ومن المثير للاهتمام أن نقص وظيفة هذا الإنزيم يؤدي إلى تكوين AD و T2DM.

دور الأدوية المضادة لمرض السكر في مرض الزهايمر

قد تتطور نسبة حدوث MCI التي تظهر في كثير من الأحيان في مرضى T2DM إلى مرض الزهايمر. لذلك ، يمكن أن يكون التحسن في الإدراك بالأدوية المضادة لمرض السكر استراتيجية أكثر من مجرد التحكم في نسبة السكر في الدم. ومن المثير للاهتمام أن هذه الأدوية يمكن أن تفيد مرضى الزهايمر المرتبطين بـ T2DM ولا يزال يتعين تحديد ما إذا كانت الاحتمالية ناتجة عن خفض الجلوكوز أو التأثيرات الوقائية العصبية. ومع ذلك ، هناك ما يبرر إجراء مزيد من البحث للتحقيق في صلاتهم بين الضعف الإدراكي ومرض الزهايمر ، وتدابير السلامة الخاصة بهم مهمة أيضًا عند النظر إليها في إعداد الإدارة.

نسلط الضوء على إمكانات الأدوية المضادة لمرض السكر مع الملاحظة التجريبية والسريرية من خلال العديد من الدراسات التي من شأنها أن تكون ذات فائدة للباحثين في تطوير الاستراتيجيات وربط الآليات المتعمقة.

الميتفورمين هو دواء يؤخذ عن طريق الفم لخفض نسبة السكر في الدم تحت فئة البيجوانيد المستخدم في علاج مرض السكري. في الدراسات التجريبية ، أظهر الميتفورمين دورًا وقائيًا للأعصاب عن طريق منع موت الخلايا المبرمج الناجم عن الإيتوبوسيد في الخلايا العصبية الأولية وتحسين الجلوكوز الأكسجين في إصابة الخلايا العصبية. أظهر McNeilly ، في عام 2013 ، أنه في الحيوانات التي تحتوي على نسبة عالية من الدهون التي يسببها النظام الغذائي ، يخفف الميتفورمين من مقاومة الأنسولين ويزيد الوزن ، ولكن لم يكن له أي تأثير على الأداء سواء في بروتوكول نقل الدم الضخم (MTP) أو عدم وجود مهام MTP (nMTP). بالإضافة إلى ذلك ، أظهر الميتفورمين أنه يمنع ظهور الخصائص الجزيئية والمرضية لمرض الزهايمر في نموذج خط خلية الورم الأرومي العصبي لمقاومة الأنسولين. ومن المثير للاهتمام ، في نموذج الفئران المصابة بداء السكري ، كشف الميتفورمين عن انخفاض تكاثر الخلايا وتمايز الخلايا العصبية في التلفيف المسنن في الحصين. 173 # 8211176

قام Ng et al بالتحقيق في تأثير الميتفورمين على مخاطر الضعف الإدراكي وتعديله المحتمل بواسطة البروتين الشحمي E (ApoE) & # 9494 تعدد الأشكال الجيني. لم يُظهر الميتفورمين أي دور تفاعلي مهم مع ApoE & # 9494 والاكتئاب. ومن المثير للاهتمام أن العلاج طويل الأمد (626 عامًا) بين مرضى السكري قلل من خطر التدهور المعرفي.

من ناحية أخرى ، أظهرت الدراسات السريرية التي أجريت على الميتفورمين أن الأشخاص الذين يبلغون من العمر 50 عامًا فما فوق قللوا بشكل كبير من خطر الإصابة بالخرف عند مقارنتهم بالمجموعة غير الدوائية بعد تعديل مرض الأوعية الدموية الدماغية. 177 في المقابل ، أظهرت دراسة حالة & # 8211 تحكم أن مستخدمي الميتفورمين على المدى الطويل كانوا أكثر عرضة للإصابة بمرض الزهايمر. 178 وبالمثل ، أظهرت دراسة شملت مرض الزهايمر ومرضى سليمين معرفيًا أداءً إدراكيًا أسوأ لدى مستخدمي الميتفورمين مقارنة بأولئك الذين تناولوا الميتفورمين والكالسيوم معًا. 179 إجمالاً ، تثير هذه الدراسات التأثيرات المربكة المحتملة للميتفورمين في عملية إدارة الوظيفة العصبية / الزهايمر ، وبالتالي تحتاج إلى مزيد من الفهم من خلال مناهج المؤشرات الحيوية الجزيئية في الدراسات السريرية.

تمنع مركبات السلفونيل يوريا مثل الغليبوريد والجليبيزيد تنشيط mTOR في النموذج التجريبي ، كما نعلم أن تنشيط PI3K / mTOR الشاذ شائع في مرض السكري ومرض الزهايمر. ثبت أن 180 غليبوريد يثبط الالتهابات المسؤولة عن ارتفاع السيتوكينات المنشطة للالتهابات مما يؤدي إلى التهاب الأعصاب المرتبط بمرض الزهايمر. 181

في الدراسات السريرية ، لا يغير السلفونيل يوريا من خطر الإصابة بمرض الزهايمر في حالة سكانية طويلة الأجل ودراسة تحكم # 8211. 178 ومع ذلك ، فإن الجمع بين الميتفورمين والسلفونيل يوريا في دراسة جماعية مستقبلية على مدى 8 سنوات قلل من خطر الإصابة بالخرف بنسبة 35 و 37 ، ولكن يجب تحديد فعاليتهما في منع أو تحسين الذاكرة والإدراك. 177

قد يكون لـ Thiazolidinediones مثل rosiglitazone و pioglitazone دور في تقليل مخاطر التنكس العصبي. 182 أظهر روزيجليتازون تأثيرات وقائية في النماذج التجريبية ضد مقاومة الأنسولين العصبية التي تسببها أوليغومرات بيتا أميلويد. 183 من ناحية أخرى ، أظهر بيوجليتازون تحسن الأداء الإدراكي في نموذج الفئران لضعف الذاكرة. 184

في تجربة معشاة ذات شواهد (RCT) ، حافظ الروزيجليتازون على وظيفة الذاكرة في المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر المبكر والـ MCI غير المسكن ، لكن بيتا أميلويد ظل مستقرًا في البلازما. 172 أظهرت تجربة عشوائية مزدوجة التعمية صغيرة أخرى على روزيجليتازون تحسنًا في الوظيفة الإدراكية لدى مرضى الزهايمر الخفيف إلى المتوسط ​​الذين لم يكونوا حاملين لأليل ApoE & # 9494. 185 في التجربة السريرية متعددة المراكز ذات المفهوم العشوائي ، خفف روزيجليتازون من ضعف التمثيل الغذائي للجلوكوز في الدماغ لدى الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر الخفيف إلى المتوسط ​​، ولكن لم يُظهر أي دليل على تباطؤ التقدم السريري. 186 معشاة ذات شواهد أخرى على بيوجليتازون قللت بشكل كبير من درجة مقياس تقييم AD (ADAS) في موضوعات AD / MCI. 187 في المقابل ، فشلت تجربة المرحلة الثالثة على العلاج الأحادي روزيجليتازون في إظهار فائدة على النتائج المعرفية في مرض الزهايمر الخفيف إلى المتوسط. 188 وبالمثل ، لم تغير الدراسة السكانية & # 8211 المستندة إلى الحالة & # 8211 دراسة التحكم من خطر الإصابة بمرض الزهايمر. 178

دراسة أخرى عن ناهضات مستقبلات GLP-1 ، ليراجلوتايد وليكسيسيناتيد ، قللت من عبء الحصين وحسنت الذاكرة المكانية في الفئران المعدلة وراثيًا. 189 قام Liraglutide بتحسين فرط فسفرة تاو واستعادة حساسية الأنسولين في الدماغ في الفئران المصابة بداء السكري من النوع 2. 190 وهكذا ، يقلل الليرلوتيد من التطورات التنكسية العصبية في ميلادي.

بشكل عام ، تدعم الدراسات قبل السريرية والسريرية فعالية الأدوية المضادة لمرض السكر في التعزيز المعرفي ، وقد فشلت بعض الدراسات في تأكيد تقارير تحسن الإدراك لدى مرضى T2DM حتى بعد التحكم الجيد في نسبة السكر في الدم. ومع ذلك ، فإن المزيد من الدراسات السريرية حول الأدوية المضادة لمرض السكر بالاتفاق مع الأساليب قبل السريرية ستعزز فرصة ربط MCI / AD لاستراتيجية علاجية أفضل وبالتالي زيادة جودة الحياة لدى مرضى الزهايمر.

استخلصت هذه المراجعة نتائج قيّمة من الدراسات التي وصفت الآليات المشتركة الكامنة بين T2DM و AD ، والمحددات الجزيئية التي يمكن أن يكون لها إمكانات علاجية مهمة في علاج T2DM- و / أو الأضرار المرتبطة بـ AD. استنتج أن هؤلاء المرضى الذين يصابون بـ T2DM غالبًا ما يعانون من الخرف الذي قد يكون مصابًا بمرض الزهايمر. يمكن أن يعاني هؤلاء المرضى أيضًا من ارتفاع السكر في الدم ، وفرط كوليسترول الدم ، واختلال إشارات الأنسولين وهي سمات مشتركة لـ T2DM. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يكون لبعض الأدوية المضادة لمرض السكر آثار مفيدة ضد بعض السمات المميزة لمرض الزهايمر ، مثل فرط فسفرة تاو ، وتشكيل البلاك A & # 946 ، وصميم البروتين الشحمي خاصة ApoE4. لذلك ، تحتاج إشارات القلب والأوعية الدموية إلى الحديث المتبادل المناسب لفهم الآلية والارتباط بعملية الالتهاب العصبي في الاضطرابات التنكسية العصبية.

تم دعم هذه المراجعة من قبل جامعة Taylor & # 8217s Flagship Research (رقم المشروع: TUFR / 2017/002/01) تحت موضوع & # 8220A Ageing and Quality of Life. & # 8221

شارك SKR في الكتابة وإعداد المسودة الأصلية ، وشارك AA في الإشراف على المخطوطة وكتابتها وتحريرها. ساهم جميع المؤلفين في تحليل البيانات وصياغة المقالة ومراجعتها ، وقدموا الموافقة النهائية على النسخة التي سيتم نشرها ، ويوافقون على أن يكونوا مسؤولين عن جميع جوانب العمل.

الكتاب تقرير لا تضارب في المصالح في هذا العمل.

Li L، H & # 246lscher C. العمليات المرضية الشائعة في مرض الزهايمر ومرض السكري من النوع 2: مراجعة. القس Res الدماغ. 200756(2):384�.

يانغ واي ، سونغ دبليو الروابط الجزيئية بين مرض الزهايمر ومرض # 8217 ومرض السكري. علم الأعصاب. 2013250:140�.

Kleinridders A، Ferris HA، Cai W، Kahn CR. يعمل الأنسولين في الدماغ على تنظيم التمثيل الغذائي الجهازي ووظيفة الدماغ. داء السكري. 201463(7):2232�.

سيرانو بوزو أ ، فروش إم بي ، ماسليا إي ، هايمان بي تي. التغيرات العصبية المرضية في مرض الزهايمر. كولد سبرينغ هارب بيرسبكت ميد. 20111 (1): a006189.

دانيسز دبليو ، بارسونز سي جي. مرض الزهايمر & # 8217s & # 946-أميلويد ، جلوتامات ، مستقبلات NMDA و ميمانتين & # 8211 البحث عن الاتصالات. فارماكول ياء. 2012167(2):324�.

موريرا بي ، سانتوس إم إس ، سي & # 231 أ آر ، أوليفيرا كر. خلل الميتوكوندريا في الدماغ كحلقة وصل بين مرض الزهايمر ومرض # 8217 ومرض السكري. علوم نيورول ي. 2007257(1𔃀):206�.

دراخشان ف ، توث سي. الأنسولين والدماغ. مراجعة داء السكري بالعملة. 20139(2):102�.

Bl & # 225zquez E، Vel & # 225zquez E، Hurtado-Carneiro V، Ruiz-Albusac JM. الأنسولين في الدماغ: آثاره الفيزيولوجية المرضية على الحالات المتعلقة بمقاومة الأنسولين المركزية ، ومرض السكري من النوع 2 ومرض الزهايمر & # 8217. الجبهة Endocrinol. 20145(2):161.

كيم ب ، فيلدمان ايل. مقاومة الأنسولين في الجهاز العصبي. اتجاهات Endocrinol Metab. 201223(3):133�.

بوند إم آر ، هانوفر جا. ا- دورة GlcNAc: ارتباط بين التمثيل الغذائي والأمراض المزمنة. Annu Rev Nutr. 201333(1):205�.

سيمز روبنسون سي ، كيم ب ، روسكو أ ، فيلدمان إل. كيف يسرع مرض السكري من أمراض الزهايمر؟ نات ريف نيورول. 20106(10):551�.

كوريا سك ، سانتوس آر إكس ، كارفالهو سي ، إت آل. إشارات الأنسولين واستقلاب الجلوكوز والميتوكوندريا: اللاعبون الرئيسيون في مرض الزهايمر ومرض # 8217 ومرض السكري. Res الدماغ. 20121441:64󈞺.

البنوك WA ، أوين JB ، إريكسون ماجستير. الأنسولين في الدماغ: هناك والعودة مرة أخرى. فارماكول هناك. 2012136(1):82󈟉.

هانسون إل آر ، فراي دبليو إتش. يتجاوز التوصيل الأنفي الحاجز الدموي الدماغي لاستهداف العوامل العلاجية للجهاز العصبي المركزي وعلاج الأمراض التنكسية العصبية. BMC Neurosci. 20089 (ملحق 3): 1.

Aguilar-Bryan L، Bryan J. البيولوجيا الجزيئية لقنوات البوتاسيوم الحساسة لثلاثي الفوسفات. القس Endocr. 199920(2):101�.

Plum L، Belgardt BF، Br & # 252ning JC. عمل الأنسولين المركزي في الطاقة وتوازن الجلوكوز. ياء كلين إنفست. 2006116(7):1761�.

روسو VC ، Gluckman PD ، Feldman EL ، Werther GA. نظام عامل النمو الشبيه بالأنسولين ووظائفه متعددة الاتجاهات في الدماغ. القس Endocr. 200526(7):916�.

Vignini A و Giulietti A و Nanetti L وآخرون. مرض الزهايمر ومرض السكري 8217: رؤى جديدة وتوحيد العلاجات. مراجعة داء السكري بالعملة. 20139(3):218�.

سوندرز آم ، ستريتماتر دبليو جيه ، شميتشل د ، إت آل. رابطة صميم البروتين الشحمي E allele epsilon 4 مع مرض الزهايمر العائلي والمتقطع المتأخر. علم الأعصاب. 199343(8):1467�.

شوهان ملحوظة. ديناميات الأغشية ، استتباب الكوليسترول ، ومرض الزهايمر. J ليبيد ريس. 200344(11):2019�.

Hung YH، Bush AI، La Fontaine S. الروابط بين النحاس والكوليسترول في مرض الزهايمر & # 8217s. الجبهة فيسيول. 20134:111.

لين آر إم ، فارلو إم آر. استتباب الدهون والبروتين الشحمي E في تطور وتطور مرض الزهايمر & # 8217s. J ليبيد ريس. 200546(5):949�.

Chang TY و Chang CC و Ohgami N و Yamauchi Y. استشعار الكوليسترول والاتجار والأسترة. Annu Rev Cell ديف بيول. 200622(1):129�.

Sayem ASM ، Arya A ، Karimian H ، Krishnasamy N ، Ashok Hasamnis A ، Hossain CF. عمل المواد الكيميائية النباتية على مسارات إشارات الأنسولين تسريع نقل بروتين ناقل الجلوكوز (GLUT4). جزيئات. 201823(2):258.

Scheepers A و Joost HG و Sch & # 252rmann A. عائلات ناقل الجلوكوز SGLT و GLUT: الأساس الجزيئي للوظيفة العادية والشاذة. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 200428(5):364�.

Dehghan F و Hajiaghaalipour F و Yusof A et al. يعمل الزعفران مع تمارين المقاومة على تحسين مؤشرات مرض السكري من خلال مسار GLUT4 / AMPK داخل المختبر وداخل الجسم الحي. مندوب علوم. 20166(1):25139.

Arya A و Looi CY و Cheah SC وآخرون. التأثيرات المضادة لمرض السكر من بذور Centratherum anthelminticum Methanolic على خلايا البنكرياس ، & # 946-TC6 ودورها في التخفيف من مرض السكري من النوع 2 الفئران. ي إثنوفارماكول. 2012144(1):22󈞌.

تالبوت ك ، وانغ هاي ، كازي إتش ، وآخرون. ترتبط مقاومة الأنسولين الدماغي الواضحة في مرضى الزهايمر ومرض # 8217s بمقاومة IGF-1 ، وعدم انتظام IRS-1 ، والتدهور المعرفي. ياء كلين إنفست. 2012122(4):1316�.

تشيو S-L ، كلاين HT. مستقبلات الأنسولين في تطوير بنية الخلايا العصبية ووظيفتها. ديف العصبية. 20105(1):1.

Carro E، Torres-Aleman I. دور الأنسولين وعامل النمو الشبيه بالأنسولين الأول في الآليات الجزيئية والخلوية الكامنة وراء أمراض مرض الزهايمر. فارماكول Eur J. 2004490(1𔃁):127�.

Giuffrida ML، Tomasello F، Caraci F، Chiechio S، Nicoletti F، Copani A. Beta-amyloid monomer والأنسولين / IGF-1 إشارات في مرض الزهايمر & # 8217s. مول نيوروبيول. 201246(3):605�.

يزرع جونيور. آثار الأنسولين و IGF-I على جلوكوز العضلات الملساء والأيض الكاتيوني. داء السكري. 199645 (ملحق 3): S47 & # 8211S51.

Leroith D، Werner H، Faria TN، Kato H، Adamo M، Roberts CT. مستقبلات عامل النمو الشبيهة بالأنسولين. الآثار المترتبة على وظيفة الجهاز العصبي. علوم Ann N Y Acad. 1993692 (1 دور أنا): 22 & # 821132.

دي لا مونتي SM. مقاومة الأنسولين في الدماغ ونقصه كأهداف علاجية في مرض الزهايمر ومرض # 8217. علاج الزهايمر بالعملة. 20129(1):35󈞮.

جروبر إس إس ، سميث جيه إل. التغذية المتقدمة والتمثيل الغذائي البشري. بلمونت: Cengage Learning 2012.

Ahima RS. مبادئ توازن الطاقة. في: Ahima RS، محرر. متلازمة التمثيل الغذائي: كتاب شامل. شام: Springer International Publishing 2016: 311 & # 8211326.

Bonda DJ ، Stone JG ، Torres SL ، وآخرون. خلل في تنظيم إشارات اللبتين في مرض الزهايمر: دليل على مقاومة الليبتين العصبية. ي نيوروتشيم. 2014128(1):162�.

Liesa M ، Shirihai OS. ديناميات الميتوكوندريا في تنظيم استخدام المغذيات وإنفاق الطاقة. ميتاب الخلية. 201317(4):491�.

Varshosaz J. أنظمة توصيل الأنسولين للسيطرة على مرض السكري. براءات الاختراع الحديثة على اكتشاف العقاقير المناعية والغدد الصماء والتمثيل الغذائي. 20071(1):25󈞔.

Sivitz WI، Yorek MA. خلل الميتوكوندريا في مرض السكري: من الآليات الجزيئية إلى الأهمية الوظيفية والفرص العلاجية. إشارة الأكسدة والاختزال المضادة للأكسدة. 201012(4):537�.

Apostolova N، Victor VM. الاستراتيجيات الجزيئية لاستهداف مضادات الأكسدة للميتوكوندريا: الآثار العلاجية. إشارة الأكسدة والاختزال المضادة للأكسدة. 201522(8):686�.

de Lemos ET، Oliveira J، Pinheiro JP، Reis F، Teixeira de Lemos E، P & # 225scoa Pinheiro J. التمارين البدنية المنتظمة كاستراتيجية لتحسين الحالة المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات: فوائد في داء السكري من النوع 2. أوكسيد ميد سيل لونجيف. 20122012(3):1󈝻.

ليهن أس ، ريشلسن ب ، بيدرسن سب ، إت آل. زيادة التعبير عن TNF-alpha و IL-6 و IL-8 في HALS: الآثار المترتبة على انخفاض تعبير adiponectin ومستويات البلازما. أنا J Physiol Endocrinol Metab. 2003285 (5): E1072 & # 8211E1080.

Stumvoll M ، Goldstein BJ ، van Haeften TW. مرض السكري من النوع 2: مبادئ التسبب والعلاج. لانسيت. 2005365(9467):1333�.

باتابوتيان أ ، ريتشاردت لف. مستقبلات Trk: وسطاء عمل نيوروتروفين. نيوروبيول بالعملة. 200111(3):272�.

Luttrell LM ، Daaka Y ، Lefkowitz RJ. تنظيم شلالات التيروزين كيناز بواسطة مستقبلات البروتين G. خلية أوبين بالعملة بيول. 199911(2):177�.

Elmquist JK، Bj & # 248rbaek C، Ahima RS، Flier JS، Saper CB. توزيعات مستقبلات اللبتين mRNA في دماغ الفئران. J شركات نيورول. 1998395(4):535�.

إلمكويست كيه ، إلياس سف ، سابر سي بي. تحكم تحت المهاد لوزن الجسم. عصبون. 199922:221�.

شوارتز ميغاواط ، وودز إس سي ، بورت دي ، سيلي آر جي ، باسكن دي جي. سيطرة الجهاز العصبي المركزي من تناول الطعام. طبيعة سجية. 2000404(6778):661�.

Harvey J، Shanley LJ، O & # 8217Malley D، Irving AJ. اللبتين: محسن إدراكي محتمل؟ لندن: مطبعة بورتلاند المحدودة 2005.

جارزا جي سي ، قوه إم ، تشانغ دبليو ، لو إكس واي. يزيد اللبتين من تكوين الخلايا العصبية في الحُصين عند البالغين في فيفو و في المختبر. J بيول كيم. 2008283(26):18238�.

Guo Z، Jiang H، Xu X، Duan W، Mattson MP. إشارات بقاء الخلية بوساطة اللبتين في الخلايا العصبية الحصينية بوساطة JAK STAT3 وتثبيت الميتوكوندريا. J بيول كيم. 2008283(3):1754�.

Greco SJ ، Sarkar S ، Johnston JM ، et al. يقلل Leptin من مرض الزهايمر & # 8217s فسفرة تاو المرتبطة بالأمراض في الخلايا العصبية. Biochem Biophys Res Commun. 2008376(3):536�.

Greco SJ، Sarkar S، Johnston JM، Tezapsidis N. Leptin ينظم الفسفرة tau والأميلويد من خلال AMPK في الخلايا العصبية. Biochem Biophys Res Commun. 2009380(1):98�.

Narita K، Kosaka H، Okazawa H، Murata T، Wada Y. العلاقة بين مستوى اللبتين في البلازما وبنية الدماغ لدى كبار السن: دراسة مورفومترية تعتمد على فوكسل. بيول للطب النفسي. 200965(11):992�.

Greco SJ ، Sarkar S ، Casadesus G ، et al. يثبط اللبتين glycogen synthase kinase-3beta لمنع فسفرة تاو في الخلايا العصبية. ليت نيوروسسي. 2009455(3):191�.

Mcguire MJ ، Ishii M ، خلل وظيفي L. خلل وظيفة اللبتين ومرض الزهايمر & # 8217s: دليل من الدراسات الخلوية والحيوانية والبشرية. نيوروبيول مول الخلية. 201636(2):203�.

ماكدف تي ، سومي SM. التنكس تحت القشري في مرض الزهايمر & # 8217s. علم الأعصاب. 198535(1):123�.

Ishii M و Wang G و Racchumi G و Dyke JP و Iadecola C. تظهر الفئران المعدلة وراثيًا التي تفرط في التعبير عن بروتين سلائف الأميلويد عجزًا استقلابيًا مبكرًا وحالة لبتين منخفضة مرضيًا مرتبطة بخلل وظيفي تحت المهاد في الخلايا العصبية الببتيدية المقوسة. ياء نيوروسسي. 201434(27):9096�.

فايارد إي ، تينتينياك لوس أنجلوس ، بودري أ ، همينجز با. لمحة عن بروتين كيناز B / Akt. ي خلية العلوم. 2005118 (جزء 24): 5675 و # 82115678.

Song G ، Ouyang G ، Bao S. تفعيل مسار إشارات Akt / PKB وبقاء الخلية. J سيل مول ميد. 20059(1):59󈞳.

Popa C و Netea MG و van Riel PL و van der Meer JW و Stalenhoef AF. دور TNF-alpha في الحالات الالتهابية المزمنة ، والتمثيل الغذائي الوسيط ، وخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. J ليبيد ريس. 200748(4):751�.

Breier BH ، Vickers MH ، Ikenasio BA ، Chan KY ، Wong WP. برمجة الشهية والسمنة الجنينية. مول الخلية إندوكرينول. 2001185(1𔃀):73󈞻.

شاه م ، سمحا ف ، جارج أ. مراجعة: التأثير طويل المدى لجراحة السمنة على وزن الجسم ، والأمراض المصاحبة ، والحالة التغذوية. ياء نوتر اندوكرينول ميتاب. 200691(11):4223�.

Arshadi S ، Azarbayjani MA ، Hajaghaalipor F ، وآخرون. تقييم مستخلص Trigonella foenum-graecum بالاشتراك مع تمارين السباحة مقارنة باستهلاك الجليبينكلاميد على القوارض المصابة بداء السكري من النوع 2. ريس نوتر الغذاء. 201559(1):29717.

Zorofchian Moghadamtousi S و Karimian H و Khanabdali R وآخرون. إمكانات مضادات السرطان والأورام للفوكويدان والفوكوكسانثين ، وهما مستقلبان رئيسيان معزولان عن الطحالب البنية. مجلة ScientificWorldJournal. 20142014(3):1󈝶.

نيسويندر دينار كويتي ، شوارتز ميغاواط. إعادة النظر في الأنسولين واللبتين: إشارات السمنة مع تداخل قدرات الإشارات الفسيولوجية وداخل الخلايا. الجبهة العصبية. 200324(1):1󈝶.

ماير سم ، بيلشام د. ينظم الأنسولين مباشرة التعبير الجيني NPY و AgRP عبر مسار تحويل إشارة MAPK MEK / ERK في الخلايا العصبية mHypoE-46 تحت المهاد. مول الخلية إندوكرينول. 2009307(1𔃀):99�.

Bj & # 248rbaek C ، كان BB. إشارات اللبتين في الجهاز العصبي المركزي والمحيط. الأخيرة Prog Horm Res. 200459(1):305�.

Plum L، Schubert M، Br & # 252ning JC. دور إشارات مستقبلات الأنسولين في الدماغ. اتجاهات Endocrinol Metab. 200516(2):59󈞭.

Xu AW و Kaelin CB و Takeda K و Akira S و Schwartz MW و Barsh GS. يدمج PI3K عمل الأنسولين واللبتين على الخلايا العصبية في الوطاء. ياء كلين إنفست. 2005115(4):951�.

Li F و Yin Y و Tan B و Kong X و Wu G. Leucine التغذية في الحيوانات والبشر: إشارات mTOR وما بعدها. أحماض أمينية. 201141(5):1185�.

Lauzon MA ، Daviau A ، Marcos B ، Faucheux N. علاج عامل النمو للتغلب على مرض الزهايمر & # 8217s الإشارات غير الوظيفية. إشارة الخلية. 201527(6):1025�.

شافي O. العلاقة العكسية بين مرض الزهايمر ومرض # 8217s والسرطان ، وعوامل أخرى تساهم في مرض الزهايمر & # 8217s: مراجعة منهجية. بي ام سي نيورول. 201616(1):236.

ويليامز إيه جيه ، أوميموري هـ. أفضل الخطط الموضوعة غالبًا ما تنحرف عن مسارها: عامل النمو المشبكي الذي يشير إلى الأمراض العصبية والنفسية. عصبي متشابك أمامي. 20146(6):4.

آريا أ ، جانجوار أ ، سينغ إس كي ، وآخرون. تعمل جزيئات أكسيد السيريوم النانوية على تعزيز تكوين الخلايا العصبية وإلغاء ضعف الذاكرة الناجم عن نقص الأكسجة من خلال سلسلة إشارات AMPK-PKC-CBP. Int ياء طب النانو. 201611:1159.

أبوت ماجستير ، ويلز دي جي ، فالون جونيور. إن ركيزة مستقبلات الأنسولين التيروزين كيناز p58 / 53 ومستقبلات الأنسولين هي مكونات مشابك الجهاز العصبي المركزي. ياء نيوروسسي. 199919(17):7300�.

Maiese K، Chong ZZ، Wang S، Shang YC. الإجهاد المؤكسد ونقل الإشارة في الجهاز العصبي باستخدام سلسلة PI 3-K و Akt و mTOR. علوم Int J Mol. 201213(11):13830�.

ف مينديز ، واندوسيل ف ، وجارسيا سيغورا إل إم. تبادل الحديث بين مستقبلات هرمون الاستروجين ومستقبلات عامل النمو الشبيه بالأنسولين في الدماغ: الآليات الخلوية والجزيئية. الجبهة العصبية. 200627(4):391�.

بابازوغلو آي. الحديث المتبادل بين إشارات الأنسولين والسيروتونين في الدماغ: مشاركة مسار PI3K / Akt والعواقب السلوكية في نماذج مقاومة الأنسولين. باريس 11 2013.

نيلسون تي جيه ، صن إم كيه ، هونجبايسان جيه ، ألكون دل. الأنسولين ومسارات إشارات PKC وإعادة تشكيل المشابك أثناء تخزين الذاكرة وإصلاح الخلايا العصبية. فارماكول Eur J. 2008585(1):76󈟃.

Mart & # 237nez MC، Andriantsitohaina R. أنواع النيتروجين التفاعلي: الآليات الجزيئية والأهمية المحتملة في الصحة والمرض. إشارة الأكسدة والاختزال المضادة للأكسدة. 200911(3):669�.

Afanas & # 8217ev I. إشارات الأكسجين التفاعلي وأنواع النيتروجين في داء السكري. أوكسيد ميد سيل لونجيف. 20103(6):361�.

كول جي إم ، فراوتشي سا. دور الأنسولين وعوامل التغذية العصبية في شيخوخة الدماغ ومرض الزهايمر. أكسب جيرونتول. 200742(1𔃀):10󈞁.

آدم ش ، جيريبابو إن ، قاسم إن ، وآخرون. التأثير الوقائي لمستخلص البذور المائي من Vitis Vinifera ضد الإجهاد التأكسدي والالتهاب والاستماتة في البنكرياس للذكور الجرذان البالغة المصابة بداء السكري. فارماكوثر بيوميد. 201681:439�.

Stukenbrock H ، Mussmann R ، Geese M ، وآخرون. 9-cyano-1-azapaullone (cazpaullone) ، مثبط غليكوجين سينثيز كيناز 3 (GSK-3) ينشط حماية خلايا بيتا البنكرياسية وتكرارها. J ميد تشيم. 200851(7):2196�.

راشانا ش ، باسو س.الإجهاد التأكسدي ومرض السكري. In: Rani V، Yadav UCS، editors. الجذور الحرة في صحة الإنسان والأمراض. سبرينغر 2015: 241 & # 8211257.

Karasu C. الإجهاد الناتج عن السكر ومضاعفات القلب والأوعية الدموية في مرض السكري الناجم عن التجارب: آثار العلاج بمضادات الأكسدة. افتح Cardiovasc Med J. 20104(1):240�.

جياكو إف ، براونلي إم الإجهاد التأكسدي ومضاعفات مرض السكري. سيرك الدقة. 2010107(9):1058�.

Tiong SH ، Looi CY ، Hazni H ، وآخرون. الخواص المضادة لمرض السكر ومضادات الأكسدة للقلويدات من Catharanthus roseus (L.) G. Don. جزيئات. 201318(8):9770�.

طه ح ، آريا أ ، بايدار م ، وآخرون. زيادة إفراز الأنسولين وتقليل تنظيم السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، والإجهاد التأكسدي وارتفاع السكر في الدم في الفئران المصابة بداء السكري من النوع 2 التي يسببها STZ-nicotinamide بواسطة مستخلص لحاء Pseuduvaria monticola. الغذاء تشيم توكسيكول. 201466:295�.

Arya A و Looi C و Wong W وآخرون. مضادات الأكسدة في المختبر ، التأثيرات المثبطة لـ PTP-1B وإمكانات نقص السكر في الدم في الجسم الحي لنباتات طبية مختارة. Int ياء فارماكول. 20139:50󈞥.

Albers RW، Siegel GJ، Stahl W. نقل الغشاء. في: Siegel GJ و Agranoff BW و Albers RW و Molinoff PB والمحررون. الكيمياء العصبية الأساسية: الجزيئية والخلوية والجوانب الطبية. نيويورك: Raven Press 1994: 49 & # 821174.

Rorsman P ، Berggren P-O ، Bokvist K. يتضمن تثبيط الجلوكوز لإفراز الجلوكاجون تنشيط قنوات كلوريد مستقبلات GABAA. طبيعة سجية. 1989341(6239):233�.

Ahr & # 233n B، Taborsky GJ. آلية تحفيز العصب الحائر للجلوكاجون وإفراز الأنسولين في الكلب. طب الغدد الصماء. 1986118(4):1551�.

Ahr & # 233n B، Veith RC، Taborsky GJ. تحفيز العصب السمبثاوي مقابل ضخ إفراز البنكرياس في الكلب: 1). التأثيرات على الإطلاق الأساسي للأنسولين والجلوكاجون. طب الغدد الصماء. 1987121(1):323�.

سريفاستافا أيه كيه ، باندي إس كي. الآلية (الآليات) المحتملة المشاركة في تنظيم تخليق الجليكوجين بواسطة الأنسولين. مول الخلية الحيوية. 1998182(1𔃀):135�.

نيكولينا SE ، Ciaraldi TP ، Mudaliar S ، كارتر L ، جونسون K ، Henry RR. يعمل تثبيط الجليكوجين سينثاز كيناز 3 على تحسين عمل الأنسولين واستقلاب الجلوكوز في العضلات الهيكلية البشرية. داء السكري. 200251(7):2190�.

فيرير جي سي ، فافر سي ، جوميس آر ، وآخرون. السيطرة على ترسب الجليكوجين. FEBS ليت. 2003546(1):127�.

Semiz S. تأثيرات مرض السكري والأنسولين والفاناديوم على تنظيم تخليق الجليكوجين: أدوار الجليكوجين سينثيز كيناز 3 وبروتين فوسفاتيز -1 ، جامعة كولومبيا البريطانية 2001. متاح من: https://open.library.ubc.ca /cIRcle/collections/ubctheses/831/items/1.0103833. تم الوصول إليه في 13 نوفمبر 2018.

هاردي دي جي. Minireview: سلسلة كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP: المستشعر الرئيسي لحالة الطاقة الخلوية. طب الغدد الصماء. 2003144(12):5179�.

Wan M ، Leavens KF ، Hunter RW ، et al. يتحكم المسار غير الكنسي المستقل عن GSK3 في ترسب الجليكوجين الكبدي بعد الأكل. ميتاب الخلية. 201318(1):99�.

هوبر سي ، ماركيفيتش الخامس ، بلاتنر إف ، إت آل. يعتبر تثبيط الجليكوجين سينثيز كيناز 3 جزءًا لا يتجزأ من التقوية طويلة المدى. Eur J Neurosci. 200725(1):81󈟂.

Hern & # 225ndez F، Borrell J، Guaza C، Avila J، Lucas JJ. عجز التعلم المكاني في الفئران المعدلة وراثيا التي تفرط في التعبير المشروط عن GSK-3beta في الدماغ ولكنها لا تشكل خيوط تاو. ي نيوروتشيم. 200283(6):1529�.

آرثر شبيبة ، فونغ آل ، دواير جم ، وآخرون. يتوسط بروتين كيناز 1 المنشط بالميتوجين والإجهاد 1 فسفرة البروتين المرتبط بعنصر cAMP وتنشيطه بواسطة التغذية العصبية. ياء نيوروسسي. 200424(18):4324�.

Johannessen M ، Moens U. فسفرة متعدد المواقع لبروتين ربط عنصر استجابة cAMP (CREB) بواسطة مجموعة متنوعة من كينازات البروتين. الجبهة Biosci. 200712 (12): e32.

Hooper C، Killick R، Lovestone S. فرضية GSK3 لمرض الزهايمر & # 8217s. ي نيوروتشيم. 2008104(6):1433�.

Gao C، H & # 246lscher C، Liu Y، Li L. GSK3: هدف رئيسي لتطوير علاجات جديدة لمرض السكري من النوع 2 ومرض الزهايمر. القس نيوروسسي. 201223(1):1󈝷.

كرافت S ، واتسون GS. الأنسولين والأمراض التنكسية العصبية: آليات مشتركة ومحددة. لانسيت نيورول. 20043(3):169�.

Looi CY، Arya A، Mustafa MA. الأنشطة المضادة للالتهابات ومضادة للسكري للجزء الميثانولي من بذور Centratherum anthelminticum في الفئران المصابة بداء السكري من النوع 2 التي يسببها نيكوتيناميد STZ. ورقة مقدمة في: الحدود في علم المناعة. ملخص المؤتمر: المؤتمر الدولي الخامس عشر لعلم المناعة (ICI). MiCo - Milano Congressi ، ميلان ، إيطاليا.

آريا أ ، شيه إس سي ، لوي سي واي ، طه ح ، مصطفى مر ، محمد م. يعمل الجزء الميثانولي من بذور Centratherum anthelminticum على تقليل السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والإجهاد التأكسدي وارتفاع السكر في الدم في الفئران المصابة بداء السكري من النوع 2 التي يسببها STZ-nicotinamide. الغذاء تشيم توكسيكول. 201250(11):4209�.

بيزار مم. دور التمثيل الغذائي للكينورينين في تطوير الجهاز العصبي المركزي [أطروحة دكتوراه]. غلاسكو: جامعة غلاسكو 2014.

Ando K و Oka M و Ohtake Y وآخرون. يساهم فسفرة تاو في Ser356 المرتبط بمرض ألزهايمر & # 8217s في استقرار تاو عندما يرتفع نشاط PAR-1 / MARK. Biochem Biophys Res Commun. 2016478(2):929�.

فيرديل جي ، فولر إس جي ، مارتينز آر إن. دور مرض السكري من النوع 2 في التنكس العصبي. نيوروبيول ديس. 201584:22󈞒.

مارتن إل ، لاتيبوفا إكس ، ويلسون سم ، وآخرون. كينازات بروتين تاو: التورط في مرض الزهايمر ومرض # 8217. شيخوخة الدقة القس. 201312(1):289�.

Barghorn S ، Davies P ، Mandelkow E. Tau الخيوط الحلزونية المقترنة من دماغ الزهايمر ومرض # 8217s والتي تم تجميعها في المختبر تعتمد على بنية بيتا في المجال الأساسي. الكيمياء الحيوية. 200443(6):1694�.

Hanger DP، Anderton BH، Noble W. Tau phosphorylation: التحدي العلاجي لمرض التنكس العصبي. اتجاهات مول ميد. 200915(3):112�.

Bu & # 233e L، Bussi & # 232re T، Bu & # 233e-Scherrer V، Delacourte A، Hof PR. الأشكال الإسوية لبروتين تاو ، الفسفرة ودورها في الاضطرابات التنكسية العصبية. مراجعة الدماغ Res الدماغ. 200033(1):95�.

Anderton B ، Hanger D ، Ward M ، Byers H ، المخترعون King & # 8217s College London Proteome Sciences PLC. ، المحال إليه. طرق فحص مثبطات الفسفرة Tau بواسطة Casein Kinase I. براءة الاختراع الأمريكية US8822171B1. 2014.

Chi S ، Yu J-T ، Tan M-S ، Tan L. الاكتئاب في مرض الزهايمر ومرض # 8217: علم الأوبئة ، والآليات ، والإدارة. J الزهايمر & # 8217s ديس. 201442(3):739�.

Hanger DP ، Byers HL ، Wray S ، et al. تدعم مواقع الفسفرة الجديدة في تاو من دماغ الزهايمر دور الكازين كيناز 1 في التسبب في المرض. J بيول كيم. 2007282(32):23645�.

Moszczynski AJ، Gohar M، Volkening K، Leystra-Lantz C، Strong W، Strong MJ. يحفز تاو Thr175-phosphorylated تكوين ليفي مرضي عبر فسفرة GSK3 & # 946 بوساطة لـ Thr231 في المختبر. الشيخوخة نيوروبيول. 201536(3):1590�.

وانغ د ، فو كيو ، تشو واي ، وآخرون. & # 9462 مستقبلات الأدرينالية ، وبروتين كيناز A (PKA) ومسارات إشارات c-Jun N-terminal kinase (JNK) تتوسط علم أمراض تاو في نماذج مرض الزهايمر. J بيول كيم. 2013288(15):10298�.

Killick R و Ribe EM و Al-Shawi R وآخرون. ينظم Clusterin & # 946-amyloid السمية عبر الحث الذي يحركه Dickkopf-1 لمسار wnt-PCP-JNK. مول الطب النفسي. 201419(1):88󈟎.

de Felice FG، Ferreira ST. الالتهاب ، وإشارات الأنسولين المعيبة ، والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا كقواسم جزيئية شائعة تربط مرض السكري من النوع 2 بمرض الزهايمر. داء السكري. 201463(7):2262�.

Verdile G ، Keane KN ، Cruzat VF ، وآخرون. الالتهاب والإجهاد التأكسدي: الارتباط الجزيئي بين مقاومة الأنسولين والسمنة ومرض الزهايمر. التهاب الوسطاء. 20152015(6):1󈝽.

وانغ جي ، كيلي بي تي. يؤدي الحقن بعد المشبكي لـ CA2 & # 43 / CaM إلى تقوية متشابكة تتطلب نشاط CaMKII و PKC. عصبون. 199515(2):443�.

وي واي ، هان سي ، وانج واي ، وآخرون. يؤدي الارتباط بالريبوزيل إلى الإصابة بمرض الزهايمر وفرط فسفرة تاو الشبيه بالمرض عن طريق تنشيط CaMKII. شيخوخة الخلية. 201514(5):754�.

إريكسون جونيور ، بيريرا إل ، وانج إل ، إت آل. ينشط فرط سكر الدم السكري CaMKII وعدم انتظام ضربات القلب عن طريق الارتباط بالجليكوزيل المرتبط بـ O. طبيعة سجية. 2013502(7471):372�.

Lopes JP، Oliveira CR، Agostinho P. دور كيناز المعتمد على السيكلين 5 في عملية التنكس العصبي التي تسببها ببتيدات الأميلويد بيتا والبريون: الآثار المترتبة على مرض الزهايمر والاعتلال الدماغي المرتبط بالبريون. نيوروبيول مول الخلية. 200727(7):943�.

باتريك GN ، Zhou P ، Kwon YT ، Howley PM ، Tsai LH. p35 ، المنشط الخاص بالخلايا العصبية للكيناز 5 المعتمد على السيكلين (Cdk5) يتحلل بواسطة مسار يوبيكويتين-بروتيازوم. J بيول كيم. 1998273(37):24057�.

Zhang Y ، Li H ، Hao J ، Zhou Y ، Liu W. يزيد ارتفاع الجلوكوز من نشاط Cdk5 في الخلايا البودوسية عبر تحويل عامل النمو - & # 9461 مسار الإشارة. الدقة خلية الخبرة. 2014326(2):219�.

باتريك جي إن ، زوكربيرج إل ، نيكوليك إم ، دي لا مونتي إس ، ديكس بي ، تساي إل إتش. تحويل p35 إلى p25 يحرر نشاط Cdk5 ويعزز التنكس العصبي. طبيعة سجية. 1999402(6762):615�.

Choi SS ، Kim ES ، Koh M ، وآخرون. مستقبلات منشط بيروكسيسوم جديدة غير ناهضة & # 947 (PPAR & # 947) يجند UHC1 كتل PPAR & # 947 فسفرة بواسطة كيناز 5 المعتمد على السيكلين (CDK5) ويحسن حساسية الأنسولين. J بيول كيم. 2014289(38):26618�.

تشوي جيه إتش ، بانكس أس ، إستال جيه إل ، إت آل. الأدوية المضادة للسكري تمنع الفسفرة المرتبطة بالسمنة لـ PPARgamma بواسطة Cdk5. طبيعة سجية. 2010466(7305):451�.

جرانيك الأول ، دولغا آم ، نيجهولت إم ، فان ديك جي ، إيزل ماي. التهاب و NF-kappaB في مرض الزهايمر ومرض # 8217 ومرض السكري. J الزهايمر ديس. 200916(4):809�.

Binukumar BK ، و Zheng YL ، و Shukla V ، و Amin ND ، و Grant P ، و Pant HC. TFP5 ، ببتيد مشتق من p35 ، منشط عصبي Cdk5 ، ينقذ الخلايا العصبية القشرية من سمية الجلوكوز. J الزهايمر ديس. 201439(4):899.

Lau L-Fui، Schachter J، Seymour P، Sanner M. Tau protein phosphorylation كهدف علاجي في مرض الزهايمر & # 8217s. Curr Top Med Chem. 20022(4):395�.

صادق جي ، تاناكا تي ، كاتو ك ، وآخرون. تتوسط فسفرة تاو في Ser214 تفاعلها مع بروتين 14-3-3: الآثار المترتبة على آلية تجميع تاو. ي نيوروتشيم. 2009108(1):33󈞗.

Wang JZ ، Xia YY ، Grundke-Iqbal I ، Iqbal K. فرط فسفرة غير طبيعي لـ tau: المواقع ، والتنظيم ، والآلية الجزيئية للتنكس الليفي العصبي. J الزهايمر ديس. 201333 (ملحق 1s1): S123 & # 8211S139.

Hernandez F و Lucas JJ و Avila J. GSK3 و tau: نقطتا تقارب في مرض الزهايمر & # 8217s. J الزهايمر ديس. 201333 (ملحق 1s1): S141 & # 8211S144.

Sathanoori R و Olde B و Erlinge D و G & # 246ransson O و Wierup N. يحمي النص المنظم من الكوكايين والأمفيتامين (CART) خلايا بيتا من السمية الجلوكوزية ويزيد من تكاثر الخلايا. J بيول كيم. 2013288(5):3208�.

Yan S و Zhang Q و Zhong X et al. يعزز المسار الالتهابي بوساطة مستقبلات البروستانويد تكوين السكر في الكبد من خلال تنشيط PKA وتثبيط AKT. داء السكري. 201463(9):2911�.

Corr & # 234a SA، Eales KL. دور p38 MAPK وركائزه في اللدونة العصبية وأمراض التنكس العصبي. قناة إشارة J. 20122012(6):1󈝸.

دياس سانتاغاتا د ، فولجا تا ، داتاروي أ ، فييني م. يتوسط الإجهاد التأكسدي التنكس العصبي الناجم عن تاو في ذبابة الفاكهة. ياء كلين إنفست. 2007117(1):236�.

Martin L ، Latypova X ، Terro F. التعديلات اللاحقة لبروتين تاو: الآثار المترتبة على مرض الزهايمر & # 8217s. نيوروتشيم إنت. 201158(4):458�.

Zhu X، Rottkamp CA، Boux H، Takeda A، Perry G، Smith MA. يربط تنشيط كيناز p38 الفسفرة تاو والإجهاد التأكسدي والأحداث المتعلقة بدورة الخلية في مرض الزهايمر. J نيوروباتول أكسب نيورول. 200059(10):880�.

شنايدر أ ، بيرنات ج ، فون بيرغن إم ، ماندلكو إي ، ماندلكو إم. الفسفرة التي تفصل بروتين تاو عن الأنابيب الدقيقة (Ser262 ، Ser214) تحميها أيضًا من التجميع في خيوط حلزونية مقترنة بمرض ألزهايمر. الكيمياء الحيوية. 199938(12):3549�.

Drewes G ، Lichtenberg-Kraag B ، D & # 246ring F ، et al. كيناز البروتين المنشط Mitogen (MAP) يحول بروتين تاو إلى حالة شبيهة بمرض الزهايمر. إمبو ج. 199211(6):2131�.

Sun C ، Tian L ، Nie J ، Zhang H ، Han X ، Shi Y. يؤدي تعطيل MARK4 ، كيناز بروتين كيناز منشط AMP (AMPK) ، إلى فرط حساسية الأنسولين ومقاومة السمنة التي يسببها النظام الغذائي. J بيول كيم. 2012287(45):38305�.

مارش سي ، بلورتون جونز إم. فحص الآليات التي تربط بين & # 946-أميلويد و & # 945-سينوكلين أمراض. علاج الزهايمر. 20124(2):1:11.

Muntan & # 233 G ، Dalf & # 243 E ، Martinez A ، Ferrer I. فسفرة تاو وألفا سينوكلين في الأجزاء المشبكية المخصبة من القشرة الأمامية في مرض الزهايمر ومرض # 8217 ، ومرض باركنسون & # 8217s وما يرتبط به من اعتلال ألفا سينوكلين. علم الأعصاب. 2008152(4):913�.

Waxman EA ، Giasson BI. يتم تعزيز تحريض تراكم تاو داخل الخلايا بواسطة بذور & # 945-سينوكلين ويوفر رؤى جديدة حول فرط فسفرة تاو. ياء نيوروسسي. 201131(21):7604�.

Lebouvier T ، Scales TM ، Hanger DP ، وآخرون. يتم فسفرة بروتين تاو المرتبط بالأنابيب الدقيقة بواسطة Syk. Biochim Biophys Acta (BBA) -Mol Cell Res. 17832008(2):188�.

تم العثور على Tremblay MA، Acker CM، Davies P. Tau phosphorylated at Tyrosine 394 في تشابكات مرض Alzheimer & # 8217s ويمكن أن يكون منتجًا للكيناز المرتبط بـ Abl ، Arg. J الزهايمر & # 8217s ديس. 201019(2):721�.

Scales TME و Derkinderen P و Leung K-Y وآخرون. فسفرة التيروزين من تاو من قبل عائلة SRC kinases lck and fyn. مول Neurodegener. 20116(1):1.

وانج بي ، ألفاريز بيريز جي سي ، فيلسنفيلد دي بي ، وآخرون. تكشف شاشة كيميائية عالية الإنتاجية أن التثبيط بوساطة هارمين لـ DYRK1A يزيد من تكاثر خلايا بيتا البشرية. نات ميد. 201521(4):383�.

شين دبليو ، تايلور بي ، جين كيو ، وآخرون. يؤدي تثبيط DYRK1A و GSK3B إلى تكاثر الخلايا البشرية و # 946. نات كومون. 20156(1):8372.

Liu F ، Grundke-Iqbal I ، Iqbal K ، Gong C-X. مساهمات فوسفاتازات البروتين PP1 و PP2A و PP2B و PP5 في تنظيم فسفرة تاو. Eur J Neurosci. 200522(8):1942�.

Gong C-X ، Lidsky T ، Wegiel J ، Zuck L ، Grundke-Iqbal I ، Iqbal K. يتم تنظيم فسفرة البروتين المرتبط بالأنابيب الدقيقة بواسطة بروتين فوسفاتيز 2A في آثار دماغ الثدييات على التنكس العصبي الليفي في مرض الزهايمر & # 8217s. J بيول كيم. 2000275(8):5535�.

Pei J-J ، و An W-L ، و Zhou X-W ، وآخرون. يتوسط كيناز P70 S6 فسفرة تاو والتوليف. FEBS ليت. 2006580(1):107�.

ذ. دور كيناز P70 S6 في تكوين أمراض تاو في مرض الزهايمر ومرض 180s: Institutionen f & # 246r klinisk neurovetenskap، arbetsterapi och & # 228ldrev & # 229rdsforskning (NEUROTEC) / قسم علم الأعصاب السريري والعلاج المهني وأبحاث رعاية المسنين (NEUROTEC). 2005.

Zhou X-W ، Tanila H ، Pei J-J. زيادة موازية في تنشيط p70 kinase و tau phosphorylation (S262) مع زيادة إنتاج A & # 946. FEBS ليت. 2008582(2):159�.

Kojro E ، Fahrenholz F. المسار غير النشواني: بنية ووظيفة & # 945-secretases. في: Harris R، Fahrenholz F، editors. مرض الزهايمر & # 8217s: الجوانب الخلوية والجزيئية من الأميلويد & # 946. نيويورك: Springer 2005: 105 & # 8211127.

تانغ BL. مرض الزهايمر & # 8217s: توجيه APP إلى معالجة غير اميلويدوجينيك. Biochem Biophys Res Commun. 2005331(2):375�.

Walsh DM ، Klyubin I ، Fadeeva JV ، et al. إن أوليغومرات الأميلويد المفرزة بشكل طبيعي وبروتين # 946 تمنع بشكل فعال تقوية الحصين على المدى الطويل في الجسم الحي. طبيعة سجية. 2002416(6880):535�.

Guo Q ، Xie J ، Chang X ، du H. استجابة موت الخلايا المبرمج للبروستات -4 تعزز إفراز ببتيد أميلويد بيتا 1 & # 821142 في خلايا الورم الأرومي العصبي البشري IMR-32 عن طريق مسار يعتمد على كاسباس. J بيول كيم. 2001276(19):16040�.

تانغ BL. تهريب البروتين العصبي المرتبط بمرض الزهايمر: من APP و BACE1 إلى مستقبلات الغلوتامات. خلية Adh Migr. 20093(1):118�.

فو واي ، تشاو دي ، يانغ إل. المؤشرات الحيوية القائمة على البروتين في السائل الدماغي الشوكي والدم لمرض الزهايمر & # 8217. J مول نيوروسسي. 201454(4):739�.

de La Monte SM، Suzanne M. مساهمات مقاومة الأنسولين في الدماغ والنقص في التنكس العصبي المرتبط بالأميلويد في مرض الزهايمر & # 8217s. المخدرات. 201272(1):49󈞮.

عبد الحي SO ، لين AL ، كولفيلد TR ، وآخرون. يكشف تحسين مثبطات الببتيد هيدروكسامات الإنزيم المهين للأنسولين عن انتقائية ملحوظة في الركيزة. J ميد تشيم. 201356(6):2246�.

واتسون جي إس ، تشولرتون با ، ريجر ماجستير ، إت آل. الإدراك المحفوظ في المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر المبكر والضعف الإدراكي الخفيف النسيان أثناء العلاج باستخدام روزيجليتازون: دراسة أولية. أنا جي جيرياتر للطب النفسي. 200513(11):950�.

El-Mir MY ، Detaille D ، R-Villanueva G ، وآخرون. الدور الوقائي للأعصاب من عقار الميتفورمين المضاد لمرض السكر ضد موت الخلايا المبرمج في الخلايا العصبية القشرية الأولية. J مول نيوروسسي. 200834(1):77󈟃.

ميلكه جي جي ، تاغيبيجلو سي ، وانغ واي تي. تحمي إشارات الأنسولين الذاتية الخلايا العصبية المستزرعة من موت الخلايا الناجم عن الحرمان من الأكسجين والجلوكوز. علم الأعصاب. 2006143(1):165�.

جوبتا أ ، بشت ب ، داي سي إس. يحسن عقار ميتفورمين المحسس للأنسولين المحيطي من مقاومة الأنسولين العصبية والتغيرات الشبيهة بمرض الزهايمر. علم الادوية العصبية. 201160(6):910�.

Hwang IK و Kim IY و Joo EJ وآخرون. يعمل الميتفورمين على تطبيع الانخفاض الناجم عن مرض السكري من النوع 2 في تكاثر الخلايا وتمايز الخلايا العصبية في التلفيف المسنن للفئران. نيوروتشيم الدقة. 201035(4):645�.

Hsu C-C ، Wahlqvist ML ، Lee M-S ، Tsai H-N. يزداد معدل الإصابة بالخرف في داء السكري من النوع 2 ويقل عن طريق استخدام السلفونيل يوريا والميتفورمين. J الزهايمر & # 8217s ديس. 201124(3):485�.

إمفلد ف ، بودمر إم ، جيك إس إس ، ماير سي آر. الميتفورمين ، والأدوية الأخرى المضادة لمرض السكر ، وخطر الإصابة بمرض الزهايمر ومرض # 8217: دراسة الحالات والشواهد على أساس السكان. شركة J Am Geriatr Soc. 201260(5):916�.

مور إي ، ماندر أ ، أميس د ، وآخرون. Martins R ، Szoeke C ، Rowe C ، Watters DA ، محققو AIBL. زيادة خطر الإصابة بالضعف الإدراكي لدى مرضى السكري يرتبط بالميتفورمين. رعاية مرضى السكري. 201336:2981�.

خنفر م ، أبو خضر م ، القطيشات ، طه مو. النمذجة الصيدلانية ، ونمذجة التماثل ، وفحص السيليكو تكشف عن هدف الثدييات للأنشطة المثبطة للراباميسين للسوتالول ، والجليبوريد ، والميبرانولول ، والسلفاميثيزول ، والجليبيزيد ، والبيوجليتازون. نموذج الرسومات J Mol. 201342:39󈞝.

لامكانفي إم ، مولر جيه إل ، فيتاري إيه سي ، إت آل. يثبط غليبوريد جسيم كريوبيرين / نالبو الملتهب. J خلية بيول. 2009187(1):61󈞲.

هينيكا إم تي ، لاندريث جي إي ، فينشتاين دي إل. دور جاما مستقبلات البيروكسيسوم المنشط في مرض الزهايمر ومرض # 8217. آن نيورول. 200149(2):276.

دي فيليس إف جي ، فييرا مينيسوتا ، بومفيم TR. حماية نقاط الاشتباك العصبي من السموم المرتبطة بمرض الزهايمر والسموم المرتبطة بـ # 8217: تمنع إشارات الأنسولين الارتباط المُمْرِض لـ ​​A & # 946 oligomers. بروك نات أكاد علوم. 2009: بناس. 0809158106.

Pathan AR ، Viswanad B ، Sonkusare SK ، Ramarao P. الإدارة المزمنة للبيوجليتازون يخفف من ضعف الذاكرة الناجم عن الستربتوزوتوسين داخل البطين في الفئران. علوم الحياة. 200679(23):2209�.

Risner ME ، Saunders AM ، Altman JF ، et al. فعالية روزيجليتازون في مجموعة محددة وراثيا مع مرض الزهايمر الخفيف إلى المتوسط ​​& # 8217s. علم الصيدلة الجيني J. 20066(4):246�.

تزيموبولو إس ، كننغهام فج ، نيكولز تي إي وآخرون. تجربة سريرية معشاة متعددة المراكز لإثبات المفهوم تطبق [18 فهرنهايت] FDG-PET لتقييم العلاج الأيضي باستخدام روزيجليتازون XR في مرض الزهايمر الخفيف إلى المتوسط ​​& # 8217s. J الزهايمر ديس. 201022(4):1241�.

Hanyu H، Sato T، Kiuchi A، Sakurai H، Iwamoto T. Pioglitazone تحسين الإدراك في دراسة تجريبية على مرضى الزهايمر ومرض # 8217s والضعف الإدراكي المعتدل مع مرض السكري. شركة J Am Geriatr Soc. 200957(1):177�.

Gold M ، Alderton C ، Zvartau-Hind M ، et al. العلاج الأحادي Rosiglitazone في مرض الزهايمر الخفيف إلى المتوسط ​​& # 8217s: نتائج من دراسة المرحلة الثالثة العشوائية مزدوجة التعمية التي تسيطر عليها الغفل. Dement Geriatr Cogn Disord. 201030(2):131�.

بومفيم TR ، فورني-جيرمانو إل ، ساثلر إل بي ، إت آل. عامل مضاد لمرض السكري يحمي دماغ الفأر من إشارات الأنسولين المعيبة التي يسببها الزهايمر & # 8217s المرتبطة بمرض A & # 946 oligomers. ياء كلين إنفست. 2012122(4):1339�.

Yang Y و Zhang J و Ma D وآخرون. يؤدي تناول الليرلوتايد تحت الجلد إلى تحسين فرط فسفرة تاو المرتبط بمرض الزهايمر في الفئران المصابة بداء السكري من النوع 2. J الزهايمر ديس. 201337(3):637�.

Gould GW ، Brant AM ، Kahn BB ، Shepherd PR ، Mccoid SC ، Gibbs EM. يقتصر التعبير عن ناقل الجلوكوز من نوع الدماغ على خلايا الدماغ والخلايا العصبية في الفئران. السكري. 199235(4):304�.

شوبرت إم ، البرازيل دي بي ، بيركس دي جي ، وآخرون. نقص مستقبلات الأنسولين -2 يضعف نمو المخ ويعزز الفسفرة تاو. ياء نيوروسسي. 200323(18):7084�.

K & # 246nner AC، Br & # 252ning JC. المستقبلات الشبيهة بالحصيلة: تربط الالتهاب بعملية التمثيل الغذائي. اتجاهات Endocrinol Metabol. 201122(1):16󈞃.

Obici S ، Feng Z ، Karkanias G ، Baskin DG ، Rossetti L. يؤدي خفض مستقبلات الأنسولين تحت المهاد إلى فرط البلع ومقاومة الأنسولين في الفئران. نات نيوروسسي. 20025(6):566�.

Langlais PR، Mandarino LJ، Garvey WT. آليات نقل إشارة الأنسولين. في: DeFronzo RA ، محرر. الكتاب الدولي لمرض السكري. شيشستر: وايلي بلاكويل 2015.

جاكسون WF. تقوية الإشارة: المعدل البطاني الداخلي K & # 43 قناة. دوران الأوعية الدقيقة. 201724 (3): e12319.

Inoue H. التنظيم المركزي بوساطة الأنسولين لإنتاج الجلوكوز في الكبد [مراجعة]. إندوكر ي. 201663(1):1𔃅.

Cotero VE، Routh VH. يثبط الأنسولين استجابة الخلايا العصبية المُثارة للجلوكوز في نواة الوطاء البطني الجانبي البطني القطني إلى انخفاض الجلوكوز. أنا J Physiol Endocrinol Metab. 2009296 (5): E1101 & # 8211E1109.

Lee C-C ، و Huang C-C ، و Wu M-Y ، و Hsu K-S. يحفز الأنسولين ترجمة بروتين ما بعد المشبكي - 95 عبر الهدف phosphoinositide 3-kinase-Akt-mammalian لمسار إشارات الراباميسين. J بيول كيم. 2005280(18):18543�.

Filosa A، Klein R. الفصل 34: مستقبلات إفرين و إف. في: Rubenstein J، Rakic ​​P، editors. علم الأعصاب التنموي الشامل: الهجرة الخلوية وتشكيل الاتصالات العصبية. أمستردام: Elsevier Inc 2013.

جيديس جي دبليو ، ويلسون إم سي ، ميلر فد. 1 شعبة. قسم جراحة المخ والأعصاب والقسم الثاني. جامعة علم النفس. كاليفورنيا ، ايرفين ، كاليفورنيا 92717: 3 سبتمبر. عيادة سكريبس للأدوية العصبية و Res. مؤسسة ، لا جولا ، كاليفورنيا 92037 و 4 قسم. علم التشريح وبيولوجيا الخلية ، جامعة. ألبرتا. الأحماض الأمينية المثيرة واللدونة العصبية. 2013268:425.

Wang Z، Xiong L، Wang G، Wan W، Zhong C، Zu H. عامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 يحمي خلايا SH-SY5Y ضد & # 946-amyloid-induced apoptosis عبر مسار PI3K / Akt-Nrf2. أكسب جيرونتول. 201787 (نقطة أ): 23 & # 821132.

راي واي إتش ، تشوي إم ، لي إتش إس ، وآخرون. تركيز الأنسولين أمر بالغ الأهمية في زراعة الخلايا الجذعية العصبية البشرية والخلايا العصبية. ديس موت الخلية. 20134 (8): e766.

Gilgun-Sherki Y ، Melamed E ، Offen D. الإجهاد التأكسدي الناجم عن الأمراض التنكسية العصبية: الحاجة إلى مضادات الأكسدة التي تخترق حاجز الدم في الدماغ. علم الادوية العصبية. 200140(8):959�.

Cusi K ، Consoli A ، Defronzo RA. التأثيرات الأيضية للميتفورمين على استقلاب الجلوكوز واللاكتات في داء السكري غير المعتمد على الأنسولين. ياء نوتر اندوكرينول ميتاب. 199681(11):4059�.

ليفين بي ، إسرائيل بي ، لاتيمان دي بي ، لاتيمان دي إف. يقلل الأنسولين بشكل انتقائي من مستقبلات alpha2 الأدرينالية في النواة المقوسة والنواة الظهرية. الثور Res الدماغ. 199845(2):179�.

Kasahara Y ، Sato K ، Takayanagi Y ، et al. مستقبل الأوكسيتوسين في منطقة ما تحت المهاد كافٍ لإنقاذ وظيفة التنظيم الحراري الطبيعية في ذكور فئران مستقبلات الأوكسيتوسين. طب الغدد الصماء. 2013154(11):4305�.

هوانغ سي سي ، لي سي سي ، هسو كانساس. تحقيق في آليات تحويل الإشارات المشاركة في الاكتئاب طويل الأمد الناجم عن الأنسولين في منطقة CA1 من الحُصين. ي نيوروتشيم. 200489(1):217�.

Chater TE ، Goda Y. دور مستقبلات AMPA في آليات ما بعد المشبكي من اللدونة المشبكية. خلية عصبية أمامية. 20148:401.

قاسمي ر ، حائري أ ، دارجاهي لام ، محمد زد ، أحمدياني أ. الأنسولين في الدماغ: المصادر والتوطين والوظائف. مول نيوروبيول. 201347(1):145�.

Murthy R و Kim J و Sun X و Giger RJ و Fink DJ و Mata M. تنظيم ما بعد النسخ لمستقبلات GABAB و GIRK1 بواسطة مستقبل Nogo 1. مول الدماغ. 20136(1):1.

تشو واي ، دانبولت نورث كارولاينا. ناقلات GABA والغلوتامات في الدماغ. أمام. إندوكرينول. 20144:165.

Qosa H ، Miller DS ، Pasinelli P ، Trotti D. تنظيم ناقلات تدفق ABC في حاجز الدم في الدماغ في الاضطرابات الصحية والعصبية. Res الدماغ. 20151628 (نقطة ب): 298 & # 8211316.

كولينز ب ، هوفمان جيه ، مارتينيز ك ، وآخرون. يقلل جزء غني بالبوليفينول يتم الحصول عليه من عنب المائدة من السمنة ومقاومة الأنسولين وعلامات الالتهاب ويؤثر على ميكروبيوتا الأمعاء في الفئران التي تتغذى على نسبة عالية من الدهون. J نوتر Biochem. 201631:150�.

Yang C و Zhu X و Liu N وآخرون. ينظم اللاكتوفيرين التعبير الجيني المعوي لعوامل التغذية العصبية المشتقة من الدماغ BDNF و UCHL1 ونشاط الفوسفاتيز القلوي للتخفيف من إسهال الفطام المبكر في الخنازير بعد الولادة. J نوتر Biochem. 201425(8):834�.

Wtl L، Chen C، Lim Y-A. تأثيرات Neuroaid II (MLC901) على معالجة التطبيقات و tau phosphorylation. Alzheimer & # 8217s Dementia: J Alzheimer & # 8217s Assoc. 201612 (7): P620 & # 8211P621.

Tenreiro S، Eckermann K، Outeiro TF. فسفرة البروتين في التنكس العصبي: صديق أم عدو؟ الجبهة مول نيوروسسي. 20147:42.

بيرجيرون إم ، موتر آر ، تاناكا بي ، إت آل. يدعم التعديل في الجسم الحي للكينازات الشبيهة بالبولو دورًا رئيسيًا لـ PLK2 في فسفرة Ser129 & # 945-synuclein في دماغ الفأر. علم الأعصاب. 2014256:72󈞾.

ف هيرنانديز ، لي جي ، سجوبيرج ، ماكيوني آر بي. فسفرة تاو بواسطة cdk5 و Fyn استجابة لببتيد الأميلويد Abeta (25 & # 821135): تورط أطواف الدهون. J الزهايمر ديس. 200916(1):149�.

Ubhi K ، Masliah E. مرض الزهايمر: التطورات الحديثة والآفاق المستقبلية. J الزهايمر ديس. 201333 (ملحق 1): S185 & # 8211S194.

Ward M، Byers H، Anderton BH، Derkinderen P، Reynolds CH، Williamson R، المخترعون Proteome Sciences PLC King & # 8217s College London. ، المحال إليه. طريقة الفحص لمثبطات الفسفرة ببروتين تاو بواسطة التيروزين كيناز c-Abl. براءة الاختراع الأمريكية US8367360B2. 2013.

Kanaan NM و Morfini G و Pigino G et al. تمنع الفسفرة في الطرف الأميني لـ tau تثبيط النقل المحوري المتقدم. الشيخوخة نيوروبيول. 201233 (4): 826.e15 & # 8211826826.

Anderton B ، Hanger D ، Ward M ، Byers H ، المخترعون King & # 8217s College London ، Proteome Sciences PLC. ، المحال إليه. طرق فحص مثبطات فسفرة تاو بواسطة الكازين كيناز 1 براءة الاختراع الأمريكية US8822171B1. 2014.

Lau DHW ، Hogseth M ، Phillips EC. المخلفات الحرجة المشاركة في ربط تاو بالفاين: الآثار المترتبة على الفسفرة تاو في مرض الزهايمر ومرض # 8217. اكتا نيوروباتول كومون. 20164(1):1.

Kyoung Pyo H و Lovati E و Pasinetti GM و Ksiezak-Reding H. فسفرة tau في THR212 و SER214 في الثقافات البشرية العصبية والدبقية: دور AKT. علم الأعصاب. 2004127(3):649�.

Hong XP و Peng CX و Wei W وآخرون. الدور الأساسي لفسفرة تاو في تكوين الخلايا العصبية للحصين عند البالغين. قرن آمون. 201020(12):1339�.

هونغ واي ، تشان سي بي ، كوون إس ، وآخرون. SRPK2 فسفوريلات تاو ويتوسط العيوب المعرفية في مرض الزهايمر & # 8217s. ياء نيوروسسي. 201232(48):17262�.

رينولدز سي إتش ، جاروود سي جي ، وراي إس ، إت آل. ينظم الفسفرة تفاعلات تاو مع مجالات التماثل 3 من فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز ، فسفوليباز Cgamma1 ، Grb2 ، و Src كينازات الأسرة. J بيول كيم. 2008283(26):18177�.

Cheung ZH، Ip NY، Ny I. Cdk5: كيناز متعدد الأوجه في الأمراض التنكسية العصبية. اتجاهات خلية بيول. 201222(3):169�.

Moll L ، Schubert M. دور الأنسولين وعامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 / النسخ بوساطة FoxO في التسبب في الخرف المرتبط بالسمنة. Curr Gerontol Geriatr Res. 20122012:1󈝹.

Leugers CJ ، Koh J ، Hong W ، Lee G. Tau في تنشيط MAPK. الجبهة Neurol. 20134:161.

Liu F و Jin N و Yin X وآخرون. تنظيم التضفير البديل لـ tau exon 10 عن طريق كيناز 1A الخاضع للتنظيم التيروزين - الفسفرة. الزهايمر والخرف # 8217s. 201511 (7): P203.

Schwalbe M ، Kadavath H ، Biernat J ، وآخرون. التأثير الهيكلي للفسفرة تاو في ثريونين 231. بنية. 201523(8):1448�.

دنج J ، حبيب أ ، أوبريغون دف ، وآخرون. يثبط بروتين سلف الأميلويد القابل للذوبان ألفا فسفرة تاو من خلال تعديل مسار إشارات GSK3 & # 946. ي نيوروتشيم. 2015135(3):630�.

Yamamoto H ، Hiragami Y ، Murayama M ، Ishizuka K ، Kawahara M ، Takashima A. فسفرة تاو في سيرين 416 بواسطة Ca2 & # 43 / بروتين كيناز II المعتمد على كالودولين في الخلايا العصبية سوما في الدماغ. ي نيوروتشيم. 200594(5):1438�.

K & # 246hler C و Dinekov M و G & # 246tz J. نشط الجليكوجين سينثاز كيناز 3 و tau فسفرة التيروزين المرتبطة بعلم الأمراض في الفئران المعدلة وراثيًا pR5 البشرية. الشيخوخة نيوروبيول. 201334(5):1369�.

صن إل إتش ، بان تي ، ليو سي دي ، إت آل. يتضمن تنشيط Cdk5 / p25 و tau phosphorylation بعد نقص تدفق الدم المزمن في الفئران في الفئران تنظيمًا لأسفل من microRNA-195. ي نيوروتشيم. 2015134(6):1139�.

Sahara N ، Murayama M ، Higuchi M ، Suhara T ، Takashima A. التوزيع البيوكيميائي لبروتين تاو في جزء متشابك من الفئران المعدلة وراثيا التي تعبر عن P301L تاو البشري. الجبهة Neurol. 20145:26.

كير إف ، أوغستين إتش ، بايبر ، MDW ، إت آل. خطأ إلى & # 8220 تقييد النظام الغذائي يؤخر الشيخوخة ، ولكن ليس ضعف الخلايا العصبية ، في نماذج ذبابة الفاكهة من مرض الزهايمر & # 8217s. & # 8221 [Neurobiol Aging 32 (2011) 1977 & # 82111989]. الشيخوخة نيوروبيول. 201536(7):2331.

Hajiaghaalipour F ، Khalilpourfarshbafi M ، Arya A. تعديل بروتين ناقل الجلوكوز بواسطة الفلافونويد الغذائية في داء السكري من النوع 2. Int J Biol Sci. 201511(5):508�.

Yamagishi S ، Imaizumi T. مضاعفات الأوعية الدموية لمرض السكري: الفيزيولوجيا المرضية ، الأساس الكيميائي الحيوي والاستراتيجية العلاجية المحتملة. ديس فارم بالعملة. 200511(18):2279�.

/> تم نشر هذا العمل وترخيصه بواسطة Dove Medical Press Limited. تتوفر الشروط الكاملة لهذا الترخيص على https://www.dovepress.com/terms.php وتتضمن ترخيص Creative Commons Attribution - Non Commercial (unported، v3.0). من خلال الوصول إلى العمل ، فإنك توافق بموجب هذا على الشروط. يُسمح بالاستخدامات غير التجارية للعمل دون أي إذن آخر من Dove Medical Press Limited ، بشرط إسناد العمل بشكل صحيح. للحصول على إذن للاستخدام التجاري لهذا العمل ، يرجى الاطلاع على الفقرتين 4.2 و 5 من شروطنا.

& نسخ حقوق الطبع والنشر 2021 &ثور دوف بريس ليمتد & bull تطوير برمجيات maffey.com & bull Web Design by Adhesion

الآراء المعبر عنها في جميع المقالات المنشورة هنا هي آراء المؤلف (المؤلفين) المحدد ، ولا تعكس بالضرورة آراء شركة Dove Medical Press Ltd أو أي من موظفيها.

دوف ميديكال برس هي جزء من مجموعة تايلور وفرانسيس ، قسم النشر الأكاديمي في Informa PLC
حقوق النشر 2017 Informa PLC. كل الحقوق محفوظة. هذا الموقع مملوك ومدار من قبل Informa PLC ("Informa") التي يقع مكتبها المسجل في 5 Howick Place، London SW1P 1WG. مسجلة في إنجلترا وويلز. رقم 3099067. مجموعة ضريبة القيمة المضافة في المملكة المتحدة: GB 365 4626 36

من أجل تزويد زوار موقعنا الإلكتروني والمستخدمين المسجلين بخدمة مصممة خصيصًا لتفضيلاتهم الفردية ، نستخدم ملفات تعريف الارتباط لتحليل حركة الزوار وتخصيص المحتوى. يمكنك التعرف على استخدامنا لملفات تعريف الارتباط من خلال قراءة سياسة الخصوصية الخاصة بنا. نحتفظ أيضًا بالبيانات المتعلقة بزوارنا والمستخدمين المسجلين لدينا لأغراض داخلية ولمشاركة المعلومات مع شركائنا في العمل. يمكنك التعرف على بياناتك التي نحتفظ بها وكيفية معالجتها ومع من تتم مشاركتها وحقك في حذف بياناتك من خلال قراءة سياسة الخصوصية الخاصة بنا.

إذا كنت توافق على استخدامنا لملفات تعريف الارتباط ومحتويات سياسة الخصوصية الخاصة بنا ، فيرجى النقر فوق "قبول".


شاهد الفيديو: آلية عمل الانسلين في الخلية Insulin signal transduction pathway (شهر فبراير 2023).