معلومة

عند مقارنة عدوى الفم ضد العدوى الوريدية في الفئران ، فلماذا تكون وحدة CFU المعطاة بأحجام مختلفة؟

عند مقارنة عدوى الفم ضد العدوى الوريدية في الفئران ، فلماذا تكون وحدة CFU المعطاة بأحجام مختلفة؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

في البحث ، أعطيت الفئران المصابة بالفم 1x10 ^ 9 CFU من C. Rodentium والفئران المصابة IV أعطيت 5x10 ^ 7 CFU من العامل الممرض. هل يعرف أحد ما إذا كان هناك سبب عام لهذا؟ شكرا لك مقدما.،


ينتج عن الحقن الوريدي للممرض العدوى بشكل أكثر كفاءة من التوصيل عبر الغشاء المخاطي.

10 ^ 7 هي 2 مرتبة أقل من 10 ^ 9. ليس الحجم مختلفًا (على الرغم من أنه قد يكون) ، إنه وحدات CFU أو "وحدات تكوين المستعمرات" التي تعد وكيلًا لمسببات الأمراض القابلة للحياة في اللقاح. الجرعة الفموية هي 100 مرة من جرعة IV.

يتجاوز نقل الجراثيم مباشرة إلى مجرى الدم وسائل الحماية المضمنة التي تتمتع بها أسطحنا المخاطية. يحتوي الجهاز الهضمي والجهاز الهضمي على الكثير من الدفاعات. على سبيل المثال ، تتطلب عدوى SIV التجريبية التي يتم إنتاجها عن طريق الوريد في القرود عددًا أقل من الفيروسات من العدوى التي يتم تكوينها عن طريق المستقيم أو المهبل.

أظن أن وحدات CFU لمسببات الأمراض المعينة عبر طريق معين هي شيء تم إنشاؤه تجريبيًا على أنه ينتج النتيجة المرجوة. إذا كنت تستخدم نفس وحدات CFU للطريق الوريدي كما هو مطلوب للطريق الفموي ، فقد يكون لديك عدد لا بأس به من الفئران التي ماتت للتو من الصدمة الإنتانية من العدد الهائل من البكتيريا في الدم فجأة. بالنظر إلى الترتيب الثاني لاختلاف حجم اللقاح (IV مقابل PO) لإنتاج العدوى ، قد تستنتج أن المعدة تقتل 99٪ من أي لقاح.


يقلل التحمض والتخزين الممتد في درجة حرارة الغرفة للمايونيز السالمونيلا ضراوة التيفيموريوم وجدواه

س. يتم تقليل استزراع التيفيموريوم في المايونيز المحمض ويتأثر بدرجة الحرارة.

يتم تثبيط الحركة البكتيرية والقدرة الغازية في المايونيز المحمض.

س. أظهر التيفيمويورم في مستحضرات المايونيز المحمض قدرة مرضية منخفضة في الفئران.

س. أظهر التيفيموريوم في المايونيز المحمض انخفاضًا في إنتاج ATP بمرور الوقت.


الطرق البديلة لتوصيل اللقاح: نظرة عامة على اللقاحات الصالحة للأكل وداخل الأدمة

يتم التعرف على اللقاحات في جميع أنحاء العالم باعتبارها واحدة من أهم أدوات مكافحة الأمراض المعدية. على الرغم من القيمة الهائلة التي تمنحها اللقاحات المتاحة حاليًا للصحة العامة ، فإن تنفيذ منصات لقاحات إضافية له أهمية رئيسية أيضًا. في الواقع ، تحتوي اللقاحات المتوفرة حاليًا على أوجه قصور ، مثل عدم فعالية تحفيز الاستجابة المناعية الخلوية ونقص المناعة المخاطية الواقية. في هذا الصدد ، تركز العمل الأخير على أنظمة توصيل اللقاح ، كبديل للقاحات القابلة للحقن ، لزيادة استقرار المستضد وتحسين الاستمناع العام. على وجه الخصوص ، تم إثبات أن الاستراتيجيات الجديدة القائمة على تركيبات لقاحات صالحة للأكل أو داخل الأدمة تؤدي إلى استجابة مناعية جهازية ومخاطية. توفر أنظمة توصيل التطعيم الجديدة هذه مزايا عديدة على المستحضرات القابلة للحقن بما في ذلك الإدارة الذاتية ، والتكلفة المنخفضة ، والاستقرار ، والقضاء على سلسلة التبريد. في هذه المراجعة ، تم وصف أحدث النتائج والإنجازات المتعلقة باللقاحات الصالحة للأكل وداخل الأدمة في سياق النظام المستخدم للتعبير عن العامل المناعي ، وخصائصها الجزيئية وقدرتها على إحداث استجابة نظامية ومخاطية وقائية.

1 المقدمة

كان التطعيم الوقائي واحدًا من أعظم إنجازات الصحة العامة في القرن الماضي. نجحت اللقاحات في تقليل انتشار الأمراض وتخفيف معدل الوفيات المرتبطة بالعوامل المعدية مثل الدفتيريا والتيتانوس وشلل الأطفال والحصبة والنكاف والحصبة الألمانية والتهاب الكبد B [2]. على الرغم من النجاحات العديدة التي حققتها اللقاحات ، لا تزال التقنيات الجديدة وطرق الإعطاء أحد المجالات الرئيسية في مجال اللقاحات. على الرغم من أن العديد من اللقاحات المرخصة يتم إعطاؤها عن طريق الحقن ، إلا أن مسار الإعطاء هذا يعاني من قيود في بعض الحالات. على وجه الخصوص ، تتطلب اللقاحات القابلة للحقن موظفين مدربين لإعطاء اللقاح وقد تتطلب جرعات متعددة أو تضمين مادة مساعدة. علاوة على ذلك ، قد تتطلب اللقاحات القابلة للحقن ظروف تخزين ونقل متخصصة. من وجهة نظر مناعية ، فإن اللقاحات القابلة للحقن قادرة على إثارة استجابات خلطية جهازية قوية مع منح مناعة أضعف بوساطة الخلايا التائية وحماية الغشاء المخاطي [3 ، 4]. الأهم من ذلك ، أن نشاط المستجيب للخلايا التائية والمناعة المخاطية يساهمان في الوقاية من العدوى ومكافحتها من مسببات الأمراض التي تستهدف الغشاء المخاطي [5].

لتحسين هذا القيد ، تم مؤخرًا اقتراح طرق بديلة لإيصال اللقاح إلى جانب التركيبات وأنظمة الإنتاج الجديدة. ركزت العديد من الدراسات على اللقاحات التي يتم تسليمها إلى الواجهة المخاطية أو داخل الأدمة ، مما يدل على التوزيع الحيوي السريع والواسع للمستضد والقدرة على تحفيز كل من الغشاء المخاطي الواقي (بوساطة إفراز IgA [SIgA]) والاستجابات الخلوية والخلوية الجهازية [6-8 ].

في هذه المراجعة ، نناقش التطورات الحالية ومزايا الأنظمة الصالحة للأكل بناءً على النباتات والطحالب والخميرة وخلايا الحشرات وبكتيريا حمض اللاكتيك وطريق التمنيع داخل الأدمة.

1.1. توصيل الغشاء المخاطي والاستجابة المناعية

تعتمد فعالية طريقة إعطاء الغشاء المخاطي إلى حد كبير على حقيقة أن الأغشية المخاطية تشكل أكبر عضو مناعي في الجسم. علاوة على ذلك ، تم تزويد هذه الواجهة ببنى لمفاوية جيدة التنظيم ، تسمى الأنسجة الليمفاوية المرتبطة بالغشاء المخاطي (MALT) ، وتحتوي على كل من الذراعين الفطريين والتكيفين (الخلايا التائية والخلايا البائية) للجهاز المناعي [9]. علاوة على ذلك ، يلعب SIgA الخاص بمستضد معين دورًا محوريًا في حماية الأسطح المخاطية من التصاق الميكروبات وأنشطة السموم [8]. وبالتالي ، فإن تطوير منصات جديدة لإيصال اللقاح تنفذ استنباط SIgA الخاص بمسببات الأمراض أو السموم ، بالإضافة إلى IgG النظامي ، يعد أمرًا محوريًا لتحسين فعالية اللقاح [10].

حتى الآن ، فإن أكثر منصات توصيل اللقاح المدروسة والقادرة على إثارة كل من المناعة المخاطية والجهازية هي تركيبات لقاحات صالحة للأكل أو داخل الأدمة (الشكل 1). تحفز اللقاحات الفموية إنتاج المناعة في الأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالأمعاء (GALT) ، والتي تشمل العقد الليمفاوية ، وبقع باير (التي تكون فيها الخلايا الليمفاوية هي المكون الرئيسي:

20٪ من الخلايا التائية) ، وحويصلات ليمفاوية معزولة في الجهاز الهضمي (GIT). يتم تحقيق التحصين الفعال باستخدام اللقاحات الفموية عندما يتم نقل كميات كافية من المستضد عبر الحاجز المخاطي بواسطة الخلايا M إلى بقع Peyer ثم يتم تقديمها بعد ذلك إلى الخلايا التائية بواسطة الخلايا العارضة للمستضد (APCs) [11]. باختصار ، تعرض APCs المحترفة شظايا الببتيد من المستضد في سياق معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) على سطحها ، مما يؤدي إلى تنشيط خلايا CD4 + T [12]. بعد ذلك ، تدعم خلايا CD4 + T المنشط تطوير المركز الجرثومي ، بما في ذلك نضج تقارب الخلايا البائية وتحول الفئة إلى IgA ، من خلال توفير تفاعلات ترابط CD40 / CD40 وإفراز السيتوكين [13-15]. علاوة على ذلك ، من خلال التعبير عن مستقبلات توجيه كيميائية محددة (على سبيل المثال ، CXCR5 أو CCR10) ، تهاجر الخلايا B ذات الخبرة بالمستضد إلى مناطق المستجيب البعيدة حيث تتمايز إلى خلايا بلازما قادرة على إفراز جزيئات IgA القاتمة أو البوليمرية التي يتم نقلها إلى تجويف الأمعاء مثل SIgA [10 ، 16].

في سياق اللقاحات الصالحة للأكل التي تهدف إلى إثارة استجابات خاصة بمسببات الأمراض ، سيكون من الضروري التغلب على تحمل الغشاء المخاطي. باختصار ، يتم تحقيق تحمل الغشاء المخاطي ضد مستضدات أجنبية معينة ، مثل تلك الموجودة في طعامنا ، ويعمل على منع الاستجابات المناعية غير الضرورية والتي قد تكون ضارة في الغشاء المخاطي للأمعاء. بسبب هذه الظاهرة ، يمكن أن تؤدي تركيبة لقاح مخاطية خاطئة إلى حدوث التكتل T.ريج- الاستجابة المستندة إلى التحمل بدلاً من المناعة الوقائية بوساطة Th17 [17]. يمكن التحايل على هذا النقص المحتمل باستخدام عدة استراتيجيات ، بما في ذلك دمج مادة مساعدة مناسبة في صياغة اللقاح أو استخدام جرعات عالية بما فيه الكفاية من المستضد لتعزيز تحريض المستجيب بدلاً من الخلايا التنظيمية [5 ، 11]. علاوة على ذلك ، في سياق التحصينات القائمة على اللقاحات الصالحة للأكل ، سيكون من المهم أيضًا مراعاة خصائص الجهاز الهضمي ، حيث قد تعيق عدة عوامل ، بما في ذلك الإنزيمات المحللة للبروتين ، ودرجة الحموضة الحمضية ، والأملاح الصفراوية ، والنفاذية المحدودة ، تحريض الاستجابة المناعية الوقائية [10]. تحقيقا لهذه الغاية ، فإن اقتران مستضد اللقاح مع روابط محددة تعزز امتصاصها بواسطة الخلايا M يمثل محور الدراسات الجارية التي تهدف إلى تحسين الاستمناع [18]. علاوة على ذلك ، يتجنب الكبسلة الحيوية للمستضد التحلل والتعديلات التوافقية [19].

1.2 نظرة عامة على اللقاحات الصالحة للأكل

في الأقسام التالية ، نراجع الاستراتيجيات المختلفة الكامنة وراء تطوير لقاحات صالحة للأكل. على وجه الخصوص ، ركزنا على اللقاحات النباتية والطحالب والخلايا الحشرية والخميرة الكاملة واللقاحات القائمة على بكتيريا حمض اللاكتيك ووصفنا مزايا وقيود الأنظمة الفردية.

1.3 لقاحات نباتية

تم استخدام النباتات على نطاق واسع لتطوير منصات جديدة لإنتاج المستحضرات الصيدلانية الحيوية في السنوات الأخيرة ، لأنها تعزز الطي المناسب للبروتينات الخارجية وتكون مستدامة اقتصاديًا [20 ، 21]. يُعرف هذا أيضًا في سياق "الزراعة الجزيئية" ، حيث يتم إنتاج الجزيئات الحيوية ذات القيمة التجارية في النباتات المعدلة وراثيًا. هناك العديد من التجارب السريرية الجارية التي تستخدم مستضدات نقية منتجة بشكل عابر في نباتات التبغ (نيكوتيانا بنتاميانا) لتركيبات اللقاح عن طريق الحقن. على سبيل المثال ، أكملت ميديكاغو مؤخرًا تجربة إكلينيكية من المرحلة الثانية باستخدام لقاح إنفلونزا رباعي التكافؤ مشتق من النبات والجسيمات الشبيهة بالفيروس (VLP) وأعلنت عن المرحلة الثالثة من الدراسة السريرية في العام الماضي (ClinicalTrials.gov معرف: NCT03301051) [22].

بسبب حقيقة أن النباتات صالحة للأكل ، فإن فكرة أنها يمكن أن تكون بمثابة وسيلة توصيل ، وكذلك المصانع الحيوية ، أدت إلى استخدامها للتطعيم الفموي في أوائل التسعينيات [23]. في السنوات الأخيرة ، سعت دراسات إضافية للتغلب على قيود اللقاحات التقليدية من خلال تطوير تركيبات صالحة للأكل [24 ، 25]. منذ بداية الفكرة ، كان من الواضح أن استخدام النباتات لإنتاج اللقاحات سيكون له العديد من المزايا. أولاً ، من المرجح أن تكون تكلفة إنتاج اللقاحات النباتية منخفضة ويمكن زيادتها بسهولة ، كما أثبتت صناعة الأدوية البيولوجية. اكتسبت الزراعة الجزيئية وضوحًا بفضل نجاح ZMapp ، الدواء التجريبي ضد فيروس الإيبولا الذي تم إنتاجه في نيكوتيانا نباتات [26]. ومع ذلك ، على عكس إنتاج الجزيئات الحيوية ، لا تحتاج تركيبات اللقاح الصالحة للأكل إلى خطوات معالجة أو تنقية قبل الإعطاء ، مما يساعد على خفض التكاليف المرتبطة بالإنتاج. في الواقع ، هناك ميزة أخرى لهذه الإستراتيجية وهي أن الخلايا النباتية ستوفر حماية للمستضد بسبب جدارها الخلوي الصلب. يُعرف هذا أيضًا باسم تأثير الكبسلة الحيوية ويمكن أن يزيد من التوافر البيولوجي لجزيئات المستضدات في GALTs من خلال الحفاظ على السلامة الهيكلية لمكونات اللقاح من خلال المعدة لاستنباط استجابة مناعية مخاطية وجهازية. يمكن تحقيق استراتيجيات إضافية لحماية المستضد من خلال استهداف تعبير الجزيء الحيوي داخل البلاستيدات الخضراء أو عضيات التخزين الأخرى [27] أو في الأجسام البروتينية للبذور [28 ، 29]. توفر هذه التقنية أيضًا مزايا من حيث التخزين والتوصيل الخالي من سلسلة التبريد نظرًا للثبات العالي للمستضدات المعبر عنها بيولوجيًا داخل أنسجة النبات والبذور. علاوة على ذلك ، يمكن تخزين المواد النباتية في درجات حرارة مرتفعة لفترات أطول وتنميتها عند الحاجة ، مما يجعل هذه الاستراتيجية أكثر جاذبية للبلدان النامية [30]. أخيرًا ، تتميز اللقاحات التي يتم تناولها عن طريق الفم من النباتات بتحسين الأمان بالنسبة لمنصات اللقاح المأشوبة التقليدية ، خاصة أنه يمكن القضاء على التلوث من مسببات الأمراض الخاصة بالثدييات [30]. في الواقع ، أظهرت بعض الدراسات التي تستخدم الأوراق المجففة بالتجميد مزاياها على المواد الطازجة مثل الثبات على المدى الطويل ، ومحتوى أعلى من المستضد ، وانخفاض التلوث الميكروبي. على سبيل المثال ، أظهرت أوراق التعبير عن CTB-EX4 المجففة بالتجميد (CTB: الوحدة الفرعية لذيفان الكوليرا B EX4: exendin-4) أنها مستقرة لمدة تصل إلى 10 أشهر في درجة حرارة الغرفة ، وأن الخس يعبر عن مستضد قابل للذوبان (مستضد حماية PA من عصيات الجمرة الخبيثة) بنجاح لمدة تصل إلى 15 شهرًا في درجة حرارة الغرفة دون إظهار تحلل المستضد [31]. كان محتوى المستضد في مواد الأوراق المجففة بالتجميد أعلى بـ 24 ضعفًا من الأوراق الطازجة. ومن الفوائد الإضافية للتجفيد قدرته على إزالة التلوث الجرثومي. في حين أن الخس المجفف بالتجميد لا يحتوي على ميكروبات يمكن اكتشافها ، احتوت الأوراق الطازجة على ما يقرب من 6000 cfu / g microbes عند تغليفها على وسائط نمو مختلفة [31].

حتى الآن ، تم تحويل مستضدات اللقاح إلى العديد من الأنواع الصالحة للأكل بما في ذلك الخس والطماطم والبطاطس والبابايا والجزر والكينوا والتبغ [32]. تم أيضًا اختبار طيها المناسب وتعزيز تعبيرها في نماذج حيوانية ، مما يثبت مناعة المستضدات المنتجة في هذه الأنظمة [24 ، 33].

للحصول على كميات عالية من البروتين المطلوب ، تمت هندسة جينومات النواة والبلاستيدات الخضراء بنجاح. ومع ذلك ، يُفضل الخيار الأخير نظرًا لبعض المزايا بما في ذلك المستويات العالية من التعبير الجيني (حتى 70٪ من إجمالي البروتينات القابلة للذوبان (TSP)) [34 ، 35] ، وتأثير الكبسلة الحيوية ، والمخاوف التنظيمية نظرًا لأن احتواء الجينات المحورة مضمونة بالحقيقة أن البلاستيدات لا تنتشر عن طريق حبوب اللقاح في معظم النباتات. علاوة على ذلك ، فإن دمج مستضدات اللقاح في جينوم البلاستيدات الخضراء سيمكن أيضًا من التعبير عن جينات متعددة في أوبرون واحد ، والذي سيكون جذابًا جدًا لتطوير لقاح متعدد التكافؤ. وبالمثل ، قد يمكّن هذا النهج من إنتاج لقاحات تمنح الحماية ضد العوامل المعدية المتعددة ، كما أنه يعمل على تقليل التكاليف المرتبطة بإنتاج اللقاح وإدارته [36].

لسوء الحظ ، هناك بعض العيوب التي تقوض تطبيقاتهم. أولاً ، لا تعد البلاستيدات مناسبة لإنتاج المستضدات التي تتطلب الارتباط بالجليكوزيل من أجل الطي المناسب أو تلك المستضدات التي تتطلب الاستجابة المناعية الوقائية التعرف على الجلايكان. ومع ذلك ، فإن التحول النووي يمثل خيارًا صالحًا. ثانيًا ، يمكن أن يكون تعبير المستضد عابرًا أو ثابتًا في النباتات ، ولكن يفضل الثاني للحصول على مورد وراثي مستقر. في الواقع ، تمثل البذور المعدلة وراثيًا موردًا ثابتًا لزراعة النباتات المعدلة وراثيًا واستخراج البروتينات. ومع ذلك ، فإن التحول المستقر يستغرق وقتًا طويلاً [25]. علاوة على ذلك ، فإن التعبير في نباتات المحاصيل المحولة المستقرة يعاني من غلة منخفضة ، عادة ما تكون أقل من 1٪ من TSP [36]. من ناحية أخرى ، فإن تقنية التعبير العابر باستخدام أي منهما أجروباكتريوم أو النواقل الفيروسية قوية وسريعة وسهلة التلاعب بها [37]. ومع ذلك ، فإن هذا التعبير عادة ما يكون غير مستقر [30]. التحدي المهم الآخر للقاحات الفموية المستخلصة من النباتات هو عدم وجود استراتيجية مناسبة للجرعات لأن الجرعات المنخفضة قد لا تكون قادرة على إحداث استجابة مناعية كافية والجرعات العالية ، كما هو موضح سابقًا ، قد تؤدي إلى التحمل المناعي. تحقيقا لهذه الغاية ، تم تنفيذ طرق التجفيف بالتجميد لتثبيت الكتلة الحيوية النباتية ، وتركيز مولد الضد ، وتحقيق جرعة دقيقة عن طريق تحديد كمية المستضد من حيث وزن الكتلة الحيوية الجافة ، كما هو مذكور أعلاه [31 ، 38].

حتى الآن ، توجد بعض اللقاحات النباتية ضد فيروس التهاب الكبد B (HBV) ، وفيروس داء الكلب ، وفيروس Norwalk ، والسموم المعوية. بكتريا قولونية، و ضمة الكوليرا في المرحلة الأولى من التجارب السريرية (الجدول 1). لا يزال العديد من الآخرين في مرحلة التطوير قبل السريري ، بما في ذلك اللقاحات التي تستهدف مجموعة متنوعة من مسببات الأمراض مثل فيروسات أنفلونزا الطيور (HPAI H5N1) [39] ، هيليكوباكتر بيلوري [40] ، وفيروسات كورونا [41].

1.4 لقاحات الطحالب

الطحالب الدقيقة الخضراء ، مثل كلاميدوموناس رينهاردتي، تمثل خيارًا قابلاً للتطبيق آخر لإنتاج اللقاح. ومع ذلك ، فقد تم وصف بعض عيوب اللقاحات المشتقة من النباتات ، مثل مستويات التعبير المنخفضة والارتباط غير السليم بالجليكوزيل لبروتينات المستضد ، [52]. حتى الآن ، يمكن تحويل البلاستيدات الخضراء فقط [52] ، ولا يوجد سوى عضية واحدة ، حتى لو كانت تشغل نصف حجم الخلية [53].

من السهل الحصول على خطوط مستقرة محولة من الطحالب الخضراء ويمكن أن تؤدي إلى زيادة إنتاج المستضدات المعبر عنها. في الواقع ، تتمتع الطحالب الخضراء أحادية الخلية بجميع الخصائص الإيجابية لأنظمة النباتات ، بالإضافة إلى مزايا فريدة تتفوق على النباتات الأرضية. يعتبر تراكم الكتلة الحيوية سريعًا للغاية ويمكن استخدامه بالكامل. نموها ليس له قيود موسمية ولا يعتمد على خصوبة التربة. لا يمكن أن يحدث التلوث المتبادل للمحاصيل المجاورة ، حيث يمكن زراعة الطحالب باستخدام مفاعلات حيوية مغلقة [54]. علاوة على ذلك ، فيما يتعلق بالجوانب التنظيمية ، فإن الطحالب الخضراء ، مثل C.reinhardtii، معترف بها عمومًا على أنها آمنة (GRAS) من قبل إدارة الغذاء والدواء. أخيرًا ، يمكن تجميد الطحالب بسهولة ، وعند تجفيفها ، يمكن تخزينها في درجة حرارة الغرفة لمدة تصل إلى 20 شهرًا دون فقدان فعالية المستضد [55]. في الواقع ، يضمن جدار خلية الطحالب تأثير الكبسلة الحيوية ، حيث ثبت أنه يمنع تدهور المستضد بواسطة إنزيمات الجهاز الهضمي [55].

بشكل جماعي ، تشير هذه الخصائص إلى أن الطحالب ستكون مضيفًا مثاليًا لنقل اللقاح بدون توريد سلسلة التبريد. وبالتالي ، كما هو موضح بالفعل للقاحات الصالحة للأكل المشتقة من النباتات ، فإن التكلفة المنخفضة والأبسط اللوجيستي من حيث التصنيع والتخزين والتسليم والإدارة للتكنولوجيا القائمة على الطحالب تجعلها نظامًا مثاليًا في سياق الإعدادات المحدودة الموارد مقارنةً بـ تركيبات اللقاح التقليدية.

لا توجد لقاحات قائمة على الطحالب حاليًا في التجارب السريرية ، ومع ذلك ، فإن التركيبات قبل السريرية ضد فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) ، و HBV ، وفيروس الحمى القلاعية (FMDV) قيد التطوير [32 ، 52 ، 56] للتغلب على بعض المشاكل التقنية ، مثل انخفاض مستوى التعبير من الجينوم النووي ونقص الارتباط بالجليكوزيل بعد تعبير البلاستيدات الخضراء [52].

1.5 لقاحات خلايا الحشرات

تم اعتماد أنظمة خلايا الحشرات على نطاق واسع بسبب قدرتها على إنتاج مستويات عالية من البروتينات وإجراء تعديلات ما بعد الترجمة ، بما في ذلك الارتباط بالجليكوزيل والفسفرة ومعالجة البروتين. تسمح منصة التعبير هذه بتوليد خطوط خلوية محولة مستقرة أو تعبير عابر مدفوعًا بعدوى الفيروس البكتيري المؤتلف. يُعد نظام التعبير عن خلايا البكتيريا الحشرية ، والمشار إليه باسم BEVS ، أحد أكثر الأنظمة شهرة واستخدامًا لإنتاج البروتينات المعقدة على نطاق واسع ، ومؤخراً ، لتطوير لقاحات الوحدات الفرعية [57]. حتى الآن ، هناك ثلاثة لقاحات متوفرة تجاريًا يتم إنتاجها في خلايا الحشرات لمؤشرات مختلفة: Cervarix (GSK) لسرطان عنق الرحم ، Flublok (علوم البروتين ، المملوكة حاليًا لشركة Sanofi Pasteur) للأنفلونزا ، و PROVENGE (Dendreon) لسرطان البروستاتا [58] .

الأهم من ذلك ، أن نظام التعبير عن الفيروس البكتيري لا يقتصر فقط على الخلايا المستنبتة. يمكن استخدام يرقات الحشرات أو العذارى لإنتاج البروتين. في سياق اللقاحات الصالحة للأكل باستخدام يرقات الحشرات أو العذارى ، دودة القز بومبيكس موري تم استخدام اليرقات أو العذارى تجاريًا لإنتاج البروتينات المؤتلفة وأيضًا كنظام توصيل عملي للقاح [59 ، 60]. كما هو مذكور أعلاه ، فإن نظام التعبير عن فيروس baculovirus - دودة القز قادر على إجراء تعديلات مشتركة وما بعد الترجمة ، كما أنه قادر على إنتاج كمية كبيرة ومتعددة من البروتينات.علاوة على ذلك ، نظرًا لأن الفيروس البكتيري غير قادر على التكاثر في الحيوانات الفقرية ، فيمكن اعتباره GRAS. علاوة على ذلك ، فإن وجود مثبطات الأنزيم البروتيني والدهون الشبيهة بالكبسولة الحيوية في ديدان الحرير قد يحمي البروتينات المؤتلفة من الهضم الإنزيمي في الجهاز الهضمي [23 ، 61].

العديد من نماذج اللقاح تخضع للتقييم حاليًا ، وتدعم الاستجابات الوقائية الجهازية القوية استخدام دودة القز كناقل للقاح المخاطي ، كما هو موضح ، على سبيل المثال ، من خلال المناعة العالية في فئران وحدة اليورياز B الفرعية. هيليكوباكتر بيلوري أنتجت في دودة القز [60 ، 62]. في حين أن البيانات التي تم جمعها حتى الآن تدعم الاستخدام المحتمل للقاحات baculovirus - دودة القز كمنصة لقاح واعدة صالحة للأكل ، تمت الموافقة عليها فقط لتناول الطعام في عدد قليل من البلدان الآسيوية.

1.6 لقاحات الخميرة ذات الخلايا الكاملة

تم وصف الاستخدام الصناعي لخلايا الخميرة لإنتاج البروتينات غير المتجانسة بشكل جيد [63 ، 64]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن قدرة هذا النظام على إجراء تعديلات ما بعد الترجمة ، وحالة GRAS ، والجدار الخلوي الذي يمكن أن يحمي المستضد عبر الجهاز الهضمي يجعل الخمائر المهندسة نظامًا جذابًا لإيصال اللقاح [23 ، 65]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن العيب الرئيسي لهذا النظام هو الارتباط بفرط الجلوكوزيل للبروتينات المؤتلفة ، ولكن تمت معالجته بالفعل عن طريق توليد سلالات معيبة من N- glycosylation من الخمائر [66 ، 67].

تمت دراسة لقاحات الخلايا الكاملة القائمة على الخميرة لقدرتها على إثارة استجابة مناعية. من اللافت للنظر أن بعض الدراسات قبل السريرية تستند إلى تناولها عن طريق الفم خميرة الخميرة وتم تطويره للعوامل المعدية المختلفة ، مثل فيروس الورم الحليمي البشري و الأكتينوباسيلوس الجنبة الرئوية، أن نظام التوصيل هذا قادر على تحفيز استجابة مناعية جهازية ومخاطية واقية [68-70].

علاوة على ذلك ، يمكن تفسير زيادة المناعة في نظام التوصيل هذا من خلال النشاط المساعد لـ β-جلوكان على جدار خلية الخميرة ، مما يدل على تأثيرات مناعية ومساعدة من خلال ارتباط مستقبلات مسببات الأمراض الفطرية على الضامة ، DC ، والعدلات [71]. حاليًا ، تم تطوير تجربتين سريريتين: GS-4774 لعلاج HBV و GI-5005 لعلاج فيروس التهاب الكبد C (HCV) (الجدول 2). فيما يتعلق بالتجربة السريرية لـ GS-4774 ، على الرغم من النتائج الإيجابية التي تم الحصول عليها من المرحلة 1 [72] ، لم تظهر المرحلة الثانية ، التي أجريت في مرضى مكبوتين فيروسيًا وغير مصابين بالتهاب الكبد الوبائي المزمن ، أي فائدة سريرية. ومع ذلك ، فقد أجريت دراسات أخرى حول السلامة والفعالية على مجموعة أخرى من المرضى (على وجه الخصوص ، في المرضى الساذجين الذين يعانون من التهاب الكبد B المزمن) [73]. فيما يتعلق بالتجربة السريرية لـ GI-5005 ، أبلغت المرحلتان الأولى والثانية عن نتائج واعدة [74]. على وجه الخصوص ، في هذه التجربة ، تم استخدام GI-5005 أيضًا مع Peg-IFN / ribavirin. ومع ذلك ، لم يتم نشر بيانات الفعالية حتى الآن.

1.7 لقاحات حمض اللاكتيك القائمة على البكتيريا

بكتيريا حمض اللاكتيك (LAB) هي بكتيريا موجبة الجرام وغير ممرضة وغير ممرضة تم استخدامها لعقود من الزمن لإنتاج الغذاء وحفظه وكذلك للتعبير الجيني غير المتجانسة العلاجية ، مثل إنتاج أنواع مختلفة من فيروس نقص المناعة البشرية (مضاد للفيروسات). -HIV) الأجسام المضادة (scFV-m9 و dAb-m36 و dAb-m36.4) بواسطة اكتوباكيللوس جنسيني والإنتاج والتعبير الوظيفي للبكتيريا المضادة للبكتيريا EntA in L. كازي [75-77]. بالنظر إلى هذه وقدرة LAB على استنباط استجابة مناعية محددة ضد المستضدات الأجنبية المؤتلفة ، فقد تم اعتبار هذه البكتيريا مرشحة محتملة كنواقل لقاح الغشاء المخاطي. يمكن لنظام التوصيل هذا أن يمنح الحماية ضد تدهور المستضد ، وبفضل امتصاصه على مستوى الجهاز الهضمي ، يمكنه تنشيط كل من الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية [78 ، 79].

العديد من LAB ، على وجه الخصوص ، الملبنة النيابة و العصوية الرقيقة، في الدراسات قبل السريرية ضد الأمراض المعدية المختلفة. تم الحصول على نتائج مختلفة من هذه الدراسات ، ولكن لوحظ استجابة مناعية مستحثة في كل منهم. على سبيل المثال ، إنتاج مستويات عالية من IgA النوعي والجهازي IgG بعد التحصين مع عصية تم الإبلاغ عن الجراثيم التي تعبر عن السموم وتكرار الببتيد [80] ، بينما في ورقة أخرى ، L. اللاكتيس تم اختبار لقاح ORF2 الذي يعبر عن مستضد HEV وتم الكشف عن استجابة مناعية محددة بوساطة الخلية تستند إلى Th2 بالإضافة إلى إنتاج IgA في الغشاء المخاطي ومصل IgG [81]. أبلغت دراسة أخرى عن استجابة مناعية Th1 / Th2 بعد التحصين مع التعبير عن Csenolase العصوية الرقيقة [82]. مثال آخر هو تناوله عن طريق الفم B. الرقيقة الجراثيم التي تعبر عن اليوريا B من هيليكوباكتر بيلوري التي توفر الحماية ضد هيليكوباكتر العدوى [83].

من السمات المهمة لـ LAB هي مساعدتها الطبيعية وتأثيراتها المناعية ، على الرغم من أن الآلية الجزيئية لهذه القدرات غير مفهومة تمامًا [84]. علاوة على ذلك ، أفادت دراسات أخرى عن تأثير على نضج الخلايا التغصنية وتحريض إفراز السيتوكين [85 ، 86]. على الرغم من الخصائص الواعدة لـ LAB المؤتلف كنواقل لقاح مخاطي وبالنظر إلى النتائج المشجعة من دراسات الفئران ، يجب أخذ بعض الجوانب في الاعتبار ، وهي حقيقة أن سلالات اللقاح لا يمكن اعتبارها عديمة الفوعة ، حتى لو كان من الممكن إدراجها على أنها GRAS ، بسبب النقل المحتمل لواسمات اختيار المضادات الحيوية بين الميكروبات [78 ، 87]. علاوة على ذلك ، هناك عوامل أخرى مهمة لتطوير اللقاحات القائمة على LAB. كمثال ، ضرورة وجود نظام توصيل مناسب لأن طرق الإدارة المختلفة تنتج تأثيرات مناعية مختلفة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن دور المواد المساعدة المحددة والتوطين الصحيح (داخل الخلايا أو على السطح البكتيري) لكل مستضد معبر يحتاج إلى دراسة [88]. بشكل عام ، هناك حاجة إلى دراسات إضافية وتجارب سريرية لتطوير لقاحات فعالة تعتمد على LAB.

نظام ناقل مختلف يعتمد على nonrecombinant المكورات اللبنية تم تطوير البكتيريا مؤخرًا. يتكون هذا النظام ، المسمى بمصفوفة المحسن الموجب للجرام (GEM) ، من جدار خلية الببتيدوغليكان الصلب (PGN) للبكتيريا مما ينتج عنه جسيم غير حي يحافظ على شكل وحجم البكتيريا الأصلية [89]. تُستخدم الأحجار الكريمة بطريقتين مختلفتين: مختلطة مع مستضدات اللقاح كمواد مساعدة أو كناقلات بروتين مستضد ، مع ارتباط المستضدات بسطح الأحجار الكريمة.

فيما يتعلق باستخدام الأحجار الكريمة كمواد مساعدة ، نظرًا لطبيعتها ، تعد الأحجار الكريمة مواد مساعدة أكثر أمانًا مقارنة بالآخرين. علاوة على ذلك ، فإنها تحتفظ بالخصائص الالتهابية للبكتيريا الحية وتعزز الاستجابات المناعية الجهازية والمخاطية المحددة للقاح الإنفلونزا [90-92]. لذلك ، تم فحص استخدام GEMs بشكل أكبر في دراسة التحقيق في الاستجابة المناعية التي تم الحصول عليها عن طريق إعطاء اللقاح الأنفي للوحدة الفرعية مع GEM (FluGEM). بالتفصيل ، تم الإبلاغ عن استجابة خلية الذاكرة B الخاصة بالإنفلونزا ووجود خلايا بلازما طويلة العمر تفرز الأجسام المضادة. بالإضافة إلى ذلك ، كانت هذه الاستجابة المناعية قادرة على توفير الحماية من عدوى الإنفلونزا [91]. أدت هذه النتائج المهمة التي تم الحصول عليها في دراسات الفئران إلى المرحلة الأولى من التجارب السريرية التي أكدت البيانات الإيجابية قبل السريرية. تم الإبلاغ عن عيار تثبيط التراص الدموي (HAI) واستجابات SIgA المحلية. ستقوم دراسات أخرى بتقييم ما إذا كانت هذه الاستجابة المناعية تمنح الحماية ضد فيروس الأنفلونزا [93].

تم استخدام الأحجار الكريمة أيضًا كناقلات بروتين مستضد. على وجه الخصوص ، ترتبط المستضدات بـ GEM من خلال وجود علامة ربط PGN (Protan) في المستضد. استخدمت العديد من الأعمال استراتيجية التطعيم هذه ، وتدعم البيانات إمكانات الأحجار الكريمة كوسيلة آمنة لإيصال اللقاح وقدرتها على استنباط الأجسام المضادة الجهازية [94-97]. علاوة على ذلك ، فإن GEMs قادرة أيضًا على تقديم العديد من المستضدات في نفس الوقت والتي يمكن أن تكون مفيدة في تحضير لقاحات متعددة التكافؤ [98]. علاوة على ذلك ، تم ربط توصيل مادة مساعدة (GEMs) ومستضد معًا باستمناع اللقاح المعزز [97]. أخيرًا ، على عكس اللقاح المعتمد على LAB ، فإن غياب الحمض النووي المؤتلف يمنع انتشاره في البيئة. ومع ذلك ، فإن عدم قدرة GEMs على استعمار أي مقصورة لا يسمح بتقليل عدد جرعات اللقاح.

سمحت هذه الأماكن الواعدة بتطوير لقاح ضد الفيروس المخلوي التنفسي (RSV). على وجه الخصوص ، تم تطوير تركيبة داخل الأنف تعتمد على بروتين الانصهار RSV المترابط مع GEMs والمسمى SynGEM. أيضًا ، في هذه الحالة ، تم الحصول على نتائج إيجابية من الدراسات التي أجريت على الفئران والجرذان ، أما بالنسبة لـ FluGEM ، فقد أدى التطعيم باستخدام SynGEM إلى تحفيز استجابة مناعية نظامية ومخاطية قوية بالإضافة إلى ملف تعريف خلوي متوازن. دعمت هذه البيانات مزيدًا من الدراسة لهذا اللقاح في المرحلة الأولى من التجربة السريرية ، والتي لا تزال جارية حاليًا [97]. في الختام ، تمثل GEMs استراتيجية تطعيم مثيرة للاهتمام إما كمساعد أو كناقلات بروتين مستضد ، ولكن كما في حالة اللقاح المعتمد على LAB ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات.

1.8 تسليم اللقاح داخل الأدمة والاستجابة المناعية المرتبطة به

هناك طريق آخر لإيصال اللقاح قادر على تحفيز كل من المناعة الجهازية والمخاطية وهو المسار داخل الأدمة ، حيث يتم توصيل المستضد عبر الجلد باستخدام أجهزة ذاتية الإدارة تم تطويرها مؤخرًا. على وجه الخصوص ، يتغلب تطبيق تقنية الإبرة الدقيقة على حاجز نفاذ الجلد الذي تفرضه الطبقة القرنية ويسهل توصيل المستضد. ترجع فعالية هذا النهج الجديد للتمنيع القائم على الإبر المجهرية إلى وجود عدة أنواع من الخلايا المناعية (مثل DCs ، والخلايا اللمفاوية التائية ، وخلايا NK ، والضامة ، والخلايا البدينة) في الظهارة [99 ، 100]. في الواقع ، الخلايا المسؤولة عن إحداث سلسلة الالتهاب في الجلد هي خلايا لانجرهانز (التي تضم 2-4٪ من الخلايا الظهارية). خلايا لانجرهانز هي مجموعة فرعية معينة من DC تنتقل إلى العقدة الليمفاوية بعد التقاط المستضد وتساعد في بدء استجابة مناعية تكيفية [101]. يتم أيضًا تحفيز هذه الخلايا بكفاءة عن طريق الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs) باستخدام مجموعة من مستقبلات التعرف على الأنماط المشفرة بالخط الجرثومي (PRR) ، بما في ذلك المستقبلات الشبيهة بالحصيلة (TLR) واللانجيرين (CD207) [100]. الأهم من ذلك ، أن الخلايا البدينة الموجودة في الجلد هي أيضًا محركات رئيسية للاستجابة المناعية الفطرية في الجلد من خلال إطلاق حبيبات تحتوي على وسطاء التهابية [102].

1.9 التطعيم داخل الأدمة

باستخدام المحاقن التقليدية للتلقيح العضلي أو تحت الجلد ، يمكن حقن كميات كبيرة من محلول اللقاح (≥1 مل). وبالتالي ، فإن اختيار العضلة أو اللحمة كأهداف للتطعيم يعتمد بشكل أساسي على الراحة [99]. التمنيع داخل الأدمة لإيصال اللقاح هو استراتيجية قادمة تظهر مزايا كبيرة على طرق التطعيم التقليدية. على وجه الخصوص ، في السنوات القليلة الماضية ، اكتسب التطعيم داخل الأدمة زخمًا كطريق بديل وأكثر فعالية لإيصال اللقاح ، من وجهة نظر علمية وتجارية (الجدول 3).

العوامل الممرضةصياغة / مستضددلالةحالة التجربة السريريةمعرف التجربة السريريةالحكام
فيروس الانفلونزافيروس الانقسامInfluenzas A و BوافقNCT01712984 ، NCT02563093 ، NCT02258334 ، NCT01946438[118]
تسمم معوي بكتريا قولونيةdmLT

dmLT: ذيفان معوي مزدوج متحولة للحرارة.

يحدد التطعيم داخل الأدمة توصيل مستضد مباشرة إلى الأدمة باستخدام حقنة أو إبرة أو إبرة مجهرية أو حاقن ضغط. اخترع الطبيب الفرنسي تشارلز مانتو تقنية التحصين المعيارية داخل الأدمة في عام 1910 ، بينما كان يطور اختبار التوبركولين. تسمح هذه التقنية بحقن 100-200 ميكرومترL من محلول اللقاح. ومع ذلك ، تتطلب تقنية Mantoux أداء طاقم طبي ماهر [103]. أدت التطورات الحديثة إلى تطوير تقنيات وأدوات يمكنها التغلب على الصعوبات المرتبطة بالإدارة داخل الأدمة [104]. في الواقع ، تم تطوير أجهزة مختلفة على مر السنين للتطعيم داخل الأدمة. من بينها ، تم وصف إبر مجهرية صلبة ، وحاقنات جسيمات ، وبقع ذاتية الإدارة مع إسقاطات دقيقة مغلفة أو إبر قابلة للتحلل [105]. كما ذكرنا سابقًا ، يمكن أن يؤدي التطعيم داخل الأدمة إلى تحفيز مناعات الغشاء المخاطي والجهازية. هذه القدرات المناعية ، إلى جانب سهولة الوصول إليها ، تجعل الطريق داخل الأدمة هدفًا جذابًا لإيصال التطعيم [106].

ثبت أن التطعيم داخل الأدمة آمن للغاية. في الواقع ، تتضمن الأجهزة الجديدة استخدام إبر بحجم أصغر من المعتاد (25 ميكرومترم و 1 مم) ويجعل من الممكن تجاوز الطبقة القرنية من البشرة عن طريق إنشاء مسامات دقيقة عابرة في الأنسجة الجلدية. حتى إذا أظهرت بعض الدراسات أن التطعيم داخل الأدمة يمكن أن يترافق مع ارتفاع معدل التفاعل الموضعي ، بما في ذلك الألم الخفيف والتورم والاحمرار في المقام الأول ، لم يتم الإبلاغ عن آثار جانبية جهازية. في الواقع ، يحد المسار داخل الأدمة من نقل مكونات اللقاح إلى الدورة الدموية (وخطر الصدمة الإنتانية) والسمية المحتملة بسبب تأثير المرور الكبدي الأول [107]. عادة ، عند وجودها ، يتم حل التأثيرات المحلية بسرعة ، كما ورد في دراسة تقارن سلامة ومناعة عدد كبير من لقاحات الأنفلونزا داخل الأدمة مقابل لقاحات الأنفلونزا العضلية [108].

جانب آخر مهم هو إمكانية تحسين المناعة في اللقاحات المختلفة في المضيفات التي تعاني من نقص المناعة وكذلك أثناء الحمل عبر الطريق داخل الأدمة [109 ، 110]. على سبيل المثال ، تم الإبلاغ عن فشل لقاح HBV في تحقيق التحول المصلي في 3-5 ٪ من المتلقين. ومع ذلك ، لوحظ تحسن كبير بعد التطعيم داخل الأدمة [111]. بالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت أنه في المرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى أو الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ، كان المسار داخل الأدمة أكثر مناعة من المسار العضلي القياسي [112].

من وجهة نظر تجارية ، تم استكشاف التطعيم داخل الأدمة في المقام الأول لقدرته على استنباط استجابات مكافئة للأجسام المضادة بجرعات أقل ، وهي ظاهرة توصف عادةً باسم "تجنيب الجرعة" [113]. في هذا الصدد ، تتجلى ميزة الجرعة المنخفضة بشكل أكثر وضوحًا في حالات الاندفاع الشديد ، مثل موجات الجائحة والأنفلونزا الموسمية ، حيث تكون أعداد كبيرة من السكان في خطر متزايد وتتطلب كميات كبيرة من المستضدات الجديدة بسرعة كل عام [ 114-116]. وفوق كل شيء ، فإن تجنيب الجرعة مهم أيضًا في بيئة واسعة النطاق وفي تقليل التكاليف المرتبطة بالإنتاج ، خاصة في البلدان النامية ، حيث يحد سعر اللقاح من استخدامه وتغطيته. في هذا الصدد ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على لقاح الأنفلونزا داخل الأدمة ثلاثي التكافؤ المعطل للاستخدام في البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و 64 عامًا للاستخدام خلال موسم 2012-2013 ، وتمت الموافقة لاحقًا على الصيغة الرباعية في عام 2014. ومع ذلك على غرار اللقاحات العضلية ، فإن صياغة هذه اللقاحات المعتمدة داخل الأدمة تكون سائلة وبالتالي لا تزال تعتمد على سلسلة التبريد ويتم إعطاؤها من خلال حقنة. لهذه الأسباب ، فإن أجهزة إبرة مجهرية صلبة جديدة مجففة ، مع استخلاص مناعة مماثلة للقاحات التي تُعطى عن طريق الحقن العضلي ، تمثل نهجًا مبتكرًا لتسهيل الإعطاء الذاتي والسماح بتخزين اللقاح في درجة حرارة الغرفة [117].

2. الاستنتاجات

تمثل الأمراض المعدية مصدر قلق عالمي ، والاستراتيجية الأكثر فعالية للحد منها هي التطعيم. لسوء الحظ ، لا يمكن حاليًا الوقاية من كل مرض من خلال اللقاحات. ومع ذلك ، فقد تم تطوير العديد من الاستراتيجيات ضد العوامل المعدية ، مثل إنتاج الأجسام المضادة المعادلة ، والمضادات الحيوية ، والأدوية المضادة للفيروسات [124-130] ، وهناك طرق مبتكرة قيد التطوير حاليًا [131-133].

تم تطوير العديد من اللقاحات والموافقة عليها ضد مسببات الأمراض المختلفة ، كما تم إجراء عدد لا يحصى من الدراسات لتحسين فعاليتها عن طريق اختبار مواد مساعدة جديدة وإجراء التحديد العقلاني لتركيبات المستضدات والتلوثات المسببة للأمراض [134–136]. كما تم تحقيق نتائج واعدة من خلال تغيير استراتيجية التسليم. في الواقع ، يتم إعطاء معظم اللقاحات المعتمدة عن طريق الحقن مع وجود قيود داخلية مثل تلك المتعلقة بالجانب المناعي. اللقاحات المحقونة قادرة على إثارة مناعة خلطية قوية ولكن استجابة خلوية ضعيفة. بالإضافة إلى ذلك ، يرتبط هذا النوع من الإعطاء ارتباطًا وثيقًا بالمناعة الجهازية ولكن مع نقص استجابة الغشاء المخاطي ، مما يساعد على منع المراحل المبكرة من العدوى لأن معظم مسببات الأمراض تصيب الأغشية المخاطية.

لهذه الأسباب ، تم اقتراح استراتيجيات تطعيم جديدة. على وجه الخصوص ، اللقاحات الصالحة للأكل ، التي تحفز GALT ، والنهج داخل الأدمة ، التي تشمل خلايا لانجرهانز ، قادرة على إثارة استجابة مناعية مخاطية وجهازية. أدت المعرفة المتزايدة بهذه الأساليب إلى تقدم العديد من الدراسات قبل السريرية والعديد من التجارب السريرية الواعدة (الجداول 1 و 2 و 3). علاوة على ذلك ، تعتبر استراتيجيات اللقاح هذه آمنة وفعالة من حيث التكلفة حيث لا توجد حاجة لمعالجة مستضد واسعة النطاق [137 ، 138] ومن السهل إدارتها (الجدول 4). في الواقع ، نظرًا لفرصة الإدارة الذاتية وسهولة التوزيع مقارنة بالنهج القائم على الحقن ، يمكن لنظامي التطعيم هذين تحسين التغطية الشاملة.

لا يزال هناك عدد من العقبات والعيوب المرتبطة بكل منصة توصيل مستضد والتي لا تزال بحاجة إلى المعالجة (الجدول 4). في الوقت الحالي ، لا توجد مركبات معتمدة من إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) للتطعيم الصالح للأكل ، ولكن التقنيات الناشئة الجديدة مثل الجسيمات النانوية (NPs) يمكن أن تساعد في التحكم في التوافر البيولوجي للمستضد لتجنب تحمل الغشاء المخاطي. NPs عبارة عن جسيمات متوسط ​​حجمها 10-100 نانومتر (حتى 2000 نانومتر) ، والتي يمكن استخدامها كناقلات و / أو مواد مساعدة في تحضير اللقاح [139-141]. علاوة على ذلك ، يمكن أن تستهدف NPs مجموعات خلايا معينة. على سبيل المثال ، يمكن تغليف NPs بأجسام مضادة تتعرف على البروتين السطحي على الخلايا المتغصنة [142 ، 143]. أتاح هذا النهج قياسًا أكثر دقة لكمية المستضد المطلوبة لاستنباط استجابة مناعية [144]. أخيرًا ، تم إثبات تمنيع أكثر كفاءة باستخدام الأساليب القائمة على NP جنبًا إلى جنب مع توصيل لقاح داخل الأدمة [145] ، في حين أن التوصيل عن طريق الفم يحتاج إلى مزيد من التحقيقات حيث تم اختبارها فقط في المختبر [146, 147].

في الختام ، تُظهر الأساليب الجديدة التي تثير استجابة مخاطية أقوى نتائج واعدة في كل من الدراسات قبل السريرية والسريرية. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتنفيذ وتحسين أنظمة التوصيل هذه ، ومع ذلك ، أصبح توصيل الغشاء المخاطي هو الطريقة المفضلة للتلقيح.

تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أنه ليس لديهم تضارب في المصالح.

مساهمات المؤلفين

EC و VC المساهمة بشكل متساو في هذا العمل.

مراجع

  1. مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) ، "عشرة إنجازات عظيمة في مجال الصحة العامة - الولايات المتحدة ، 1900-1999 ،" التقرير الأسبوعي للإصابة بالأمراض والوفيات، المجلد. 281 ، لا. 16، pp. 1481–1483، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  2. Rappuoli و H. I. Miller و S. Falkow ، "القيمة غير الملموسة للتحصين ،" علم، المجلد. 297 ، لا. 5583 ، ص 937-939 ، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  3. J. Wang ، L. Thorson ، R. W. Stokes et al. ، "التطعيم المخاطي الفردي ، ولكن ليس بالحقن ، بلقاح غدي مأشوب يوفر حماية قوية من مرض السل الرئوي ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 173 ، لا. 10 ، ص 6357-6365 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  4. ن. ليك و م.Bemark ، "المواد المساعدة للأغشية المخاطية وتطوير الذاكرة طويلة المدى مع التركيز بشكل خاص على CTA1-DD وغيرها من السموم ADP-ribosylating ،" مناعة الغشاء المخاطي، المجلد. 3 ، لا. 6 ، ص 556-566 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  5. لايك ، "التقدم الأخير في تطوير لقاح الغشاء المخاطي: الإمكانات والقيود" مراجعات الطبيعة علم المناعة، المجلد. 12 ، لا. 8، pp.592–605، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  6. Y.-H. فو ، ج. هو ، X.-B. وانج وآخرون ، "استراتيجية التحصين الأولية المعززة باستخدام الموهن السالمونيلا تيفيموريوم وناقل الفيروس الغدي المؤتلف الذي يعاني من نقص النسخ المترابط يولّد مناعة وقائية ضد الفيروس المخلوي التنفسي البشري ، " الكيمياء الحيوية والبيوفيزيائية تبحث في الاتصالات، المجلد. 395 ، لا. 1، pp.87–92، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  7. J. Holmgren و C. Czerkinsky ، "مناعة الغشاء المخاطي واللقاحات ،" طب الطبيعة، المجلد. 11، pp. S45 – S53، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  8. P. Brandtzaeg ، "وظيفة الأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالغشاء المخاطي في تكوين الجسم المضاد ،" التحقيقات المناعية، المجلد. 39 ، لا. 4-5 ، ص 303–355 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  9. ديتريش ، إم. غريوت وينك ، آي سي ميتكالف ، إيه بي لانج ، وجيه إف فيريت ، "تجربة مع لقاحات الغشاء المخاطي المسجلة ،" مصل، المجلد. 21 ، لا. 7-8 ، ص 678-683 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  10. J. Kunisawa و Y. Kurashima و H. Kiyono ، "الأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالأمعاء لتطوير لقاحات عن طريق الفم ،" مراجعات متقدمة لتوصيل الأدوية، المجلد. 64 ، لا. 6 ، ص 523-530 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  11. جيه إي فيلا راميريز ، إل إيه شارب ، إن إيه بيباس ، "الحالة والتحديات الحالية في تطوير اللقاحات الفموية ،" مراجعات متقدمة لتوصيل الأدوية، المجلد. 114 ، ص 116 - 131 ، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  12. D. J. Brayden و M.A. Jepson و A.W Baird ، "Keynote review: intestinal Peyer’s patch M cells and oral لقاح الاستهداف ،" اكتشاف المخدرات اليوم، المجلد. 10 ، لا. 17، pp. 1145–1157، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  13. S. Fagarasan و S. Kawamoto و O. Kanagawa و K. Suzuki ، "التنظيم المناعي التكيفي في الأمعاء: تخليق IgA المعتمد على الخلايا التائية والمستقل عن الخلايا التائية ،" المراجعة السنوية لعلم المناعة، المجلد. 28 ، لا. 1، pp.243–273، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  14. M. Fischer و R. Küppers ، "تحمل خلايا البلازما المعوية التي تفرز IgA و IgM جينات منطقة VH شديدة التحور ،" المجلة الأوروبية لعلم المناعة، المجلد. 28 ، لا. 9، pp. 2971–2977، 1998. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  15. ليندنر ، ثومسن ، ب. وال وآخرون ، "يؤدي تنويع خلايا الذاكرة ب إلى التكيف المستمر للأجسام المضادة الإفرازية مع ميكروبات الأمعاء ،" مناعة الطبيعة، المجلد. 16 ، لا. 8، pp.880–888، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  16. R. Burioni ، F. Canducci ، D. Saita et al. ، "التطور الذي يحركه المستضد للخلايا الليمفاوية B في لويحات تصلب الشرايين التاجية ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 183 ، لا. 4 ، ص 2537-2544 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  17. A.Mowat ، و O.R Millington ، و F.G. Chirdo ، "الأساس التشريحي والخلوي للمناعة والتسامح في الأمعاء ،" مجلة أمراض الجهاز الهضمي والتغذية للأطفال، المجلد. 39 ، الملحق 3 ، الصفحات من S723 إلى S724 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  18. K. Hase ، K. Kawano ، T. Nochi وآخرون ، "الامتصاص من خلال البروتين السكري 2 من FimH + البكتيريا بواسطة الخلايا M يبدأ الاستجابة المناعية المخاطية ،" طبيعة سجية، المجلد. 462 ، لا. 7270، pp.226–230، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  19. S. Rosales-Mendoza و R. Nieto-Gómez ، "كبسولات حيوية علاجية خضراء: استخدام الخلايا النباتية لتوصيل المستحضرات الصيدلانية الحيوية عن طريق الفم ،" الاتجاهات في التكنولوجيا الحيوية، المجلد. 36 ، لا. 10، pp.1054–1067، 2018. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  20. إم هيرنانديز ، جي.روساس ، ج.سرفانتس ، ج.فراجوسو ، إس. روساليس-ميندوزا ، وإي.سيوتو ، "النباتات المعدلة وراثيًا: تحديث لمدة 5 سنوات لتطوير لقاح مضاد للأمراض الفموي ،" مراجعة الخبراء للقاحات، المجلد. 13 ، لا. 12 ، ص 1523-1536 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  21. E. P. Rybicki ، "لقاحات نباتية ضد الفيروسات ،" مجلة علم الفيروسات، المجلد. 11 ، لا. 1، pp.205–220، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  22. ن. لاندري ، ب. ج. وارد ، إس. تريبانيير وآخرون ، "التطوير السريري قبل السريري للقاح الجسيمات الشبيه بالفيروس المصنع ضد إنفلونزا الطيور H5N1 ،" بلوس واحد، المجلد. 5 ، لا. 12 ، المقالة e15559 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  23. S. Rosales-Mendoza و C. Angulo و B. Meza ، "كائنات من الدرجة الغذائية كمصانع حيوية للقاحات ومركبات توصيل عن طريق الفم" الاتجاهات في التكنولوجيا الحيوية، المجلد. 34 ، لا. 2، pp. 124–136، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  24. H.-T. تشان وه. دانييل ، "لقاحات نباتية عن طريق الفم ضد الأمراض المعدية التي تصيب الإنسان ، هل وصلنا إلى هناك بعد؟" مجلة التكنولوجيا الحيوية النباتية، المجلد. 13 ، لا. 8، pp.1056–1070، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  25. ت. وحيد ، م. سميع الله ، إف إيه خان وآخرون ، "الحاجة إلى لقاحات فعالة من حيث التكلفة في البلدان النامية: ما الذي يمكن أن تقدمه التكنولوجيا الحيوية النباتية؟" SpringerPlus، المجلد. 5 ، لا. 1 ، ص. 65 ، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  26. Q. Chen و K.R Davis ، "إمكانات النباتات كنظام لتطوير وإنتاج البيولوجيا البشرية ،" F1000، المجلد. 5 ، ص. 912، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  27. إ. خان ، آر إم تويمان ، إي أركاليس ، وإي ستوجر ، "استخدام عضيات التخزين لتراكم وتغليف البروتينات المؤتلفة ،" مجلة التكنولوجيا الحيوية، المجلد. 7 ، لا. 9، pp.1099–1108، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  28. تاكايوا ، "اللقاحات الفموية القائمة على البذور كعلاج مناعي خاص بمسببات الحساسية ،" لقاحات بشرية، المجلد. 7 ، لا. 3، pp.357–366، 2011. عرض على: الباحث العلمي من Google
  29. م.ساك ، أ.هوفباور ، ر. فيشر ، وإي ستوجر ، "القيمة المتزايدة للبروتينات النباتية" ، الرأي الحالي في التكنولوجيا الحيوية، المجلد. 32، pp. 163–170، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  30. ريبيكي ، "اللقاحات النباتية: الوعد والواقع" اكتشاف المخدرات اليوم، المجلد. 14 ، لا. 1-2 ، ص 16-24 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  31. ك- ج. Kwon ، R. Nityanandam ، J. S. New ، and H. Daniell ، "إن التوصيل الفموي ل exendin-4 المغلف بيولوجيًا المعبر عنه في البلاستيدات الخضراء يخفض مستوى الجلوكوز في الدم لدى الفئران ويحفز إفراز الأنسولين في خلايا beta-TC6 ،" مجلة التكنولوجيا الحيوية النباتية، المجلد. 11 ، لا. 1، pp.77–86، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  32. C. Concha ، R. Cañas ، J. Macuer et al. ، "الوقاية من الأمراض: هل هي فرصة لتوسيع نطاق اللقاحات النباتية الصالحة للأكل؟" مصل، المجلد. 5 ، لا. 2، pp.14–23، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  33. محمد وحيد ، إسماعيل ، جوتشاميل ، بي ميرزا ​​، أ.ج.لوسل ، "البلاستيدات: الحدود الخضراء لإنتاج اللقاحات ،" الحدود في علوم النبات، المجلد. 6 ، مقالة 1005 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  34. M. Oey ، M. Lohse ، B. Kreikemeyer ، و R. Bock ، "استنفاد قدرة تخليق بروتين البلاستيدات الخضراء بالتعبير الهائل لمضاد حيوي بروتيني عالي الثبات ،" مجلة النبات، المجلد. 57 ، لا. 3، pp.436–445، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  35. T. Ruhlman ، D. Verma ، N. Samson ، و H. Daniell ، "دور عناصر تسلسل البلاستيدات الخضراء غير المتجانسة في تكامل الجينات والتعبير عنها ،" فيزياء النبات، المجلد. 152 ، لا. 4، pp.2088–2104، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  36. أ.ج.لوسل وم.ت. وحيد ، "اللقاحات المشتقة من البلاستيدات الخضراء ضد الأمراض البشرية: الإنجازات والتحديات والنطاقات ،" مجلة التكنولوجيا الحيوية النباتية، المجلد. 9 ، لا. 5 ، ص 527-539 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  37. T. V. Komarova و S. Baschieri و M. Donini و C. Marusic و E. Benvenuto و Y.L Dorokhov ، "أنظمة التعبير العابر للمستحضرات الصيدلانية الحيوية المشتقة من النباتات ،" مراجعة الخبراء للقاحات، المجلد. 9 ، لا. 8، pp.859–876، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  38. A.M Walmsley ، M. L. Alvarez ، Y. Jin et al. ، "Expression of the B subunit of الإشريكية القولونية السم المعوي القابل للحرارة كبروتين اندماج في الطماطم المعدلة وراثيًا ، " تقارير الخلايا النباتية، المجلد. 21 ، لا. 10 ، ص 1020-1026 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  39. Y. Shoji ، C.E. Farrance ، J. Bautista et al. ، "نظام قائم على النبات للإنتاج السريع لمستضدات لقاح الإنفلونزا ،" الأنفلونزا وفيروسات الجهاز التنفسي الأخرى، المجلد. 6 ، لا. 3، pp.204–210، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  40. H. Zhang ، M. Liu ، Y. Li et al. ، "الاستمناع الفموي والفعالية الوقائية في فئران مرشح لقاح مشتق من الجزر يعبر عن وحدة UreB الفرعية ضد هيليكوباكتر بيلوري,” التعبير عن البروتين وتنقيته، المجلد. 69 ، لا. 2، pp.127–131، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  41. N. Pogrebnyak ، M. Golovkin ، V. Andrianov et al. ، "إنتاج بروتين المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (SARS) S في النباتات: تطوير لقاح مؤتلف ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 102 ، لا. 25، pp. 9062–9067، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  42. C.O. Tacket و H. S. Mason و G. Losonsky و J.D Clements و M.M Levine و C.J Arntzen ، "المناعة في البشر من مستضد بكتيري مؤتلف يتم تسليمه في بطاطس معدلة وراثيًا ،" طب الطبيعة، المجلد. 4 ، لا. 5، pp 607–609، 1998. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  43. C.O. Tacket ، M. F. Pasetti ، R. Edelman ، J.A Howard ، and S. Streatfield ، "Immunogenicity of recombinant LT-B تسليمها عن طريق الفم إلى البشر في الذرة المعدلة وراثيًا ،" مصل، المجلد. 22 ، لا. 31-32 ، الصفحات 4385-4389 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  44. C.O. Tacket و H. S. Mason و G. Losonsky و M. K. Estes و M.M Levine و C.J Arntzen ، "الاستجابات المناعية البشرية لقاح جديد لفيروس Norwalk يتم تسليمه في البطاطس المعدلة وراثيًا ،" مجلة الأمراض المعدية، المجلد. 182 ، لا. 1، pp.302–305، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  45. يوسيبوف ، دي سي هوبر ، إس في سبيتسين وآخرون ، "التعبير في النباتات واستمناع لقاح داء الكلب التجريبي القائم على فيروسات النبات ،" مصل، المجلد. 20 ، لا. 25-26 ، ص 3155-3164 ، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  46. J. Kapusta ، A. Modelska ، M. Figlerowicz et al. ، "لقاح صالح للأكل مشتق من النبات ضد فيروس التهاب الكبد B ،" مجلة FASEB، المجلد. 13 ، لا. 13، pp. 1796–1799، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  47. Y. Thanavala ، M. Mahoney ، S. Pal et al. ، "استحداث لقاح صالح للأكل لالتهاب الكبد B لدى البشر ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 102 ، لا. 9، pp. 3378–3382، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  48. T. Nochi ، Y. Y. Y.Katakai et al. ، "لقاح الكوليرا الفموي القائم على الأرز يحفز الأجسام المضادة المعادلة النظامية الخاصة بقرود المكاك ولكنه لا يؤثر على المناعة المعوية الموجودة مسبقًا ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 183 ، لا. 10 ، ص 6538-6544 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  49. Y. Yuki و M.Mejima و S. مجلة التكنولوجيا الحيوية النباتية، المجلد. 11 ، لا. 7، pp.799–808، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  50. K. Kashima ، Y. Yuki ، M. Mejima et al. ، "ممارسات التصنيع الجيدة لإنتاج لقاح الكوليرا الفموي الخالي من التطهير المعبر عنه في نباتات الأرز المعدلة وراثيًا ،" تقارير الخلايا النباتية، المجلد. 35 ، لا. 3، pp.667–679، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  51. S. Kurokawa ، R. Nakamura ، M. Mejima et al. ، "MucoRice-cholera toxin B-subunit ، وهو لقاح الكوليرا الفموي القائم على الأرز ، ينظم التعبير عن α- عائلة الأميلاز / التربسين - مثبطات البروتين كمسببات رئيسية للحساسية في الأرز ، " مجلة أبحاث البروتين، المجلد. 12 ، لا. 7 ، ص 3372-3382 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  52. E.A Specht و S.P. Mayfield ، "اللقاحات المؤتلفة الفموية المستندة إلى الطحالب ،" الحدود في علم الأحياء الدقيقة، المجلد. 5 ، ص. 60 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  53. S. E. Franklin and S.P. Mayfield ، "التطورات الأخيرة في إنتاج البروتينات العلاجية البشرية في الطحالب حقيقية النواة ،" رأي الخبراء في العلاج البيولوجي، المجلد. 5 ، لا. 2، pp.225–235، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  54. R. Franconi ، و O. C. Demurtas ، و S. Massa ، "اللقاحات المشتقة من النباتات والعلاجات الأخرى المنتجة في الأنظمة المضمنة ،" مراجعة الخبراء للقاحات، المجلد. 9 ، لا. 8، pp.877–892، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  55. A.J.Dreesen ، و G.C.E Hamri ، و M. Fussenegger ، "لقاح فموي قائم على الطحالب مستقر للحرارة يحمي الفئران من المكورات العنقودية الذهبية عدوى،" مجلة التكنولوجيا الحيوية، المجلد. 145 ، لا. 3، pp.273–280، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  56. د- م. هو ، K.-X. تشيان ، ج. Shen et al. ، "إعادة التركيب والتعبير عن جين البروتين الهيكلي E2 لفيروس حمى الخنازير الكلاسيكي في كلاميدوموناس رينهاردتي chroloplasts " الغرويات والأسطح B: Biointerfaces، المجلد. 55 ، لا. 1 ، ص 26-30 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  57. J. A. Mena و A. A. Kamen ، "تعد تقنية خلايا الحشرات منصة قوية ومتعددة الاستخدامات لتصنيع اللقاحات ،" مراجعة الخبراء للقاحات، المجلد. 10 ، لا. 7، pp.1063–1081، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  58. I. Legastelois ، S. Buffin ، I. Peubez ، C. Mignon ، R. Sodoyer ، and B. Werle ، "أنظمة التعبير غير التقليدية لإنتاج بروتينات اللقاح وجزيئات العلاج المناعي ،" اللقاحات البشرية وعلاجات المناعة، المجلد. 13 ، لا. 4، pp.947–961، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  59. Z. Gong و Y. Jin و Y. Zhang ، "إن تناول بروتين اندماج وحدة فرعية من الأنسولين بسم الكوليرا B يتم إنتاجه في دودة القز عن طريق الفم يحمي من داء السكري المناعي الذاتي ،" مجلة التكنولوجيا الحيوية، المجلد. 119 ، لا. 1 ، ص 93-105 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  60. X. Zhang ، W. Shen ، Y. Lu et al. ، "Expression of UreB and HspA of هيليكوباكتر بيلوري في شرانق دودة القز والتعرف على قدرتها المناعية ، " تقارير البيولوجيا الجزيئية، المجلد. 38 ، لا. 5، pp. 3173–3180، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  61. T. Kato و M. Kajikawa و K. Maenaka و E. Y. Park ، "نظام التعبير عن دودة القز كتكنولوجيا منصة في علوم الحياة ،" علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية، المجلد. 85 ، لا. 3، pp.459–470، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  62. H. Feng ، G.-Q. هو ، H.-L. Wang et al. ، "بروتين الكلاب الصغيرة VP2 المعبر عنه في عذارى دودة القز يتجمع ذاتيًا في جزيئات تشبه الفيروسات ذات مناعة عالية ،" بلوس واحد، المجلد. 9 ، لا. 1 ، مقالة e79575 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  63. ماتانوفيتش ، بي براندواردي ، إل داتو ، ب. جاسر ، إم سوير ، ودي.بورو ، "إنتاج البروتين المؤتلف في الخمائر" طرق في علم الأحياء الجزيئي، المجلد. 824 ، ص 329-358 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  64. T. Treebupachatsakul ، H. Nakazawa ، H. Shinbo et al. ، "تم التعبير عن Aspergillus aculeatus β-جلوكوزيداز في خميرة الخميرة هو بديل فعال من حيث التكلفة للمكملات التجارية β-جلوكوزيداز في إنتاج الإيثانول الصناعي باستخدام Trichoderma reesei السليلاز ، " مجلة العلوم الحيوية والهندسة الحيوية، المجلد. 121 ، لا. 1، pp.27–35، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  65. جاكوب ، سي روفي ، إم دوبوا وآخرون ، "كامل بيتشيا باستوريس الخميرة التي تعبر عن البروتين النووي لفيروس الحصبة كنظام إنتاج وتسليم لتعدد الجسيمات المتصورة المستضدات ، " بلوس واحد، المجلد. 9 ، لا. 1 ، المقالة e86658 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  66. K. Tomimoto ، Y. Fujita ، T. Iwaki et al. ، "نقص البروتياز خميرة الخميرة سلالات لتخليق البروتينات السكرية المتوافقة مع الإنسان ، " العلوم البيولوجية والتكنولوجيا الحيوية والكيمياء الحيوية، المجلد. 77 ، لا. 12 ، ص 2461-2466 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  67. M. Han و X. Yu ، "التعبير المحسن للبروتينات غير المتجانسة في خلايا الخميرة عن طريق تعديل ن-مواقع الارتباط بالجليكوزيل ، " الهندسة الحيوية، المجلد. 6 ، لا. 2، pp. 115–118، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  68. إس جيه شين ، ج.L. باي ، Y.-W. Cho وآخرون ، "تحريض الاستجابات المناعية النوعية للمستضد عن طريق التطعيم الفموي مع خميرة الخميرة تعبير الأكتينوباسيلوس الجنبة الرئوية ApxIIA ، " علم المناعة وعلم الأحياء الدقيقة الطبية FEMS، المجلد. 43 ، لا. 2، pp. 155–164، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  69. أ. Bolhassani ، M. Muller ، F. Roohvand et al. ، "مؤتلف كامل بيتشيا باستوريس التعبير عن مستضد HPV16 L1 متفوق في إحداث الحماية ضد نمو الورم مقارنة بالمستضدات المعدلة وراثيا المقتولة الليشمانيا,” اللقاحات البشرية وعلاجات المناعة، المجلد. 10 ، لا. 12 ، الصفحات من 3499 إلى 3508 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  70. H. J. Kim ، J. Y. Lee ، H. A. Kang ، Y. Lee ، E. J. Park ، and H.J Kim ، "التحصين الفموي مع الخميرة الكاملة التي تنتج مستضد قفيص فيروسي يثير استجابة مناعية خلطية أقوى من مستضد القفيصة الفيروسي المنقى ،" رسائل في علم الأحياء الدقيقة التطبيقي، المجلد. 58 ، لا. 3، pp.285–291، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  71. H. Huang و G.R Ostroff و C.K Lee و C.A Specht و S.M Levitz ، "توصيف وتحسين منصة اللقاح القائمة على جزيئات الجلوكان ،" علم المناعة السريرية واللقاحات، المجلد. 20 ، لا. 10، pp. 1585–1591، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  72. A. Gaggar ، C. Coeshott ، D. Apelian et al. ، "السلامة والتحمل والمناعة من GS-4774 ، وهو لقاح علاجي خاص بفيروس التهاب الكبد B ، في موضوعات صحية: دراسة عشوائية ،" مصل، المجلد. 32 ، لا. 39 ، ص 4925-4931 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  73. A. S. Lok ، C.Q. Pan ، S.-H. B. Han et al. ، "دراسة المرحلة الثانية العشوائية لـ GS-4774 كلقاح علاجي في المرضى المكبوتين فيروسيًا المصابين بالتهاب الكبد B المزمن ،" مجلة أمراض الكبد، المجلد. 65 ، لا. 3 ، ص 509-516 ، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  74. A. Haller ، G.M Lauer ، T. H. King et al. ، "يحفز العلاج المناعي القائم على الخميرة المؤتلف الكامل استجابات الخلايا التائية القوية التي تستهدف HCV NS3 والبروتينات الأساسية ،" مصل، المجلد. 25 ، لا. 8، pp.1452–1463، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  75. ماركوبال ، إكس ليو ، دبليو زانج وآخرون ، "التعبير عن فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 معادل لشظايا الجسم المضاد باستخدام العصيات اللبنية المهبلية البشرية ،" بحوث الإيدز والفيروسات القهقرية البشرية، المجلد. 32 ، لا. 10-11 ، ص 964-971 ، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  76. J. J. Jiménez، D.B Diep، J. Borrero et al.، “استراتيجيات الاستنساخ للتعبير المتغاير عن بكتريوسين enterocin A بواسطة اكتوباكيللوس ساكي رطل 790 ، رطل. أخمصي NC8 و رطل. كاسي CECT475 ، " مصانع الخلايا الميكروبية، المجلد. 14 ، لا. 1 ، ص. 166 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  77. تي دبليو أوفرتون ، "إنتاج البروتين المؤتلف في العوائل البكتيرية ،" اكتشاف المخدرات اليوم، المجلد. 19 ، لا. 5، pp.590–601، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  78. K.L Roland و S. A. Tinge و K. P. Killeen و S. K. Kochi ، "التطورات الحديثة في تطوير ناقلات بكتيرية حية ومضعفة ،" الرأي الحالي في العلاج الجزيئي، المجلد. 7 ، لا. 1، pp.62–72، 2005. View at: Google Scholar
  79. X. Wang و X. Zhang و D. Zhou و R. Yang ، "حي موهن يرسينيا بيستيس اللقاحات،" مراجعة الخبراء للقاحات، المجلد. 12 ، لا. 6 ، ص 677-686 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  80. P. Permpoonpattana، H. A. Hong، J. Phetcharaburanin et al.، “Immunization with عصية الجراثيم التي تعبر عن السموم يكرر الببتيد يحمي من العدوى المطثية العسيرة سلالات تنتج السموم A و B ، " العدوى والمناعة، المجلد. 79 ، لا. 6 ، ص 2295-2302 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  81. S. Gao و D. Li و Y. Liu و E. Zha و T. Zhou و X. Yue ، "التحصين الفموي بمستضد فيروس التهاب الكبد E المؤتلف المعروض على المكورات اللبنية يعزز السطح الاستجابات المناعية الجهازية والمخاطية الخاصة بـ ORF2 في الفئران ، " علم الأدوية المناعي الدولي، المجلد. 24 ، لا. 1، pp.140–145، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  82. X. Wang ، W. Chen ، Y. Tian et al. ، "عرض سطح كلونورتشيس سينينسيس يحتمل إنولاز على جراثيم العصوية الرقيقة مرشح لقاح عن طريق الفم ، " مصل، المجلد. 32 ، لا. 12، pp. 1338–1345، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  83. Z. Zhou، S. Gong، X.-M. لي وآخرون ، "التعبير عن هيليكوباكتر بيلوري اليورياز ب على سطح العصوية الرقيقة جراثيم " مجلة علم الأحياء الدقيقة الطبية، المجلد. 64، Part_1، pp.104–110، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  84. K. Szatraj ، A. K. Szczepankowska ، و M. Chmielewska-Jeznach ، "بكتيريا حمض اللاكتيك - نواقل اللقاح الواعدة: الاحتمالات والقيود والشكوك ،" مجلة علم الأحياء الدقيقة التطبيقي، المجلد. 123 ، لا. 2، pp.325–339، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  85. J. You و H. Dong و E.R Mann و S. C. Knight و P. Yaqoob ، "يتأثر تعديل البروبيوتيك لوظيفة الخلايا المتغصنة بالشيخوخة ،" علم المناعة، المجلد. 219 ، لا. 2، pp. 138–148، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  86. بي ريغو ، سي دانيال ، إم هيسبيرجوس وآخرون ، "الخصائص المعدلة للمناعة من Lactobacillus plantarum واستخدامها كلقاح مؤتلف ضد حساسية العث ،" حساسية، المجلد. 64 ، لا. 3، pp.406–414، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  87. تومي ، ود. بولتون ، وس. فانينغ ، "توصيف الجينات المقاومة للمضادات الحيوية وإمكانية نقلها من بكتيريا حمض اللاكتيك المعزولة من مسالخ لحم الخنزير ولحم البقر الأيرلندية ،" البحث في علم الأحياء الدقيقة، المجلد. 161 ، لا. 2، pp.127–135، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  88. M. Wang و Z. Gao و Y. Zhang و L. Pan ، "بكتيريا حمض اللاكتيك كوسيلة لتوصيل الغشاء المخاطي: خيار علاجي واقعي" علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية، المجلد. 100 ، لا. 13 ، ص 5691-5701 ، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  89. T. Bosma ، R. Kanninga ، J. Neef et al. ، "نظام عرض سطح جديد للبروتينات على بكتيريا إيجابية الجرام غير المعدلة وراثيًا ،" علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والبيئي، المجلد. 72 ، لا. 1، pp.880–889، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  90. V. Saluja ، M. R. Visser ، W. ter Veer et al. ، "تجنيب مستضد الإنفلونزا عن طريق التحفيز المناعي باستخدام جسيمات مصفوفة محسِّن إيجابية الجرام (GEM) ،" مصل، المجلد. 28 ، لا. 50 ، ص 7963-7969 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  91. V. Saluja ، J.P. Amorij ، M. L. van Roosmalen et al. ، "توصيل لقاح الإنفلونزا داخل الأنف المصنوع من جزيئات GEM كمساعد ،" مجلة AAPS، المجلد. 12 ، لا. 2، pp.109–116، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  92. Y. Zhang ، X. Yu ، L. Hou et al. ، "CTA1: منقى وعرض على جسيمات مصفوفة محسن الجرام الموجبة (GEM) كمساعد مخاطي ،" التعبير عن البروتين وتنقيته، المجلد. 141 ، ص 19-24 ، 2018. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  93. A. Wyszyńska و P. Kobierecka و J. Bardowski و E.K Jagusztyn-Krynicka ، "بكتيريا حمض اللاكتيك - 20 عامًا لاستكشاف إمكاناتها كنواقل حية للتلقيح المخاطي ،" علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية، المجلد. 99 ، لا. 7 ، ص 2967-2977 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  94. S.A L. Audouy ، و M.L van Roosmalen ، و J. Neef et al. ، "المكورات اللبنية تحفز جزيئات GEM التي تعرض مستضدات المكورات الرئوية استجابات مناعية موضعية وجهازية بعد التمنيع داخل الأنف ، " مصل، المجلد. 24 ، لا. 26 ، ص 5434-5441 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  95. S.A L. Audouy ، S. van Selm ، M. L. van Roosmalen et al. ، "تطوير لقاحات المكورات الرئوية المستندة إلى GEM ،" مصل، المجلد. 25 ، لا. 13 ، ص 2497-2506 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  96. R. Ramasamy ، S. Yasawardena ، A. Zomer ، G. Venema ، J. Kok ، and K. المكورات اللبنية في التطعيمات الفموية ، " مصل، المجلد. 24 ، لا. 18، pp. 3900–3908، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  97. N. Van Braeckel-Budimir و B.J.Haijema و K. الحدود في علم المناعة، المجلد. 4 ، ص. 282 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  98. P. Kobierecka ، A. Wyszyńska ، M. Maruszewska et al. ، "بكتيريا حمض اللاكتيك كمنصة عرض سطحية العطيفة الصائمية المستضدات ، " مجلة علم الأحياء الدقيقة الجزيئية والتكنولوجيا الحيوية، المجلد. 25 ، لا. 1 ، الصفحات من 1 إلى 10 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  99. J.-F. نيكولاس وب. جاي ، "التطعيم داخل الأدمة والبشرة وعبر الجلد: من علم المناعة إلى الممارسة السريرية ،" مراجعة الخبراء للقاحات، المجلد. 7 ، لا. 8، pp.1201–1214، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  100. S. Henri ، M. Guilliams ، L.F Poulin et al. ، "فصل تعقيد شبكة الخلايا المتغصنة بالجلد ،" علم المناعة وبيولوجيا الخلية، المجلد. 88 ، لا. 4، pp.366–375، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  101. H.K Lee و A. Iwasaki ، "التحكم الفطري في المناعة التكيفية: الخلايا المتغصنة وما بعدها" ندوات في علم المناعة، المجلد. 19 ، لا. 1 ، ص 48-55 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  102. J.M Schröder ، K. Reich ، K.Kabashima et al. ، "الخلافات في الأمراض الجلدية التجريبية: من الذي يتحكم حقًا في مناعة الجلد في ظل الظروف الفسيولوجية - الخلايا الليمفاوية ، أو الخلايا التغصنية أو الخلايا الكيراتينية؟" الأمراض الجلدية التجريبية، المجلد. 15 ، لا. 11 ، ص 913-916 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  103. لامبرت وبي.إي لوران ، "توصيل اللقاح داخل الأدمة: هل ستغير أنظمة التوصيل الجديدة إدارة اللقاح؟" مصل، المجلد. 26 ، لا. 26 ، ص 3197-3208 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  104. J. A. Mikszta و P. E. Laurent ، "التسليم الجلدي للقاحات الوقائية والعلاجية: المنظور التاريخي والتوقعات المستقبلية ،" مراجعة الخبراء للقاحات، المجلد. 7 ، لا. 9، pp. 1329–1339، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  105. S. Marshall ، و L.J Sahm ، و A.C Moore ، "نجاح توصيل اللقاح بوساطة إبرة مجهرية في الجلد ،" اللقاحات البشرية وعلاجات المناعة، المجلد. 12 ، لا. 11 ، ص 2975-2983 ، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  106. Z. Zheng ، D. Diaz-Arévalo ، H. Guan ، و M. Zeng ، "التطعيم غير الباضع ضد الأمراض المعدية ،" اللقاحات البشرية وعلاجات المناعة، المجلد. 14 ، لا. 7 ، ص 1717-1733 ، 2018. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  107. C. Ponvert و P. Scheinmann ، "حساسية اللقاح والحساسية الزائفة ،" المجلة الأوروبية للأمراض الجلدية، المجلد. 13 ، لا. 1، pp. 10–15، 2003. View at: Google Scholar
  108. F. Marra ، F. Young ، K. Richardson ، and C. A. Marra ، "التحليل التلوي للقاحات الأنفلونزا داخل الأدمة مقابل لقاحات الأنفلونزا العضلية: الاستمناع والأحداث الضائرة ،" الأنفلونزا وفيروسات الجهاز التنفسي الأخرى، المجلد. 7 ، لا. 4 ، ص 584-603 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  109. روفائيل وإم جيه موليجان ، "رقعة إبرة مجهرية لتحصين العوائل التي تعاني من نقص المناعة ،" Oncotarget، المجلد. 8 ، ص 93311-93312 ، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  110. E. S. Esser ، J. A. Pulit-Penaloza ، H. Kalluri et al. ، "تسليم رقعة إبرة مجهرية لقاح الإنفلونزا أثناء الحمل يعزز الاستجابات المناعية للأمهات التي تعزز البقاء على قيد الحياة والمناعة السلبية طويلة الأمد للنسل ،" التقارير العلمية، المجلد. 7 ، لا. 1 ، ص. 5705، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  111. M. Filippelli و E. Lionetti و A. Gennaro et al. ، "لقاح التهاب الكبد B بالطريق داخل الأدمة في المرضى غير المستجيبين: تحديث" المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي، المجلد. 20 ، لا. 30 ، ص 10383-10394 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  112. T. Chanchairujira ، N. Chantaphakul ، T. Thanwandee ، and L. Ong-Ajyooth ، "فعالية التطعيم داخل الأدمة ضد التهاب الكبد B مقارنة بالتلقيح العضلي في مرضى غسيل الكلى ،" مجلة الجمعية الطبية في تايلاند، المجلد. 89 ، الملحق 2 ، الصفحات من S33 إلى S40 ، 2006. عرض على: الباحث العلمي من Google
  113. R. T. Kenney ، S. A. Frech ، L.R Muenz ، C.P Villar ، and G. M. صحيفة الطب الانكليزية الجديدة، المجلد. 351 ، لا. 22 ، ص 2295-2301 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  114. براون ، "دور المواد المساعدة في لقاحات الأنفلونزا الموسمية والجائحة ،" مصل، المجلد. 28 ، لا. 50 ، الصفحات 8043-8045 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  115. J. Nordin ، J. Mullooly ، S. Poblete et al. ، "فعالية لقاح الإنفلونزا في منع الاستشفاء والوفيات لدى الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكثر في مينيسوتا ونيويورك وأوريغون: بيانات من 3 خطط صحية ،" مجلة الأمراض المعدية، المجلد. 184 ، لا. 6 ، ص 665-670 ، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  116. G.A.Sutto ، و G. A. Kirchenbaum ، و T. M. Ross ، "نحو لقاح عالمي للإنفلونزا: مناهج مختلفة لهدف واحد ،" مجلة علم الفيروسات، المجلد. 15 ، لا. 1 ، ص. 17، 2018. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  117. G. J. P. Fernando، J. Hickling، C.M Jayashi Flores et al.، "السلامة والتحمل والمقبولية والمناعة للقاح الإنفلونزا الذي يتم تسليمه إلى الجلد البشري عن طريق رقعة مصفوفة جديدة عالية الكثافة للحقن الدقيق (Nanopatch ™) ،" مصل، المجلد. 36 ، لا. 26 ، ص 3779–3788 ، 2018. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  118. G. J. Gorse ، A. R. Falsey ، A. Ozol-Godfrey ، V. Landolfi ، and P. H. Tsang ، "Safety and immunogenicity of a Quadr التكافؤ لقاح الأنفلونزا داخل الأدمة عند البالغين ،" مصل، المجلد. 33 ، لا. 9، pp.151–1159، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  119. S. S. El-Kamary ، M.B Cohen ، A. L. Bourgeois et al. ، "سلامة ومناعة جرعة فموية واحدة من السموم المتغيرة الحرارية المزدوجة الطافرة المترابطة والمشتقة من السموم المعوية الإشريكية القولونية,” علم المناعة السريرية واللقاحات، المجلد. 20 ، لا. 11 ، ص 1764-1770 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  120. T. J. S. Van Mulder، S. Verwulgen، K.C.L Beyers et al. ، "تقييم مقبولية واستخدام جهاز النموذج الأولي الجديد للتلقيح داخل الأدمة في الأشخاص الأصحاء ،" اللقاحات البشرية وعلاجات المناعة، المجلد. 10 ، لا. 12 ، ص 3746–3753 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  121. L.A Jackson و R. Rupp و A. Papadimitriou و D. Wallace و M. Raanan و K. مصل، المجلد. 36 ، لا. 27، pp. 3976–3983، 2018. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  122. S. Resik ، A. Tejeda ، P. M. Lago et al. ، "تجربة سريرية معشاة ذات شواهد لجرعات جزئية من لقاح شلل الأطفال المعطل الذي يتم إعطاؤه داخل الجلد بواسطة جهاز بدون إبرة في كوبا ،" مجلة الأمراض المعدية، المجلد. 201 ، لا. 9، pp. 1344–1352، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  123. P. J. Munseri، A. Kroidl، C. Nilsson et al. ، "الإعداد باستخدام نظام لقاح DNA المبسط داخل الأدمة HIV-1 متبوعًا بالتعزيز باستخدام لقاح HIV-1 MVA المؤتلف هو لقاح آمن ومولّد للمناعة: المرحلة IIa من التجارب السريرية العشوائية ،" بلوس واحد، المجلد. 10 ، لا. 4 ، مقالة e0119629 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  124. R. A. Diotti ، N. Mancini ، N. Clementi et al. ، "استنساخ أول جسم مضاد أحادي النسيلة بشري مضاد لـ JCPyV / VP1: تعريف الحاتمة والآثار المترتبة على التقسيم الطبقي للمخاطر للمرضى الخاضعين للعلاج بالناتاليزوماب ،" البحوث المضادة للفيروسات، المجلد. 108 ، ص 94-103 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  125. كليمنتي ، إي كريسكولو ، إف كابيليتي وآخرون ، "منع دخول HSV-1 و -2 يحمي الفئران من التحدي الفيروسي المميت ،" البحوث المضادة للفيروسات، المجلد. 143 ، ص 48-61 ، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  126. RA Diotti، GA Sautto، L. Solforosi، N. Mancini، M. Clementi، and R. Burioni ، "نشاط تحييد وحركية اثنين من الأجسام المضادة IgG1 البشرية واسعة النطاق المشتقة من شظايا Fab المؤتلفة وموجهة ضد بروتين سكري E2 لفيروس التهاب الكبد الوبائي ، " الميكروبيولوجيا الجديدة، المجلد. 35 ، لا. 4، pp.475–479، 2012. View at: Google Scholar
  127. R. Burioni ، F. Canducci ، N. Mancini et al. ، "تعمل الأجسام المضادة أحادية النسيلة المعزولة من الخلايا B البشرية على تحييد مجموعة واسعة من فيروسات الإنفلونزا A من النوع الفرعي H1 بما في ذلك فيروس أنفلونزا الخنازير (S-OIV) ،" علم الفيروسات، المجلد. 399 ، لا. 1، pp.144–152، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  128. G. Sautto و N. Mancini و R. A. Diotti و L. Solforosi و M. Clementi و R. Burioni ، "الأجسام المضادة أحادية النسيلة للبروتين السكري والتدخل المعادل لفيروس التهاب الكبد C E2 (HCV / E2)" البحوث المضادة للفيروسات، المجلد. 96 ، لا. 1 ، ص.82–89، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  129. R. Burioni ، Y. Matsuura ، N. Mancini et al. ، "التأثيرات المتباينة لشظايا الأجسام المضادة المؤتلفة البشرية المضادة لفيروس التهاب الكبد C (HCV) المشتقة من مريض واحد على إصابة فيروس التهاب الفم الحويصلي / النمط الكاذب لفيروس التهاب الكبد الوبائي ،" مجلة علم الفيروسات، المجلد. 76 ، لا. 22 ، ص 11775-11779 ، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  130. L. Solforosi ، N. Mancini ، F. Canducci et al. ، "ناقل عرض الملتهمة المُحسَّن لتوليد مكتبات اندماجية للأجسام المضادة البشرية والاستنساخ الجزيئي لشظايا الأجسام المضادة أحادية النسيلة ،" الميكروبيولوجيا الجديدة، المجلد. 35 ، لا. 3، pp.289–294، 2012. View at: Google Scholar
  131. N. Mancini ، و G. A. Sautto ، و N. Clementi ، و R. Burioni ، و M. Clementi ، "الخلايا التائية التي أعيد توجيهها من قبل مستقبل المستضد الخيمري (CAR): هل هناك مكان لها في الأمراض المعدية؟" علم الأحياء الدقيقة السريرية والعدوى، المجلد. 21 ، لا. 8، pp.715-716، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  132. G.A Sautto ، K. Wisskirchen ، N. Clementi et al. ، "مستقبلات المستضد الكيمري (CAR) المعاد توجيهها ضد فيروس التهاب الكبد C (HCV) E2 بروتين سكري ،" القناة الهضمية، المجلد. 65 ، لا. 3، pp.512–523، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  133. مانشيني ، إل مارون ، إن كليمينتي ، جي إيه سوتو ، إم كليمنتي ، آر بوريوني ، "العلاج بالخلية التائية في علاج العدوى الفطرية الفيروسية والانتهازية ،" علم الأحياء الدقيقة في المستقبل، المجلد. 10 ، لا. 4، pp.665–682، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  134. M. Castelli ، F. Cappelletti ، RA Diotti et al. ، "اللقاحات القائمة على الببتيد: الأساليب التجريبية والحاسوبية لاستهداف الفيروسات شديدة التغير من خلال التوصيف الدقيق للحلقات الواقية التي تتعرف عليها الأجسام المضادة وحيدة النسيلة وتحديد الببتيدات المنشطة للخلايا التائية ، " المناعة السريرية والنمائية، المجلد. 2013 ، معرف المقالة 521231 ، 12 صفحة ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  135. ن. كليمنتي ، ن. مانشيني ، إ. كريسكولو ، إف كابيليتي ، إم كليمنتي ، ر. بوريوني ، "رسم خرائط الحاتمة عن طريق استئصال الحاتمة ، وتبادل الهيدروجين / الديوتيريوم ، وتقنيات غسل الببتيد جنبًا إلى جنب مع تحليل السيليكو ،" في الأجسام المضادة وحيدة النسيلة: الطرق والبروتوكولات، pp.427–446، Humana Press، Totowa، NJ، USA، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  136. G.A Sautto ، و G. A. Kirchenbaum ، و J.W. Ecker ، و A.G Bebin-Blackwell ، و S.R Pierce ، و T. M. آفاق المناعية، المجلد. 2 ، لا. 7، pp.226–237، 2018. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  137. J. Li و M. Zeng و H. Shan و C. الكيمياء الطبية الحالية، المجلد. 24 ، لا. 22 ، ص 2413-2422 ، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  138. Y. Hao و W. Li و X. Zhou و F. Yang و Z. Y. Qian ، "أنظمة توصيل الأدوية عبر الجلد المستندة إلى Microneedles: مراجعة" مجلة تقنية النانو الطبية الحيوية، المجلد. 13 ، لا. 12، pp.181–1597، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  139. A. Seth و F. K. Ritchie و N. Wibowo و L.HL Lua و A.PJ Middelberg ، "لقاح البروتين المعياري غير الحامل للجسيمات النانوية بطريقة تعتمد على الجسيمات ،" بلوس واحد، المجلد. 10 ، لا. 3 ، المقالة e0117203 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  140. أ. جريجوري ، ر. تيتبول ، ودي ويليامسون ، "توصيل اللقاح باستخدام الجسيمات النانوية" الحدود في علم الأحياء الدقيقة الخلوي والعدوى، المجلد. 3 ، ص. 13 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  141. R. Rietscher ، M. Schröder ، J. Janke et al. ، "توصيل المستضد عبر PEG المحبة للماء-ب-صفحة-ب- جزيئات PLGA النانوية تعزز مناعة الخلايا التائية التي يسببها التطعيم ، " المجلة الأوروبية للصيدلانيات والصيدلة الحيوية، المجلد. 102 ، ص 20-31 ، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  142. شين ، إس تينزر ، دبليو ستورك وآخرون ، "استهداف البروتين بوساطة الإكليل لحاملات النانو إلى الخلايا البائية يسمح بإعادة توجيه الاستجابات المناعية للحساسية ،" مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 142 ، لا. 5، pp.1558–1570، 2018. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  143. O. Gamucci و A. Bertero و M. Gagliardi و G. Bardi ، "الجسيمات النانوية الطبية الحيوية: نظرة عامة على توافقها المناعي السطحي ،" الطلاءات، المجلد. 4 ، لا. 1 ، ص 139-159 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  144. S. M. Gheibi Hayat and M. Darroudi ، "Nanovaccine: a new approach in immunization" ، مجلة علم وظائف الأعضاء الخلوية، المجلد. 58 ، المقالة 1491 ، 2019. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  145. L. Niu ، و L. Y. Chu ، و S. A. Burton ، و K. J. Hansen ، و J. Panyam ، "يؤدي توصيل الجسيمات النانوية للقاح داخل الأدمة باستخدام مصفوفة مجهرية مجوفة إلى إنتاج استجابة مناعية معززة ومتوازنة ،" مجلة الإصدار المراقب، المجلد. 294، pp.268–278، 2019. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  146. A. Akbari و A. Lavasanifar و J. Wu ، "تفاعل الجسيمات النانوية القائمة على كروسيفيرين مع خلايا Caco-2 و Caco-2 / HT29-MTX الثقافات المشتركة ،" اكتا بيوماتيراليا، المجلد. 64، pp.249–258، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  147. M. Nuzzaci ، A. Vitti ، V. Condelli et al. ، "الاستقرار في المختبر لجسيمات الفسيفساء النانوية لفيروس الخيار التي تحمل حاتمة مشتقة من فيروس التهاب الكبد C في ظروف معدية معوية محاكية وفعالية في الجسم الحي للقاح صالح للأكل ،" مجلة الطرق الفيروسية، المجلد. 165 ، لا. 2، pp.211–215، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل

حقوق النشر

حقوق النشر & # x00A9 2019 E. Criscuolo et al. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب ترخيص Creative Commons Attribution License ، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ في أي وسيط ، بشرط الاستشهاد بالعمل الأصلي بشكل صحيح.


الاستنتاجات

أدت الحاجة إلى علاج فيروس نقص المناعة البشرية والأمراض المعدية بفيروس التهاب الكبد C ، وهما وباءان لهما تأثير عالمي ، إلى إعادة تنشيط الاهتمام بالعلاج المستند إلى mAb ، ودعم مجموعة متنوعة من الدراسات السريرية. النتائج التي تظهر ، ستساعد في إنشاء نماذج لمزيد من التطوير لمثل هذه الأدوية وتوسيع نطاق استخدامها ضد الفيروسات الأخرى أيضًا.

على الرغم من أن تكاليف إنتاج mAb مرتفعة ، فإن التطورات المتزايدة في التكنولوجيا الحيوية وأنظمة الإنتاج ستجعلها أكثر قدرة على المنافسة في السوق ، وستؤدي الأساليب الجديدة ، مثل استخدام خليط mAb أو الجمع بين mAb والأدوية المتاحة ، إلى تحسين الفعالية. يُعد العلاج باستخدام mAbs كجزء من نظام دوائي هو المستقبل الأكثر احتمالًا للأحماض الدهنية الأساسية التي تمنع عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي وفيروس نقص المناعة البشرية من أجل تجنب هروب الفيروس ، في حين أن العلاج المزمن يمكن أن يجذب المزيد من الاستثمارات من شركات الأدوية. علاوة على ذلك ، يمكن أن تكون mAbs واسعة النطاق ، مثل bavituximab و mAbs المعدلة للمناعة ، مفيدة ضد مجموعة كاملة من الأمراض ، وبالتالي توسيع قابلية التسويق وهوامش الربح.

ركزت هذه المراجعة على استخدام mAbs السليمة كفئة مستحدثة ومتعددة الاستخدامات من المستحضرات الصيدلانية. من المهم أن نلاحظ ، مع ذلك ، أن التكنولوجيا الحيوية توفر أيضًا الفرصة لبناء أشكال مختلفة من الأجسام المضادة التي يمكن الاستفادة من خصائصها الدوائية والديناميكية الدوائية في مكافحة الأمراض المعدية.


إدارة ACD

غالبًا ما يكون فقر الدم الملاحظ في ACD خفيفًا ، وقد لا يكون التصحيح ضروريًا دائمًا. ومع ذلك ، هناك عدة أسباب لمحاولة تصحيح فقر الدم. أولاً ، قد يكون فقر الدم ضارًا في حد ذاته ، مع تأثيرات على نظام القلب والأوعية الدموية اللازمة للحفاظ على إمدادات الأكسجين للأنسجة. ثانيًا ، قد يترافق فقر الدم مع سوء التشخيص في العديد من الحالات المرضية المزمنة (Caro وآخرون، 2001 نيسنسون وآخرون، 2003) ، على الرغم من أن ما إذا كان فقر الدم يلعب دورًا مسببًا في تحديد التشخيص أمر مفتوح للنقاش. ثالثًا ، قد يؤدي العلاج إلى تحسين نوعية الحياة للمرضى الذين يعانون من أمراض مزمنة (Moreno وآخرون، 2000 ليتلوود وآخرون, 2001 ).

غالبًا ما يؤدي علاج العملية الالتهابية أو الخبيثة الأساسية المرتبطة بـ ACD إلى تحسن في درجة فقر الدم ، ومن الأمثلة على ذلك استخدام الكورتيكوستيرويدات في ألم العضلات الروماتيزمي ، واستخدام مثبطات TNF-α في التهاب المفاصل الروماتويدي أو مرض التهاب الأمعاء (IBD) ( المزيد من الأراضي وآخرون، 1997 دويل وآخرون، 2009 Bergamaschi وآخرون، 2010) ، واستخدام العقاقير المضادة للفيروسات القهقرية في عدوى فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) (Semba وآخرون، 2001). في الواقع ، ستعكس شدة فقر الدم في كثير من الأحيان نشاط الحالة المزمنة المسببة له ، على سبيل المثال في التهاب المفاصل الروماتويدي (Vreugdenhil وآخرون، 1990 ب). ومع ذلك ، قد لا يكون علاج الحالة الأساسية ممكنًا دائمًا ، على سبيل المثال في المرضى الذين يعانون من سرطانات غير قابلة للشفاء أو الفشل الكلوي أو القلب المزمن وقد تكون الاستراتيجيات البديلة ضرورية. من المستحسن أيضًا تصحيح أكبر عدد ممكن من العوامل المساهمة ، على سبيل المثال تصحيح النقص الغذائي (Vreugdenhil وآخرون، 1990 أ).

نقل الدم

يتوفر نقل الدم على نطاق واسع في العالم المتقدم وهو وسيلة بسيطة لعلاج المرضى الذين يعانون من فقر الدم المتوسط ​​إلى الشديد ، لكن الدم يظل مورداً ثمينًا ومكلفًا ، كما أن علاج نقل الدم ينطوي على مخاطر طويلة المدى لانتقال الفيروس ، وزيادة الحديد والتحصين الخيفي. لذلك يجب حجز نقل الدم للمرضى الذين يعانون من فقر الدم الشديد أو الذي يهدد الحياة في سياق ACD ، وهو ليس علاجًا مناسبًا للمرضى الذين يعانون من هذا النوع من فقر الدم المزمن (Cavill وآخرون, 2006 ).

عوامل تحفيز تكون الكريات الحمر

يستند الأساس المنطقي لاستخدام عوامل تحفيز تكوين الكريات الحمر (ESA) في ACD إلى استجابة EPO الضعيفة التي شوهدت في ACD ، مع اكتشاف مستويات مصل أقل من EPO مما هو متوقع بالنسبة لدرجة فقر الدم المرصودة ، إلى جانب انخفاض حساسية أسلاف الكريات الحمر إلى EPO الذاتية التي شوهدت في ACD. بالإضافة إلى ذلك ، هناك بيانات محدودة تشير إلى أن إدارة EPO قد تعكس التثبيط بوساطة السيتوكين لتكوين الكريات الحمر (Means & Krantz ، 1991). يستخدم EPO البشري المؤتلف (rHuEPO) ومشتقاته على نطاق واسع في المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي المزمن ، والمرضى المصابين بالسرطان الذين يخضعون للعلاج الكيميائي والمرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية على الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية. العديد من أجهزة rHuEPOs متوفرة حاليًا أو قيد التطوير: epoetin-α (Procrit ® Ortho Biotech ، Bridgewater ، NJ ، USA Epogen ® Amgen ، Thousand Oaks ، CA ، USA Eprex ® Janssen-Cilag ، Cologno Monzese ، ميلان ، إيطاليا) ، epoetin- β (NeoRecormon®، F.Hoffmann-La Roche، Basel، Switzerland) epoetin-، epoetins (Retacrit ® Hospira، Alemere، the Netherlands Binocrit ® Sandoz Limited، Frimley، UK Eporatio ® Ratiopharm، Bristol، UK)، darbepoietin- α (Aranesp ® Amgen) ، ومنشط مستقبلات erythropoietin المستمر (CERA) (Mircera ® F.Hoffmann-La Roche). بالإضافة إلى ذلك ، يخضع الببتيد ثنائي الأبعاد الاصطناعي PEGylated القادر على الارتباط وتحفيز مستقبل EPO ، Hematide ® (Affymax ، Palo Alto ، CA ، الولايات المتحدة الأمريكية) بتجارب سريرية.

تأتي الكثير من المؤلفات المتعلقة باستخدام ESA في ACD من طب الكلى ، ولكن هناك أيضًا دليل على أن هذه العوامل لها نشاط مفيد في أشكال أخرى من ACD ، على سبيل المثال تلك التي تظهر في التهاب المفاصل الروماتويدي (Pincus وآخرون، 1990 بيترز وآخرون، 1996) ، عيبد (شريبر وآخرون، 1996) ، عدوى فيروس نقص المناعة البشرية (Henry وآخرون، 1992) والسرطان (Ludwig وآخرون، 1995). تم إجراء دراسات صغيرة نسبيًا فقط حول استخدام EPO في المرضى الذين يعانون من ACD ثانويًا لحالات التهابية ، على سبيل المثال الدراسة التي أجراها Pincus وآخرون (1990) حيث أربعة من 13 مريضًا عولجوا بـ rHuEPO بجرعات تتراوح من 50-150 وحدة دولية / كجم ثلاث مرات أسبوعياً أظهروا استجابات دموية ، بينما لم يستجب أي من أربعة مرضى في ذراع الدواء الوهمي. في دراسة أخرى (شرايبر وآخرون، 1996) ، تم تعيين 34 مريضًا يعانون من مقاومة مرض التهاب الأمعاء للعلاج بالحديد بشكل عشوائي لتلقي الحديد عن طريق الفم بالإضافة إلى EPO أو الحديد الفموي وهمي: بعد 12 أسبوعًا ، زادت مستويات الهيموجلوبين بأكثر من 10-0 جم / لتر في 82٪ من المرضى في مجموعة الإريثروبويتين ، مقارنة بـ 24٪ من مجموعة الدواء الوهمي (ص = 0 · 002). ومع ذلك ، فإن التحسن في علاج الحالات الالتهابية ، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي أو عيبد ، مع عوامل مضادة للالتهابات ومعدلة للمرض ، مثل مثبطات TNF-α ، مع التحسينات المرتبطة بمستويات الهيموجلوبين ، يعني أنه لا يوجد سوى مكان محدود لـ ESAs في معاملتهم.

هناك العديد من الدراسات حول استخدام EPO في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة وأورام خبيثة في الدم (Littlewood وآخرون، 2001 Henke وآخرون، 2003 Witzig وآخرون، 2005) مع معدلات استجابة 40-80٪. تصف العديد من هذه الدراسات المرضى الذين يتلقون علاجًا مضادًا للسرطان ، لذلك قد يكون فقر الدم الملاحظ جزئيًا بسبب التأثيرات المثبطة للنقي من العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي ، وليس التأثيرات الالتهابية للأورام الخبيثة وحدها. ومع ذلك ، تشير الدراسات المبكرة إلى أنه على الرغم من أن النقص النسبي للـ EPO يساهم في فقر الدم الناتج عن السرطان لدى المرضى الذين لم يتم علاجهم ، فإن هذا التأثير يزداد بسبب تأثيرات العلاج الكيميائي (Miller). وآخرون، 1990). حداد وآخرون (2003) أجرى دراسة تحديد الجرعة والجدول الزمني على 188 مريضًا مصابًا بالسرطان لا يتلقون حاليًا العلاج الكيميائي ، مما أظهر استجابات في غالبية المرضى. خلصت مراجعة منهجية كبيرة حديثة لـ 46 تجربة معشاة ذات شواهد للعلاج ESA في مرضى السرطان إلى أن المرضى الذين يتلقون EPO كان لديهم مستوى هيموجلوبين أعلى بنسبة 16.3 جم / لتر من الضوابط ، وكانوا أقل عرضة بنسبة 18 ٪ لنقل الدم ، وتحسنت جودة الحياة المتعلقة بالصحة ، ولكن لا يمكن تحديد فوائد البقاء على قيد الحياة (Wilson وآخرون, 2007 ).

يمكن تقليل الاستجابات في مرضى ACD الذين يعانون من التهاب أكثر وضوحًا (نوردستروم وآخرون، 1997) أو حيث يوجد نقص في الحديد مرتبط ، خاصة في المرضى الذين يعانون من مرض التهاب الأمعاء (Gasche وآخرون، 2004) ، مما يسلط الضوء على أهمية توجيه العلاج إلى الحالة الأساسية وضمان تجديد مخازن الحديد في المرضى الذين يعانون من نقص الحديد. كما نوقش أعلاه ، قد لا يكون من السهل دائمًا تحديد ما إذا كان المرضى يعانون من ACD وحده أو ACD / IDA ، وتتراكم الأدلة على أن مكملات الحديد قد تكون مرغوبة في العديد من المرضى الذين عولجوا باستخدام ESA لضمان الاستجابة المثلى (انظر أدناه).

قد يكون من المفيد توقع أي من المرضى الذين يعانون من ACD سيستجيبون لـ EPO الخارجي ، ولكن على الرغم من أن الخوارزميات المختلفة التي تتضمن مستوى EPO الداخلي الأساسي ومؤشرات الاستجابة المبكرة وعوامل أخرى ، فلن يتنبأ أي من هذه الاستجابة بشكل موثوق ، على الأقل في حالة فقر الدم المرتبط بالسرطان ( الخشب الصغير وآخرون, 2003 ).

كان هناك مؤخرًا قلق متزايد بشأن الآثار الضارة المحتملة لاستخدام EPO في ACD ، سواء من حيث مخاطر القلب والأوعية الدموية والتخثر ، أو فيما يتعلق بالمخاطر المحتملة لتكرار الورم في المرضى الذين يعانون من ACD المرتبطة بالأورام الخبيثة. أظهرت دراسة CHOIR (تصحيح الهيموجلوبين والنتائج في القصور الكلوي) أن محاولة تحقيق مستوى خضاب الدم المستهدف يبلغ 135 جم / لتر (مقارنة بـ 113 جم / لتر) زاد من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية ولم يحسن نوعية الحياة (سينغ). وآخرون، 2006) و TREAT (تجربة للحد من الأحداث القلبية الوعائية باستخدام علاج أرانسب) دراسة أجرتها شركة Pfeffer وآخرون (2009) ، أن المرضى الذين يعانون من مرض السكري وأمراض الكلى المزمنة كانوا أكثر عرضة للإصابة بالسكتة الدماغية بعد إعطاء ESA ولم يلاحظ أي فائدة واضحة. تم إنهاء دراسة عشوائية عن EPO في المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) الذين لم يتلقوا العلاج الكيميائي قبل الأوان عندما لوحظ ارتفاع معدل الوفيات في المجموعة التي تتلقى EPO (Wright) وآخرون, 2007 ).

هذه الدراسات وغيرها ، جنبًا إلى جنب مع الاقتراحات بأن بعض الخلايا السرطانية قد تعبر عن مستقبلات EPO ، مما يزيد من احتمال أن يقوم المكتب الأوروبي للبراءات بتعديل نمو الورم من خلال التأثيرات الوقائية الخلوية ، مما دفع إدارة الغذاء والدواء (FDA) في الولايات المتحدة إلى التوصية بما يلي: ) يجب على الواصفين استخدام أقل جرعة من ESA التي من شأنها زيادة تركيز الهيموغلوبين تدريجيًا إلى مستوى من شأنه أن يتجنب الحاجة إلى نقل الدم و (2) قد يؤدي العلاج باستخدام ESAs إلى زيادة مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والوفاة عند إعطائها لإنتاج مستويات Hb & gt120 جم / ل (جينكينز ، 2007). بالإضافة إلى ذلك ، توصي إدارة الغذاء والدواء (FDA) بأنه (3) لا ينبغي استخدام ESAs في أنواع معينة من الأورام (الثدي والرأس والرقبة ، NSCLC) ، ولا ينبغي إعطاؤها للمرضى الذين يعانون من ورم خبيث نشط ليس تلقي العلاج الكيميائي أو الإشعاعي. تم التوصل إلى استنتاجات مماثلة في الإرشادات المحدثة التي نشرتها مؤخرًا الجمعية الأمريكية لأمراض الدم (ASH) والجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري (ASCO) (Rizzo) وآخرون، 2010). ومع ذلك ، فإن التحليل التلوي الكبير الذي أجري مؤخرًا لأكثر من 15000 مريض في 60 دراسة عن ESAs في مرضى السرطان لم يظهر أي دليل على أن ESAs تقلل من البقاء على قيد الحياة أو تزيد من تطور الورم لدى مرضى السرطان ، على الرغم من ملاحظة بعض الزيادة في الانصمام الخثاري الوريدي (Glaspy وآخرون، 2010). بالإضافة إلى ذلك ، ألقت دراستان حديثتان بظلال من الشك على فكرة أن مستقبلات EPO يمكن التعبير عنها بمستويات مهمة وذات صلة سريريًا على الخلايا غير المكونة للدم ، بما في ذلك خطوط الخلايا السرطانية (Sinclair وآخرون، 2010 سويفت وآخرون، 2010) ، ومن الواضح أن المزيد من التجارب السريرية جيدة التصميم ضرورية لتحديد دور ESAs في فقر الدم الناجم عن الورم الخبيث. في غضون ذلك ، يظل نقل الدم خيارًا لعلاج فقر الدم في المرضى الذين يعانون من سرطانات موانع الاستعمال أو أولئك المعرضين لخطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية.

العلاج بالحديد

أدى الاعتراف بدور نقص الحديد الوظيفي في التسبب في مرض ACD ، جنبًا إلى جنب مع تطوير تركيبات جديدة من الحديد بالحقن ، إلى إعادة تقييم مكملات الحديد في إدارة فقر الدم هذا. كما تمت مناقشته سابقًا ، تتواجد IDA بشكل متكرر مع ACD ، ومن الواضح أنه من المهم تصحيح النقص الحقيقي في الحديد. ومع ذلك ، حتى في المرضى الذين يعانون من ACD "النقي" ، قد تكون مكملات الحديد مفيدة من الناحية النظرية (Goodnough وآخرون، 2010). قد يتطور نقص الحديد أيضًا أثناء علاج ACD مع ESA ويحد من الاستجابة الدموية لهذه العوامل (Kaltwasser وآخرون، 2001 كافيل وآخرون, 2006 ).

غالبًا ما يتم تحمل مكملات الحديد عن طريق الفم بشكل سيئ ، ويظهر على المرضى امتثالًا ضعيفًا في كثير من الأحيان: بالإضافة إلى ذلك ، عادة ما يرتفع المرضى الذين يعانون من ACD في مستويات الهيبسيدين ، والتي من المتوقع أن تثبط امتصاص الحديد المعوي. ومع ذلك ، فإن الحديد الفموي رخيص ومتوفر على نطاق واسع وسهل الإدارة ، وبالنظر إلى الصعوبات في استبعاد IDA المصاحب في العديد من مرضى ACD ، سيجري العديد من الأطباء الذين يعالجون ACD تجربة علاجية للحديد الفموي.ومع ذلك ، يجب الاعتراف بأن الفشل في الاستجابة للحديد الفموي يستبعد عدم وجود نقص حقيقي أو وظيفي في الحديد.

هناك القليل من الأدبيات حول استخدام مكملات الحديد الوريدية وحدها في علاج ACD. كازولا وآخرون (1996) أبلغ عن الآثار المفيدة للحديد الوريدي في 20 مريضًا متتاليًا يعانون من التهاب المفاصل المزمن في الأحداث ، على الرغم من أنه من المحتمل أن نسبة كبيرة من هؤلاء المرضى يعانون أيضًا من نقص حقيقي في الحديد. دراسات في مرضى سرطان الجهاز التناسلي النسوي (Kim وآخرون، 2007 Dangsuwan & Manchana ، 2010) أيضًا من حيث انخفاض متطلبات نقل الدم لأولئك الذين يتلقون مكملات الحديد في الوريد. ومع ذلك ، لم يتم الإبلاغ عن حالة خط الأساس من الحديد في أي من هذه الأوراق ، ومن الواضح أن هناك حاجة إلى دراسات أكبر.

لقد جاء الكثير من الأدبيات المتعلقة بمكملات الحديد الوريدية من مجال الطب الكلوي ، حيث أصبح تفوق الحقن الوريدي على مكملات الحديد الفموية راسخًا الآن ، ولا يحسن الاستجابات لـ ESAs فحسب ، بل يمكن أن يؤدي أيضًا إلى تقليل جرعات ESAs المستخدمة (لوكاتيللي وآخرون، 2009). تجربة DRIVE (استجابة مرضى غسيل الكلى للحديد الوريدي ومع ارتفاع نسبة الفيريتين) (Coyne وآخرون، 2007) مرضى غسيل الكلى المختارون الذين يعانون من ارتفاع نسبة الفيريتين وانخفاض تشبع الترانسفيرين لتلقي أو عدم تلقي غلوكونات الحديديك عن طريق الوريد مع EPO. أظهر المرضى الذين تلقوا الحديد الوريدي استجابات أسرع وأفضل في مستوى الهيموغلوبين مقارنةً بالضوابط ، وشوهدت استجابات مماثلة في المرضى الذين يعانون من تشبع الترانسفيرين أعلى وأقل من 19٪ ، مما دفع المؤلفين إلى استنتاج أن نقص الحديد الوظيفي كان مساهماً هاماً في الإصابة بفقر الدم. في هذا الوضع ، ويمكن التغلب على هذا عن طريق مكملات الحديد في الوريد.

يوجد الآن دليل على أن الحديد الوريدي يمكن أن يعزز تأثيرات ESA في المرضى الذين يعانون من أشكال أخرى من ACD ، وخاصة فقر الدم المرتبط بالسرطان (راجعه Littlewood & Alikhan ، 2008). أورباخ وآخرون (2004) تم اختيار 155 مريضًا عشوائيًا يعالجون بـ ESAs لفقر الدم المرتبط بالعلاج الكيميائي إلى عدم وجود الحديد أو الحديد الفموي أو الحديد في الوريد: كانت هناك تحسينات كبيرة في الاستجابات الدموية في المرضى الذين يتلقون الحديد في الوريد مقارنة مع أولئك الذين لا يتلقون الحديد أو الحديد عن طريق الفم. تم تأكيد هذه الملاحظات في العديد من الدراسات اللاحقة (Hedenus وآخرون، 2007 هنري وآخرون، 2007 باستيت وآخرون، 2008 بيدرازولي وآخرون، 2008). اختلفت معايير استبعاد IDA المتواجد معًا بين هذه التجارب ، ومن الممكن أن يكون عددًا كبيرًا من المرضى المشمولين يعانون في الواقع من نقص الحديد ، لكن الدراسة التي أجراها Hedenus وآخرون (2007) ذو أهمية خاصة حيث أنه سجل فقط المرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة التكاثرية اللمفاوية الذين لا يتلقون العلاج الكيميائي ، وكان لدى جميع المرضى مخازن حديد نخاع العظم يمكن اكتشافها.

في المقابل ، دراسة حديثة بواسطة Steensma وآخرون (2011) المرضى الذين يعانون من فقر الدم المرتبط بالعلاج الكيميائي بشكل عشوائي مع عدم وجود الحديد أو الحديد الفموي أو الحديد الوريدي بالإضافة إلى داربيبويتين: جميعهم لديهم فيريتين في الدم & gt 20 ميكروغرام / لتر وتشبع الترانسفيرين & lt60٪. لم يكن هناك اختلاف في استجابة الكريات الحمر بين المجموعات الثلاث. كان متوسط ​​مستويات الفيريتين قبل المعالجة في هذه الدراسة أعلى مما كان عليه في الدراسات الأخرى ، مما يشير إلى أن هذه المجموعة السكانية كانت أقل احتمالًا لتواجد IDA ، وكانت جرعات وجدولة ضخ الحديد أقل. قد تشرح هاتان الملاحظتان جزئيًا النتائج المختلفة التي لوحظت ، ولكن من الواضح أن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات المستقبلية ، مع توصيف أفضل لمخازن الحديد الأساسية لتحديد دور مكملات الحديد الوريدية في هذا الإعداد. إرشادات ASH / ASCO (Rizzo وآخرون، 2010) بالمراقبة الدورية لحالة الحديد في المرضى الذين يتلقون العلاج مع ESA لكنهم لا يوصون بالمكملات الوريدية لزيادة الاستجابات.

لم يُعرف بعد كيف يمكن للحديد في الوريد التغلب على الحصار الشبكي البطاني على استخدام الحديد الذي يُعتقد أنه أساسي في التسبب في ACD ، ولكن من الممكن أن يرتبط الحديد المنقوع مباشرة بالترانسفيرين بدلاً من تناوله بواسطة البلاعم. وبالتالي متاحة للإريثرون. ومع ذلك لا يوجد في المختبر البيانات لدعم هذه الفرضية.

يجب أيضًا مراعاة قضايا السلامة عند استخدام الحديد في الوريد ، خاصة وأن المستحضرات القديمة كانت مرتبطة بأحداث سلبية كبيرة ، بما في ذلك الحساسية المفرطة (Auerbach & Ballard ، 2010). أدت التطورات الدوائية الحديثة إلى إطلاق العديد من تركيبات الحديد الجديدة بما في ذلك ديكستران الحديد منخفض الوزن الجزيئي (Cosmofer® Pharmacosmos ، Holbaek ، الدنمارك) ، سكروز الحديد (Venofer® Vifor Pharma ، Glattbrugg ، سويسرا) ، كربوكسي مالتوز الحديديك (FERINJECT ® Syner-Med Ltd ، Purley ، المملكة المتحدة) وجلوكونات حديديك الصوديوم (Ferrlecit ® Watson Laboratories ، Morristown ، NJ ، الولايات المتحدة الأمريكية). في التجارب المذكورة أعلاه ، لم يلاحظ أي زيادة في الآثار الضائرة مع هذه المستحضرات الحديد الوريدية الأحدث. تتمثل إحدى الفرضيات المتعلقة بنقص إفراز الدم في ACD في أن مستويات الحديد المنخفضة قد تمنع نمو البكتيريا ، حيث أن الحديد ضروري لنمو البكتيريا داخل الخلايا وبقائها على قيد الحياة ، ولكن لا يوجد دليل حتى الآن على أن الحديد الإضافي يزيد من خطر الإصابة بالعدوى. ومع ذلك ، لم يتم دراسة التأثيرات طويلة المدى لإعطاء الحديد في الوريد على معايير أخرى ، على سبيل المثال نمو الورم وأمراض القلب والأوعية الدموية.


1. التهابات مجرى الدم والتهابات الجهاز القلبي الوعائي

أ. التهابات مجرى الدم والتهاب الشغاف

يعد تشخيص عدوى مجرى الدم (BSIs) أحد أهم وظائف مختبرات الأحياء الدقيقة السريرية. بالنسبة للغالبية العظمى من العوامل المسببة للمرض في BSI ، توفر طرق زراعة الدم التقليدية نتائج إيجابية في غضون 48 ساعة من الحضانة لمدة 5 أيام ونادرًا ما تكون مطلوبة عند استخدام أنظمة زراعة الدم الحديثة ذات المراقبة المستمرة والوسائط [1 ، 2]. وهذا يشمل استعادة الكائنات الدقيقة تاريخيًا مثل HACEK [1] (المستدمية, المجاميع, قلبية, إيكينيلا، و كينجيلا) البكتيريا و البروسيلا الأنواع (spp) [3 ، 4]. تتطلب بعض الكائنات الحية الدقيقة ، مثل المتفطرات والفطريات ثنائية الشكل ، فترات حضانة أطول ، وقد يتطلب البعض الآخر وسائط استزراع خاصة أو أساليب غير قائمة على الثقافة. على الرغم من أن الفطريات الخيطية غالبًا ما تتطلب وسائط مرق خاصة أو قوارير طرد مركزي للتحلل للكشف ، إلا أن معظمها الكانديدا spp ينمو جيدًا في مرق ثقافة الدم القياسية ما لم يكن المريض قد خضع لعلاج مضاد للفطريات. لسوء الحظ ، لا تسفر ثقافات الدم من المرضى المشتبه في إصابتهم بداء المبيضات عن نتائج إيجابية في ما يقرب من نصف المرضى. يقدم الجدول 2 ملخصًا لطرق التشخيص لمعظم BSIs.

بالنسبة لمعظم العوامل المسببة لالتهاب الشغاف المعدي ، تكفي طرق زرع الدم التقليدية [3 & ndash5]. ومع ذلك ، لا يمكن اكتشاف بعض العوامل المسببة الأقل شيوعًا باستخدام طرق زراعة الدم الحالية. العوامل المسببة الأكثر شيوعًا لالتهاب الشغاف السلبي للثقافة ، بارتونيلا spp و كوكسيلا بورنيتي، في كثير من الأحيان يمكن اكتشافه عن طريق الاختبارات المصلية التقليدية. ومع ذلك ، قد تكون هناك حاجة إلى طرق التضخيم الجزيئي لاكتشاف هذه الكائنات وغيرها (على سبيل المثال ، Tropheryma whipplei, بارتونيلا spp). في حالات نادرة من التهاب الشغاف السلبي للثقافة ، قد يساعد تفاعل البلمرة المتسلسل 16S (PCR) وتسلسل الحمض النووي لأنسجة الصمام في تحديد العامل المسبب للمرض.

يعتبر حجم الدم الذي يتم الحصول عليه لكل طلب مزرعة دم (المعروف أيضًا باسم مجموعة زراعة الدم ، والتي تتكون من جميع الزجاجات المشتراة من بزل الوريد الواحد أو أثناء سحب قسطرة واحدة) أهم متغير في استعادة البكتيريا والفطريات من البالغين والأطفال مرضى التهابات مجرى الدم [1 ، 2 ، 5 ، 6]. للبالغين ، يوصى باستخدام 20 مل و 30 مل من الدم لكل مجموعة مزرعة (اعتمادًا على الشركة المصنعة للأداة) وقد تتطلب زجاجات ثقافة gt2 اعتمادًا على النظام. بالنسبة للولدان والمراهقين ، يجب زراعة حجم دم مناسب للعمر والوزن (انظر الجدول 3 أدناه لمعرفة الأحجام الموصى بها). المحدد الثاني المهم هو عدد مجموعات ثقافة الدم التي يتم إجراؤها خلال نوبة إنتانية معينة. بشكل عام ، في البالغين الذين يشتبه في وجود BSI ، يجب الحصول على مجموعات زرع الدم 2 & ndash4 في تقييم كل حلقة إنتانية [5 ، 7].

يجب أن تحدد حدة المريض توقيت أوامر ثقافة الدم. في الحالات العاجلة ، يمكن الحصول على مجموعتين أو أكثر من مجموعات زراعة الدم بالتتابع خلال فترة زمنية قصيرة (دقائق) ، وبعد ذلك يمكن بدء العلاج التجريبي. في الحالات الأقل إلحاحًا ، قد يتم الحصول على مجموعات زراعة الدم على مدى عدة ساعات أو أكثر.

تعتبر ملوثات الجلد في زجاجات زرع الدم شائعة ، ومكلفة للغاية لنظام الرعاية الصحية ، وغالبًا ما تكون مربكة للأطباء. لتقليل مخاطر تلوث ثقافة الدم بميكروبات الجلد المتعايشة ، يجب توخي الحذر الشديد في تحضير الجلد قبل بزل الوريد. بالإضافة إلى ذلك ، تتوفر الآن منتجات جديدة تسمح بتحويل وتجاهل المليليترات القليلة الأولى من الدم التي من المرجح أن تحتوي على ملوثات الجلد. توصي إرشادات الإجماع [2] ولجان الخبراء [1] بزل الوريد المحيطي باعتباره الأسلوب المفضل للحصول على الدم للزراعة استنادًا إلى البيانات التي توضح أن الدم الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة أقل عرضة للتلوث من الدم المأخوذ من قسطرة داخل الأوعية الدموية أو أي جهاز آخر. لقد وثقت العديد من الدراسات أن صبغة اليود وبيروكسيد الكلور وجلوكونات الكلورهيكسيدين (CHG) تتفوق على مستحضرات بوفيدون اليود كمطهرات للجلد من أجل ثقافة الدم [1 ، 2]. تتطلب صبغة اليود و CHG حوالي 30 ثانية لممارسة تأثير مطهر مقارنة بـ 1.5 & ndash2 دقيقة لمستحضرات البوفيدون اليود [2]. وثقت دراستان حديثتان معدلات تلوث مكافئة بصبغة اليود و CHG [8 ، 9]. لا يُنصح باستخدام CHG للرضع ولفترة شهرين من العمر ولكن يوصى باستخدام بوفيدون اليود متبوعًا بالكحول.

تعتبر مزارع الدم الملوثة بالنباتات الجلدية أثناء الجمع شائعة ولكن معدلات التلوث يجب ألا تتجاوز 3٪. يجب أن يكون لدى المختبرات سياسات وإجراءات لاختصار عملية العمل والإبلاغ عن ملوثات ثقافة الدم الشائعة (على سبيل المثال ، المكورات العنقودية السلبية المخثرة ، والمكورات العقدية لمجموعة viridans ، والخناق ، عصية spp بخلاف الجمرة الخبيثة). قد تتضمن هذه الإجراءات تحديدًا مختصرًا للكائن الحي ، وغياب اختبار الحساسية ، وتعليق يوجه الطبيب إلى الاتصال بالمختبر إذا كان يُعتقد أن نتيجة الثقافة مهمة سريريًا وتتطلب نتائج عمل وحساسية إضافية.

يجب أن يتوقع الأطباء أن يتم استدعاءهم وإخطارهم من قبل المختبر في كل مرة تصبح فيها مزرعة الدم إيجابية لأن هذه العينات غالبًا ما تمثل عدوى تهدد الحياة. إذا رغب الطبيب في عدم إخطاره خلال أوقات محددة ، فيجب أن يتخذ الطبيب الترتيبات اللازمة لتلقي المكالمة وإرسال التقرير من قبل الطبيب المختص بالرعاية الصحية المفوض.

النقاط الرئيسية للتشخيص المختبري لتجرثم الدم / فطريات الدم:

  • حجم الدم الذي يتم جمعه ، وليس التوقيت ، هو الأكثر أهمية.
  • تطهير موقع بزل الوريد بالكلورهيكسيدين أو صبغة اليود بنسبة 2٪ في البالغين والأطفال و GT. 2 أشهر (الكلورهيكسيدين غير موصى به للأطفال ولفترة شهرين من العمر) ، باستخدام البوفيدون اليود والكحول).
  • سحب الدم للثقافة قبل البدء في العلاج المضاد للميكروبات.
  • تزداد مخاطر تلوث مزارع الدم المسحوبة بالقسطرة (الإيجابيات الكاذبة).
  • لا تقدم نصائح القسطرة للثقافة دون مصاحبة ثقافة الدم التي تم الحصول عليها عن طريق بزل الوريد.
  • لا تقم أبدًا بتبريد الدم قبل الحضانة.
  • استخدم مجموعة استنبات الدم من 2 إلى 3 زجاجات للبالغين ، على الأقل 1 للاستخدام الهوائي و 1 اللاهوائي 1 & ndash2 الزجاجات الهوائية للأطفال واعتبر الهوائية واللاهوائية عندما يكون ذلك مناسبًا سريريًا.
  • العقدية الرئوية وغيرها من الكائنات إيجابية الجرام والكائنات اللاهوائية اختياريا قد تنمو بشكل أفضل في الزجاجة اللاهوائية (أسرع وقت للكشف).

ب- الالتهابات المصاحبة للقسطرة الوعائية

غالبًا ما يكون تشخيص BSI المرتبط بالقسطرة أحد الاستثناءات ، ولا يوجد معيار ذهبي ميكروبيولوجي للتشخيص. على الرغم من وصف عدد من الطرق الميكروبيولوجية المختلفة ، فإن البيانات المتاحة لا تسمح بالتوصل إلى استنتاجات مؤكدة حول المزايا النسبية لتقنيات التشخيص المختلفة هذه [10 & ndash12]. يعد توثيق تجرثم الدم أمرًا أساسيًا لتشخيص مرض BSI المرتبط بالقسطرة. إن الأهمية السريرية للثقافة الإيجابية من جزء أو طرف قسطرة ساكنين في حالة عدم وجود مزارع دم إيجابية غير معروفة. المكون التشخيصي الأساسي التالي هو إثبات أن العدوى ناتجة عن القسطرة. يتطلب هذا عادةً استبعاد البؤر الأولية المحتملة الأخرى لـ BSI. خلص بعض الباحثين إلى أن ثقافات طرف القسطرة لها قيمة تنبؤية ضعيفة بحيث لا ينبغي إجراؤها [13].

تم وصف العديد من تقنيات التشخيص لمزارع القسطرة وقد توفر دليلًا مساعدًا على BSI المرتبط بالقسطرة ، ومع ذلك ، فإن جميعها لها عيوب محتملة تجعل تفسير النتائج مشكلة. ليس للثقافة الروتينية لنصائح القسطرة الوريدية في وقت إزالة القسطرة أي قيمة إكلينيكية ولا ينبغي إجراؤها [13]. على الرغم من عدم إجرائها في معظم المختبرات ، إلا أن الطرق الموصوفة تشمل ما يلي:

  • الوقت للإيجابية (لا يتم إجراؤه بشكل روتيني في معظم المختبرات): مزارع الدم القياسية (BCs) التي تم الحصول عليها في نفس الوقت ، واحدة من القسطرة أو المنفذ وواحدة من بزل الوريد المحيطي ، تمت معالجتها في نظام BC للمراقبة المستمرة. إذا نما كل من BCs نفس الكائن الحي وأصبح BC المستخرج من الجهاز موجبًا و GT2 قبل ساعتين من BC التي تم رسمها بواسطة بزل الوريد ، فهناك احتمال كبير ل BSI المرتبط بالقسطرة [14].
  • BCs الكمية (لا يتم إجراؤها بشكل روتيني في معظم المختبرات): واحد من القسطرة أو المنفذ والآخر من بزل الوريد المحيطي تم الحصول عليه في نفس الوقت باستخدام الطرد المركزي للتحلل (المعزل) أو طريقة اللوح. إذا كان كل من BCs ينمو نفس الكائن الحي وكان BC المأخوذ من الجهاز يحتوي على 5 أضعاف الكائنات الحية أكثر من BC التي تم رسمها بواسطة بزل الوريد ، فهناك احتمال كبير ل BSI المرتبط بالقسطرة [15 ، 16].
  • طرف القسطرة أو ثقافات القطعة: الطريقة شبه الكمية لـ Maki et al [12] هي الأكثر شيوعًا للتفسير تتطلب وجود BC المحيطي المصاحب. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى تقنية دقيقة لتقليل التلوث والحصول على الطول الصحيح (5 سم) لطرف القسطرة البعيدة. تكتشف هذه الطريقة فقط الكائنات الحية التي تستعمر الجزء الخارجي من القسطرة ، والتي يتم دحرجتها على صفيحة أجار ، وبعد ذلك يتم حساب عدد المستعمرات الكائنات الحية التي قد تكون داخل اللمعة. تم وصف تعديلات طريقة ماكي بأنها تحتوي على طرق تستخدم دوامة طرف القسطرة أو فرشاة داخل اللمعة (لا يتم إجراؤها بشكل روتيني في معظم المختبرات). يمنع تكوين البيوفيلم على أطراف القسطرة العلاج بمضادات الميكروبات من عوامل التطهير داخل البيوفيلم ، مما يتطلب إزالة القسطرة للتخلص من الكائنات الحية.

تمدد الأوعية الدموية المصابة (الفطرية) والطعوم الوعائية

قد تؤدي تمدد الأوعية الدموية المصابة (الفطرية) والتهابات الطعوم الوعائية إلى مزارع دم إيجابية. يتطلب التشخيص النهائي التصور المجهري و / أو استعادة ثقافة العوامل المسببة للمرض من الخزعة التمثيلية أو مادة الكسب غير المشروع (الجدول 4).

د- التهاب التامور والتهاب عضلة القلب

تم ربط العديد من الفيروسات والبكتيريا والكساح والفطريات والطفيليات كعوامل مسببة لالتهاب التامور والتهاب عضلة القلب. في العديد من المرضى المصابين بالتهاب التامور وفي الغالبية العظمى من مرضى التهاب عضلة القلب ، لا يتم إجراء تشخيص مسبب للمرض مطلقًا ويتم علاج المرضى تجريبيًا. في حالات مختارة عندما يكون من المهم سريريًا تحديد السبب المحدد للعدوى ، يجب متابعة التشخيص الميكروبيولوجي بقوة. ومع ذلك ، لسوء الحظ ، فإن موارد التشخيص المتاحة محدودة للغاية ، ولا توجد إرشادات تشخيصية صارمة يمكن تقديمها. يتم سرد بعض مسببات الأمراض الأكثر شيوعًا والأهمية سريريًا في الجدول 5 أدناه. عندما يكون التشخيص الميكروبيولوجي مطلوبًا للعوامل المسببة الأقل شيوعًا ، خاصة عندما تكون التقنيات أو الطرق المتخصصة ضرورية ، يجب إجراء استشارة مع مدير المختبر. هناك تداخل كبير بين التهاب التامور والتهاب عضلة القلب فيما يتعلق بكل من العوامل المسببة للأمراض ومظاهر المرض.


OP06 الوقت هو المال وعبء الإشعاع - نظام إنتاج الكربون 11 "اثنان في وعاء واحد"

C. Vraka 1، C. Philippe 1، T. Zenz 1، M. Mitterhauser 1،2، M. Hacker 1، W. Wadsak 1،3، V. Pichler 1

1 جامعة فيينا الطبية ، قسم التصوير الطبي الحيوي والعلاج الموجه بالصور ، فيينا ، النمسا 2 معهد لودفيغ بولتزمان للتشخيص التطبيقي ، فيينا ، النمسا 3 CBmed ، غراتس ، النمسا

مراسلة: سي فيليب

هدف: يتزايد استخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) لفحوصات جزيئية محددة بشكل مطرد ، وبالتالي فإن الطلب على أجهزة تتبع PET الانتقائية والمحددة يرتفع وفقًا لذلك. حاليًا ، يمكن إنتاج متتبع واحد فقط لكل مركب (غير قائم على كاسيت) خلال إطار زمني يبلغ حوالي ساعتين وعبء إشعاع يبلغ حوالي ساعة واحدة. يعد الحد الأدنى لوقت الاضمحلال البالغ 6 فترات نصف عمر (حوالي ساعتين) بين إنتاجين من الكربون 11 داخل نفس الخلية الساخنة أمرًا ضروريًا. لذلك ، في الروتين السريري (8 ساعات في اليوم) من الممكن فقط تركيب اثنين من مركبات الكربون 11 المسمى في اليوم. وبالتالي ، فإن عدد الفحوصات التي تحتوي على 11 أداة تتبع تحمل علامة C محدود للغاية (عدد عمليات الإنتاج عالية التكاليف التوليفية وعدد قليل من عمليات الإنتاج بسبب عدد الخلايا الساخنة وأجهزة التوليف). لتحسين هذا الوضع ، كان الهدف من هذه الدراسة هو الإنتاج المتزامن لاثنين من 11 جهاز تتبع C-PET باستخدام تفاعل "اثنين في وعاء واحد" لتقليل الوقت والتكلفة وعبء الإشعاع. على سبيل المثال ، تم إجراء هذا الإنتاج المتزامن بنجاح لاثنين من أجهزة تتبع PET للدماغ شائعة الاستخدام ، [11 درجة مئوية] هارمين و [11 درجة مئوية] DASB.

أساليب: تم إجراء عمليات الإنتاج باستخدام GE Tracerlab FX C Pro المتاح تجاريًا. تمت إذابة 1 مجم من المواد الأولية ، MASB و Harmol ، في DMSO وأضيف 5 M NaOH إلى المحلول. [11 ج] CH3بعد ذلك تم تفويتي من خلال حل السلائف. بعد وقت تفاعل قدره دقيقتان عند 100 درجة مئوية ، تمت تنقية خليط التتبع الثنائي الخام عن طريق HPLC شبه التحضيري. تم توسيع وحدة التوليف بوحدة صياغة شبه آلية ذاتية الإنشاء (الشكل 1) لضمان تنقية SPE المتوازية وصياغة كلا المتتبعين بعد HPLC (الشكل 1).

مخطط المركب بما في ذلك الوحدة ذاتية البناء لصياغة الكاشف الثاني

مخطط كروماتوجرافي RP-HPLC مثالي لفصل [11 درجة مئوية] هارمين و [11 درجة مئوية] DASB في دورة واحدة

نتائج: تم تحضير كلا جهازي التتبع PET في وقت واحد في تفاعل "اثنين في وعاء واحد" (ن = 3) وتم تنقيته بنجاح باستخدام تشغيل HPLC واحد. كان العائد الكيميائي الإشعاعي 2.0 ± 0.3 GBq (2.3 ± 0.5٪ لم يتم تصحيحه من أجل الاضمحلال على أساس [ 11 C] CO 2 EOB) لـ [11 درجة مئوية] DASB و 2.0 ± 0.7 جيجا بايت q (2.2 ± 0.8٪) لـ [11 درجة مئوية] هارمين ، على التوالي. وبالتالي ، تم استلام كلا المنتجين بنفس المقدار (نسبة 1: 1). تمتثل صفات كلا المتتبعين لدراسات دستور الأدوية الأوروبي.

استنتاج: وصفنا طيه أول إنتاج متزامن لاثنين من 11 جهاز اقتفاء أثر C-PET في تفاعل "اثنين في وعاء واحد". كان كلا المنتجين متوافقين تمامًا مع معايير مراقبة الجودة التي تفي بمعايير التطبيق البشري بالحقن. أدى هذا التحضير الصيدلاني الإشعاعي المتزامن إلى تقليل كبير في عبء الإشعاع ، وتقليل مقدار وقت المشغل (-50٪) ، وخفض التكلفة (-46.2٪) ، وبالتالي ، تحقيق مكاسب كبيرة في الكفاءة الكلية لعملية الإنتاج.


ينظم FliZ التعبير عن ملف السالمونيلا جزيرة 1 إمراضية موقع الغزو من خلال التحكم في نشاط بروتين هيلد في السالمونيلا المعوية التيفيموريوم المصلي

تين. 1. نموذج لـ السالمونيلا شبكة تنظيم جزيرة الإمراضية 1 (SPI1). التعبير عن هيلا، المنظم الرئيسي لـ SPI1 ، يتم التحكم فيه بواسطة HilD و HilC و RtsA ، والتي تعمل في حلقة تغذية معقدة. يمكن لكل منها تنشيط التعبير الجيني الخاص بها وكذلك بعضها البعض بشكل مستقل و هيلا. يتم دمج الإشارات بواسطة HilD HilC و RtsA تعمل كمضخمات لتلك الإشارات. من أجل الوضوح ، لا يتم عرض الجينات التي تشفر HilD و HilC و RtsA و HilA. تشير الأسهم الصلبة إلى التنشيط الجيني المباشر. T3SS ، اكتب نظام الإفراز الثالث. تين. 2. ينشط FliZ هيلا عبر هيلد. تم فحص نشاط β-Galactosidase (β-Gal) في السلالات المحتوية على هيلا لاكز الاندماج النسخي والبلازميدات المشار إليها و / أو الطفرات. نمت السلالات تحت ظروف تحفز SPI1. يتم تعريف وحدات نشاط β-Galactosidase على أنها (ميكرومولات من ONP تتكون في الدقيقة × 10 3) / (OD600 × مليلتر من تعليق الخلية) ويتم الإبلاغ عنها كوسيلة ± الانحرافات المعيارية (أشرطة الخطأ) لأربع عينات مكررة بالنسبة إلى نتائج سلالة النوع البري (WT). كانت السلالات المستخدمة هي JS749 و JS778 و JS946 و JS798 إلى JS807 و JS947 و JS948. تين. 3. تفعيل FliZ هيلا يعتمد على HilD. (أ) نشاط β-Galactosidase في سلالات تحتوي على أ هيلا لاكز الاندماج النسخي والطفرات المشار إليها بعد النمو في ظل ظروف تحفز SPI1. (ب) نشاط β-Galactosidase للسلالات التي تحتوي على أ هيلا لاكز الاندماج النسخي والطفرات المشار إليها مع rts تحت سيطرة مروج منظم التتراسيكلين. نمت السلالات تحت ظروف تحفز SPI1 مع التركيزات المحددة من التتراسيكلين (Tet). السلالات المستخدمة هي JS749 و JS950 إلى JS956. يتم تعريف وحدات نشاط β-Galactosidase على أنها (مكرومول من ONP يتكون لكل دقيقة × 10 3) / (OD600 × مل من تعليق الخلية) ويتم الإبلاغ عنها كوسيلة ± الانحرافات المعيارية (ن = 4). تين. 4. يعمل FliZ على مستوى بروتين HilD. (أ) نشاط β-Galactosidase في سلالات تحتوي إما على أ هيلد لاكز الاندماج النسخي أو الانتقالي والبلازميدات المشار إليها. مفاصل الانصهار للهيكلتين متطابقة (14). نمت السلالات تحت ظروف تحفز SPI1 مع 10 ملي مولار أرابينوز. أرابينوز مطلوب لتحريض pHilC ولكن تم تضمينه في جميع الثقافات. كانت السلالات المستخدمة هي JS883 و JS957 و JS958 و JS892 و JS959 و JS960. (ب) نشاط β-Galactosidase في سلالات تحتوي على أ هيلا لاكز الاندماج النسخي والطفرات المشار إليها. نمت السلالات تحت ظروف تحفز SPI1 (اللوحة اليسرى) أو في وسط LB (0.5٪ كلوريد الصوديوم) مع تركيزات التتراسيكلين المشار إليها ومع الاهتزاز (اللوحة اليمنى). كانت السلالات المستخدمة هي JS749 و JS778 و JS633 و JS961 و JS962 و JS963. يتم تعريف وحدات نشاط β-Galactosidase على أنها (مكرومول من ONP يتكون لكل دقيقة × 10 3) / (OD600 × مل من تعليق الخلية) ويتم الإبلاغ عنها كوسيلة ± الانحرافات المعيارية (ن = 4). تين. 5. ينظم FliZ هيلا بشكل مستقل عن HilE و RpoS. (أ) نشاط β-Galactosidase في سلالات تحتوي على أ هيلا لاكز الاندماج النسخي والطفرات المشار إليها بعد النمو في ظل ظروف تحفيز SPI1. كانت السلالات المستخدمة هي JS749 و JS576 و JS577 و JS579 و JS633 إلى JS636 و JS964 إلى JS967. (ب) نشاط β-Galactosidase من السلالات التي تحتوي على sodCII, كات، أو هيلا الاندماج النسخي بطريقة أخرى من النوع البري أو rpoS الخلفيات مع أو بدون pFliZ. نمت السلالات تحت ظروف تحفز SPI1. كانت السلالات المستخدمة هي JS749 و JS968 و JS969 و JS970 و JS909 و JS910 و JS971 و JS972 و JS531 و JS541 و JS973 و JS974. يتم تعريف وحدات نشاط β-Galactosidase على أنها (مكرومول من ONP شكلت دقيقة −1) × 10 3 / (OD600 × مل من تعليق الخلية) ويتم الإبلاغ عنها كوسيلة ± الانحرافات المعيارية (ن = 4). تين. 6. مستويات بروتين HilD بالنسبة إلى FliZ و HilE. ال هيلد-3 × بناء FLAG تحت تترا السيطرة ، وجميع السلالات الواردة أ هيلا لاكز الاندماج النسخي والطفرات أو البلازميدات المشار إليها. (أ) مستويات بروتين هيلد في خلايا المرحلة الثابتة. نمت السلالات تحت ظروف تحفز SPI1 مع 0.4 ميكروغرام / مل من التتراسيكلين. تم تقسيم الثقافات لتحديد نشاط β-galactosidase ولإجراء تحليل لطخة غربية للكشف عن HilD الموسوم بعلامة FLAG. تم تحميل مقتطفات من تركيزات متساوية من الخلايا على الجل. تم قياس شدة العصابات باستخدام ImageJ وتم تقديمها فوق الجل بالنسبة إلى سلالة النوع البري (تم تعيينها عند 1). لاحظ أن المضاعفات المرئية عبارة عن قطع أثرية لهذا الجل المعين. كانت السلالات المستخدمة من JS975 إلى JS979. (ب) استقرار بروتين HilD في الخلايا في مرحلة السجل المتأخر. الأنماط الجينية ل لون و fliZ السلالات موضحة على يسار المواد الهلامية (++ تشير إلى فرط الإنتاج [pFliZ]). تم تحفيز الخلايا باستخدام 0.8 ميكروغرام / مل من التتراسيكلين ونمت في وسط LB (0.5 ٪ كلوريد الصوديوم) مع الاهتزاز إلى مرحلة السجل المتأخر ، وتمت إضافة المضادات الحيوية لوقف النسخ والترجمة. نشاط β-Galactosidase المنتج من هيلا لاكز تم تحديد الانصهار في العينات الموضحة على هذه المواد الهلامية من كل عينة مأخوذة في وقت صفر. تم استخدام ImageJ لتحليل نصف العمر. تم حساب نصف العمر من 2 (لون) أو 3 مكررات من التجارب. يتم سرد متوسط ​​نصف العمر ± SEM لكل خلفية. السلالات المستخدمة هي JS975 و JS976 و JS977 و JS980 و JS981. تين. 7. ينظم FliZ HilD في غياب Lon protease. (أ) نشاط β-Galactosidase في سلالات تحتوي على أ هيلا لاكز الاندماج النسخي والطفرات المختلفة أو pFliZ كما هو محدد. نمت السلالات تحت ظروف تحفز SPI1. السلالات المستخدمة هي JS749 و JS982 إلى JS985. (ب) الترسيب المناعي لـ FliZ-3 × FLAG. أنتجت السلالات إما FliZ من النوع البري أو 3 × FLAG الموسومة بعلامة FliZ كما هو موضح في لون + أو لون خلفيات متحولة. نمت الثقافات في ظل ظروف تحفز SPI1. تم تحصين البروتين الموسوم FLAG من المحللات من تركيزات وأعداد متساوية من الخلايا. تم فصل البروتينات بواسطة SDS-PAGE وخضعت لتحليل لطخة غربية للكشف عن البروتين الموسوم FLAG. كانت السلالات المستخدمة هي 14028 و JS987 و JS988 و JS989.

تم اكتشاف الموضوعات البيولوجية باستخدام النماذج

قدم القسمان 2 و 3 الأدوات المفاهيمية اللازمة لتقدير البصيرة التي يمكن أن تقدمها النماذج الرياضية عند استخدامها بالاقتران مع البيانات التجريبية. نأمل أن نكون قد قدمنا ​​أيضًا دليلًا تقريبيًا لكيفية استكشاف الأشكال المختلفة للبيانات رياضيًا. الغرض من هذا القسم هو تقديم الموضوعات البيولوجية التي تظهر عادة في دراسة الديناميات داخل المضيف للأمراض المعدية وكيفية معالجتها من خلال استخدام النماذج الرياضية. نظرًا لأن أمثلة النمذجة لا تزال محدودة في مجال الديناميات البكتيرية ، فإننا نقوم بتضمين دراسات مشابهة من الناحية المفاهيمية في فئات مسببة للأمراض أخرى بما في ذلك الفيروسات والطفيليات. لا تمثل دراسات الحالة هذه بأي حال من الأحوال تمثيلًا شاملاً لكامل النص الأدبي ، ولكن تم اختيارها لتكون بمثابة توضيحات للمفاهيم.

القياس الكمي للمساهمة النسبية لمكونات الجهاز المناعي المختلفة في تطور العدوى

غالبًا ما تسعى النماذج داخل المضيف للعدوى الطفيلية والفيروسية والبكتيرية إلى تحديد الإسهامات النسبية لمكونات مختلفة لجهاز المناعة في تنظيم ديناميكيات العدوى. في نموذج العلاج الحالي ، غالبًا ما يتم إهمال دور الاستجابة المناعية للمضيف ، ويتم إعطاء العوامل العلاجية لفترات زمنية محددة عادةً في شكل علاج أحادي وبغض النظر عن العبء المعدي. أصبح من المعترف به الآن بشكل متزايد أن الخطوة الأولى نحو تحسين العلاجات الحالية هي تحريض التأثيرات التآزرية بين مناعة المضيف والتأثير المستقل للعلاج (Gjini and Brito 2016). لفهم هذا التفاعل تمامًا ، يمكن استخدام النماذج الرياضية الميكانيكية بطريقتين رئيسيتين. أولاً ، يمكن للمرء استخدام سلسلة من النماذج المتداخلة مستقبليًا ، بدءًا من النماذج الأبسط وإضافة ميزات الاستجابة المناعية مع تحديد تأثير كل إضافة جديدة في العملية. ثانيًا ، من خلال تمكين الفصل بين عمليات التكرار والقتل غير المرصودة ، تبدأ النماذج الرياضية في إلقاء الضوء على الصندوق الأسود لتفاعلات المضيف مع الممرض وإبلاغ المزيد من التجارب البيولوجية. على سبيل المثال ، إذا تم تحديد القتل السريع باعتباره المحرك الرئيسي للانخفاض الملحوظ في أعداد البكتيريا ، فمن المعقول أن ننظر أولاً في اتجاه الفروع المدارية المعروفة لمناعة المضيف.

تم اتباع أحد هذه الأساليب بواسطة Grant وآخرون. في عام 2008 حيث تم تحديد نشاط مبيد للجراثيم في وقت مبكر في السالمونيلا نموذج الفئران ، تمت مقارنة تطور العدوى في الفئران من النوع البري بتلك الموجودة في الفئران التي تعاني من نقص أوكسيديز NADPH للكشف عن دور مهم لهذا المكون المناعي في إحداث تأثير مبيد للجراثيم. في فئات مسببات الأمراض الأخرى ، تم بنجاح استخدام النماذج الرياضية التي تتناول أسئلة مماثلة قبل ذلك بكثير.

فيما يتعلق باستضافة تفاعلات الجهاز المناعي البكتيرية ، فإن النمذجة الرياضية لـ الميكوبلازما الأنواع كانت مستمرة. طورت مجموعة كيرشنر سلسلة من النماذج الرياضية المعقدة بشكل متزايد لوصف دور أنواع مختلفة من الخلايا والكيموكينات في الجهاز المناعي في تطور عدوى السل المبكرة. تم استخدام نموذجهم المجزأ القائم على المعادلات التفاضلية العادية بما في ذلك الرئة والعقدة الليمفاوية المصفاة (DNL) لدراسة ديناميات العدوى المبكرة ، لا سيما دور الخلايا المتغصنة في تحضير الخلايا التائية (Marino and Kirschner 2004) وما بعده ، أدوار تهريب الخلايا المتغصنة من وإلى DNL (Marino وآخرون. 2004) ، الخلايا التائية السامة للخلايا الفطريات قتل (سود وآخرون. 2006) ، TNF-α ومضاد الالتهاب IL-10 (Cilfone وآخرون. 2013) في الدفاع المضيف. حددت مساهماتهم معدل عدوى البلاعم والمناعة بوساطة الخلايا التائية كعنصرين رئيسيين في تحديد مسار العدوى في واحد من (1) السل الأولي ، (2) السل الأولي مع التخلص ، (3) الكمون و (4) ) إعادة التنشيط (Marino and Kirschner 2004).

مقارنة تأثير السلالات المختلفة على ديناميات العدوى

يمكن أيضًا أن يسهل تركيب النماذج داخل المضيف لعينات من سلالات مختلفة من الممرض المعدي فهمنا لكيفية اختلاف ديناميكيات العدوى داخل المضيف عبر السلالات المختلفة من نفس النوع. السلالات المختلفة من مسببات الأمراض مسؤولة عن الاختلافات في الفاشيات الموسمية والمحلية للعدوى المعدية والقاتلة مثل الأنفلونزا (دو وآخرون. 2017) ، الكوليرا (ويل وآخرون. 2019) ، الالتهاب الرئوي المكتسب من المجتمع (Zhang وآخرون. 2019) وغيرها. يمكن أن تظهر هذه العوامل الممرضة ، على الرغم من ارتباطها الوثيق جدًا ، اختلافات شديدة في معدلات الانتقال (على سبيل المثال في السل الفطري في فيرما وآخرون. 2019) ، الاستجابة للعوامل العلاجية (على سبيل المثال في ضمة الكوليرا في وايل وآخرون. 2019) والفوعة (على سبيل المثال في فيروس حمى الخنازير في البرتغال وآخرون. 2014). في هذا السياق ، تسمح النماذج الرياضية بتحليلات الحساسية لتحديد أي من المعلمات (المعلمات) التي لها أكبر تأثير على نتيجة معينة يمكن أن يكون ذلك مفيدًا في تسليط الضوء على الأسباب المحتملة التي تدفع الاختلافات بين السلالات.

على سبيل المثال ، Hur وآخرون. (2013) تناسب نماذج عدوى الأنفلونزا مع البيانات التجريبية على سلالات الأنفلونزا الموسمية والوبائية. وجدوا أن المعلمة الوحيدة التي اختلفت بين السلالات الوبائية والموسمية كانت معدل تكاثر الفيروس ، مما يشير إلى أن تكاثر الفيروس داخل الخلايا قد يؤثر على الإمراضية.

مقارنة آثار التدخلات العلاجية المختلفة على ديناميات العدوى

يمكن أيضًا أن تكشف نماذج العدوى داخل المضيف (المستندة إلى البيانات النظرية) عن رؤى مهمة حول تأثير الأدوية المختلفة على مستوى التفاعل بين المضيف والممرض وتحديد استراتيجيات العلاج الفعالة (على سبيل المثال ، تحديد ما إذا كان منع التكاثر أكثر فعالية أو زيادة القتل). على سبيل المثال ، قام Rong and Perelson (2010) بتقييم تأثير استراتيجيات علاج التهاب الكبد C (HCV) المختلفة. يتم استخدام مثبطات البروتياز بشكل متزايد مع الإنترفيرون pegylated و ribavirin لعلاج عدوى HCV-1 ، ولكن لا تزال هناك مخاوف من الانتكاس بعد العلاج. لقد طوروا نموذجًا رياضيًا حتميًا لفحص ديناميكيات الحمل الفيروسي قبل وبعد العلاج بمثبط الأنزيم البروتيني. اعتبر بانيرجي وكيفال وجاكخار (2013) تأثير استخدام الريبافيرين مع علاج الإنترفيرون لعدوى التهاب الكبد الفيروسي. على الرغم من أن الدراسة كانت نظرية بطبيعتها ، فقد وجدت أنه - بشرط حد معين من فعالية الدواء - يمكن ملاحظة استجابة ثلاثية الأطوار للحمل الفيروسي ، مما يؤدي إلى القضاء على الفيروس.

مقارنة تأثيرات أحجام اللقاح المختلفة على ديناميكيات العدوى

يمكن أن تنتشر العدوى بقاحات ذات أحجام مختلفة. ومع ذلك ، فإن حجم اللقاح يؤثر على التركيبة السكانية للعوامل المعدية وكيفية استجابتها للعلاج. صياغة نموذج ميكانيكي حتمي ، ميريديث وآخرون. (2015) أن حجم اللقاح يحدد فعالية β-المضادات الحيوية اللاكتام عند إعطائها للبكتيريا التي تؤوي بعض أعضائها على الأقل βنشاط اللاكتاماز. لو β- تم إعطاء المضادات الحيوية اللاكتام في مجموعات سكانية عالية الكثافة ، ثم بقي بعض الأعضاء على قيد الحياة وإعادة العدوى. أفادوا أن السكان كانوا حساسين عندما كانت كثافتهم الأولية منخفضة بما فيه الكفاية أو تم فحصها في فترة زمنية قصيرة. بالنظر إلى هذه الخصائص ، فقد استنتجوا أن الجرعات المثلى من المضادات الحيوية قد تظل فعالة في التجمعات البكتيرية حتى عندما تحتوي على جينات مقاومة.

دراسة ديناميات الإصابة بمقاييس مختلفة

يمكن استخدام النماذج الرياضية لدراسة التفاعلات بين المضيف والممرض على مستويات متعددة ، من الخلية إلى الكائن الحي بالكامل وحتى على مستوى السكان. تسمح المعرفة القوية بتنوع التقنيات الرياضية باستخدام نفس الأدوات لدراسة الأسئلة على مستويات مختلفة. مع الاستخدام الحكيم ، يمكن للنماذج الرياضية أيضًا الجمع بين البصيرة المكتسبة على مستويات مختلفة على سبيل المثال مستويات الخلية الفردية والعضو واستخدمها لاكتساب رؤى جديدة حول تطور المرض (Gog وآخرون. 2015). على سبيل المثال ، أظهر النموذج الرياضي العشوائي الذي تم إنشاؤه بواسطة مختبر بيرلسون أن ديناميكيات فيروس نقص المناعة البشرية المبكرة تختلف اعتمادًا على ما إذا كانت الخلايا المستهدفة المصابة تنتج الفيروسات باستمرار أو تفعل ذلك في دفعة واحدة (بيرسون وكرابيفسكي وبيرلسون 2011). تُظهر هذه الدراسة كيف يمكن للأحداث على مستوى الخلية الواحدة أن يكون لها تأثير عميق على ديناميكيات العدوى على مستوى الكائن الحي بأكمله مما يؤثر في النهاية على الكميات المهمة سريريًا المستخدمة للتشخيص وكأدلة للتدخل العلاجي.

علاوة على ذلك ، من الممكن استخدام التنبؤات من نمذجة تفاعلات المضيف مع الممرض لإبلاغ النماذج على المقاييس الأعلى. في عام 2009 ، استفاد Heffernan and Keeling (2009) من التنبؤات الراسخة حول المناعة في مضيف مصاب بالحصبة (Heffernan and Keeling 2008) للتنبؤ بتأثير التطعيم على مستوى السكان.

التحقيق في الديناميات التطورية للأمراض المعدية داخل العائل

أخيرًا ، تم استخدام النماذج الرياضية لتوصيف وتقدير الديناميكيات التطورية للعوامل المعدية داخل المضيف. على سبيل المثال ، طور Chisholm and Tanaka (2016) نموذجًا رياضيًا ميكانيكيًا لفحص تطور مرض السل داخل مضيفه. مرض السل لوحظ أنه يدخل في حالة كامنة وهادئة ، ولكن للوهلة الأولى ، فإن حالة السكون ليست مفيدة للعامل الممرض لأنها لا تسمح بالتكرار. ومع ذلك ، أوضحت الدراسة أن زمن الانتقال يمكن أن يكون حالة مرغوبة من الناحية التطورية.

علاوة على ذلك ، فابر وآخرون. (2012) صاغ نموذجًا ميكانيكيًا حتميًا للمجموعات الفيروسية المتنافسة داخل النباتات المضيفة. لقد حددوا المعلمات وفقًا للقدرة الاستيعابية للمصنع ، والمعدل الجوهري للزيادة لكل متغير وقوة المنافسة التي يمارسها كل نمط وراثي على الآخرين. حددوا أشكال عمليات الاختيار التي تحدث بين الفيروسات المتنافسة داخل النبات المضيف ، وشدة الانجراف الجيني والتغير الزمني الذي تتعرض له الفيروسات أثناء استعمار النبات المضيف. تم استنتاج المعلمات إحصائيًا من خلال ملاءمة النموذج لبيانات التسلسل عالية الإنتاجية للأعداد الفيروسية التي تم الحصول عليها من النباتات بمرور الوقت ، وتم اختيار النموذج (بعد اختبار عدة نماذج تعكس آليات مختلفة للمنافسة).


مراجع

يعقوبي الأول ، شميس م ، بار ح ، شبات د ، بنهار الأول: استهداف العوامل المضادة للبكتيريا باستخدام العاثيات الخيطية الحاملة للأدوية. العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي. 2006 ، 50: 2087-2097. 10.1128 / AAC.00169-06.

Yacoby I، Bar H، Benhar I: العاثيات المستهدفة الحاملة للأدوية مثل الأدوية النانوية المضادة للبكتيريا. العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي. 2007 ، 51: 2156-2163. 10.1128 / AAC.00163-07.

ميشرا د ، ميشرا بي كيه ، دابادغاو إس ، دوبي الخامس ، نهار إم ، جاين إن كيه: تقييم مقارن للجسيمات الشحمية المرنة المحملة بمستضد التهاب الكبد B والمضادات الحيوية لامتصاص الخلايا المتغصنة البشرية والاستجابة المناعية. طب النانو: تكنولوجيا النانو ، وعلم الأحياء ، والطب. 2010 ، 6: 110-118. 10.1016 / j.nano.2009.04.003.

سينغ س: عقاقير الطب النانوي وأنظمة التوصيل. مجلة علم النانو وتكنولوجيا النانو. 2010 ، 10: 7906-7918.10.1166 / jnn.2010.3617.

يعقوبي الأول ، بنهار الأول: العلاج المستهدف المضاد للبكتيريا. أهداف أدوية الاضطرابات المعدية. 2007 ، 7: 221-229. 10.2174 / 187152607782109998.

Carlton RM ، Noordman WH ، Biswas B ، de Meester ED ، Loessner MJ: Bacteriophage P100 للتحكم في Listeria monocytogenes في الأطعمة: تسلسل الجينوم ، تحليلات المعلومات الحيوية ، دراسة السمية الفموية ، والتطبيق. Regul Toxicol Pharmacol. 2005 ، 43: 301-312. 10.1016 / j.yrtph.2005.08.005.

Krag DN و Fuller SP و Oligino L و Pero SC و Weaver DL و Soden AL و Hebert C و Mills S و Liu C و Peterson D: مكتبات الببتيد العشوائية المعروضة في الفئران: السمية بعد التسلسل. العلاج الكيميائي وعلم العقاقير للسرطان. 2002 ، 50: 325-332. 10.1007 / s00280-002-0489-4.

Turton JA، Andrews CM، Havard AC، Williams TC: دراسات حول السمية الدموية لسكسينات الكلورامفينيكول في خنزير غينيا دانكن هارتلي. المجلة الدولية لعلم الأمراض التجريبي. 2002 ، 83: 225-238.

van Houten NE ، Henry KA ، Smith GP ، Scott JK: هندسة ناقلات العاثيات الخيطية لتحسين تركيز استجابات الأجسام المضادة ضد الببتيدات. مصل. 2010 ، 28: 2174-2185. 10.1016 / j.vaccine.2009.12.059.

van Houten NE ، Zwick MB ، Menendez A ، Scott JK: الملتهمة الخيطية كناقل مناعي لاستنباط استجابات الأجسام المضادة المركزة ضد الببتيد الاصطناعي. مصل. 2006 ، 24: 4188-4200. 10.1016 / j.vaccine.2006.01.001.

Sartorius R، Pisu P، D'Apice L، Pizzella L، Romano C، Cortese G، Giorgini A، Santoni A، Velotti F، De Berardinis P: استخدام البكتيريا الخيطية fd لتقديم MAGE-A10 أو MAGE-A3 HLA- الببتيدات المقيدة بـ A2 والحث على استجابات CTL القوية المضادة للورم. ياء إمونول. 2008 ، 180: 3719-3728.

Sunagar R ، Patil SA ، Chandrakanth RK: علاج البكتيريا للعنقوديات المذهبة في الفئران المصابة بداء السكري التي يسببها الستربتوزوتوسين. البحث في علم الأحياء الدقيقة. 2010 ، 161: 854-860. 10.1016 / j.resmic.2010.09.011.

Wang J ، Hu B ، Xu M ، Yan Q ، Liu S ، Zhu X ، Sun Z ، Tao D ، Ding L ، Reed E: الفعالية العلاجية للعاثيات في إنقاذ الفئران ذات الطيف الممتد المنتجة لبيتا لاكتاماز ، Escherichia coli تجرثم الدم . المجلة الدولية للطب الجزيئي. 2006 ، 17: 347-355.

Solomon B: التحصين الفعال ضد ببتيد بيتا اميلويد لمرض الزهايمر باستخدام تقنية عرض الملتهمة. مصل. 2007 ، 25: 3053-3056. 10.1016 / j.vaccine.2007.01.069.

Grabowska AM و Jennings R و Laing P و Darsley M و Jameson CL و Swift L و Irving WL: يمكن أن يؤدي التحصين باستخدام الببتيدات التي تعرض الملتهمة التي تمثل حواتم مفردة للبروتين السكري G إلى نشوء مناعة وقائية جزئية لـ HSV-2. علم الفيروسات. 2000 ، 269: 47-53. 10.1006 / viro.2000.0185.

Weissig VV ، Babich J ، Torchilin VV: الجسيمات الشحمية المحملة بالجادولينيوم طويلة المدى: الاستخدام المحتمل للتصوير بالرنين المغناطيسي لحوض الدم. الغرويات الأمواج B Biointerfaces. 2000 ، 18: 293-299. 10.1016 / S0927-7765 (99) 00155-1.

Marik J ، Tartis MS ، Zhang H ، Fung JY ، Kheirolomoom A ، Sutcliffe JL ، Ferrara KW: الجسيمات الشحمية طويلة الانتشار التي تحمل علامات إشعاعية [18F] فلورو ديبالميتين ([18F] FDP). نوكل ميد بيول. 2007 ، 34: 165-171. 10.1016 / j.nucmedbio.2006.12.004.

Romberg B و Metselaar JM و Baranyi L و Snel CJ و Bunger R و Hennink WE و Szebeni J و Storm G: Poly (الأحماض الأمينية) s: الطلاءات الشبحية الواعدة القابلة للتحلل إنزيميًا للجسيمات الشحمية. المجلة الدولية للصيدلة. 2007 ، 331: 186-189. 10.1016 / j.ijpharm.2006.11.018.

Gregoriadis G ، Jain S ، Papaioannou I ، Laing P: تحسين الفعالية العلاجية للببتيدات والبروتينات: دور للأحماض المتعددة الفيزيائية. المجلة الدولية للصيدلة. 2005 ، 300: 125-130. 10.1016 / j.ijpharm.2005.06.007.

Veronese FM ، Mero A: تأثير PEGylation على العلاجات البيولوجية. الأدوية الحيوية: العلاج المناعي السريري ، الأدوية الحيوية والعلاج الجيني. 2008 ، 22: 315-329. 10.2165 / 00063030-200822050-00004.

Zou J، Dickerson MT، Owen NK، Landon LA، Deutscher SL: التوزيع الحيوي لمكتبات الببتيد العاثية الخيطية في الفئران. تقارير البيولوجيا الجزيئية. 2004 ، 31: 121-129.

Molenaar TJ، Michon I، de Haas SA، van Berkel TJ، Kuiper J، Biessen EA: امتصاص ومعالجة البكتيريا المعدلة M13 في الفئران: الآثار المترتبة على عرض الملتهمة. علم الفيروسات. 2002 ، 293: 182-191. 10.1006 / viro.2001.1254.


شاهد الفيديو: 2# Colony Forming Unit, cfu, calculation of cfuml (شهر فبراير 2023).