معلومة

كيف تلحق الأشعة فوق البنفسجية الضرر بالحمض النووي عندما تكون الكروموسومات بعمق داخل الخلية؟

كيف تلحق الأشعة فوق البنفسجية الضرر بالحمض النووي عندما تكون الكروموسومات بعمق داخل الخلية؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

عندما يسقط ضوء الأشعة فوق البنفسجية على الجلد ، يجب أن يمر عبر غشاء الخلية والغشاء النووي للوصول إلى الكروموسومات. لذا يبدو أن الحمض النووي محمي ولكنه على الأرجح ليس كذلك. ألن تتضرر الأغشية أولاً وبهذا تموت الخلية قبل أن يتأثر الحمض النووي وتتضاعف بشكل خاطئ (في حالة تلفها أيضًا)؟ أم أن الحمض النووي أكثر هشاشة من غشاء الخلية؟


تقتل الأشعة فوق البنفسجية الخلايا عن طريق إتلاف الحمض النووي. لا تؤدي مصابيح الأشعة فوق البنفسجية إلى تعطيل غشاء الخلية. إذا تعرضت الخلية لضوء الأشعة فوق البنفسجية ، فإنها تخلق ثايمين ثايمين (رابطة). الثايمين الثايمين هو الاضطراب الفعلي في مكامن الخلل في الحمض النووي. يتناسب التعرض للأشعة فوق البنفسجية للجلد مع تلف الخلايا.

P53 هو منتج جيني يعتني بإصلاح تلف الخلايا. ومع ذلك فإنه لديه التسامح. إذا كان الضرر أقل ، يرسل P53 آلات إصلاح التلف. إذا كان غير قابل للإصلاح ، فإن P53 يوجه الخلية إلى الموت المبرمج.

المزيد من التعرض للأشعة فوق البنفسجية ، يؤدي المزيد من ثايمين الثايمين إلى موت المزيد من الخلايا (موت الخلايا). إذا لم يكن الضرر واسعًا ، فقد يتسبب ذلك في حدوث خلايا سرطانية (نتيجة تلف الخلايا).


عندما يكون ضوء الأشعة فوق البنفسجية على جلدك ، يجب أن يمر عبر غشاء الخلية وغشاء القلب. لذلك يبدو أن الحمض النووي محمي.

لا أفهم ما تعنيه بغشاء القلب (ربما الغشاء النووي) ولكن نعم هناك غشاء خلوي ومكونات خلوية أخرى. ومع ذلك ، يجب أن تلاحظ أنه ليست كل الخلايا كروية ؛ بعض الخلايا مثل خلايا الجلد تكون مسطحة وعلى طول محور السُمك يكون الحمض النووي "أقل دفنًا".

ومع ذلك ، لا يتم إضعاف ضوء الأشعة فوق البنفسجية بمكونات خلوية مختلفة. على سبيل المثال ، يمتص الميلانين (الذي يعطي الجلد تانًا) الأشعة فوق البنفسجية ويحمي الحمض النووي.

على الرغم من كل هذه الأشعة فوق البنفسجية يمكن أن تصل إلى الحمض النووي. علاوة على ذلك ، يمكن للحمض النووي (القواعد الأساسية) امتصاص الأشعة فوق البنفسجية بسبب طبيعة تركيبها الكيميائي. بعد امتصاص الأشعة فوق البنفسجية تصل إلى حالة الإثارة ويمكن أن تصبح تفاعلية. تحدث تفاعلات مثل dimerization بيريميدين بسبب امتصاص الأشعة فوق البنفسجية. لاحظ أن هذا النوع من التأثير يحدث فقط من خلال الأشعة فوق البنفسجية عالية الطاقة (200-300 نانومتر) (Durbeej and Eriksson، 2002؛ Svobodová et al.، 2012).

الأشعة فوق البنفسجية منخفضة الطاقة (UVA) لا تلحق الضرر بالحمض النووي بشكل مباشر ولكن يمكنها أن تفعل ذلك بشكل غير مباشر عن طريق توليد الجذور الحرة. تتولد هذه الجذور الحرة عندما تمتص المكونات الخلوية الأخرى الأشعة فوق البنفسجية وتصبح تفاعلية. تتأثر الدهون أيضًا بأشعة UVA و UVB ؛ يحدث بيروكسيد الدهون في وجود الأشعة فوق البنفسجية وهذه البيروكسيدات هي مصدر للجذور الحرة (Morliere et al. ، 1995). لذلك ، فإن الغشاء "تالف" بالفعل.

من المثير للاهتمام أيضًا ملاحظة أن UVA هو الأكثر توفرًا لخلايا الجلد لأن الأشعة فوق البنفسجية UVC و UVB يتم ترشيحها إلى حد كبير بواسطة طبقة الأوزون وأيضًا تشتت / تمتص مكونات الجلد (ما هي العلاقة بين الطول الموجي للأشعة فوق البنفسجية وعمق الاختراق في جلد الإنسان؟).

باختصار ، يكون الحمض النووي أكثر عرضة لنطاقات معينة من الأشعة فوق البنفسجية ولكن الضرر يحدث بشكل غير مباشر بواسطة الجذور الحرة الأخرى المتولدة في العصارة الخلوية.


كيف يحمي الكريم الواقي من الشمس الحمض النووي لبشرتك

منذ وقت ليس ببعيد ، اعتقد أشخاص مثل خالتي موريل أن حروق الشمس هي شر ضروري في الطريق إلى & # 8220 سمرة جيدة. & # 8221 اعتادت أن تنزلق على زيت الأطفال أثناء استخدام عاكس كبير للخبز بعيدًا. تعويذة العمة موريل و # 8217s عندما ظهر الحرق والتقشير المحتوم: الجمال له ثمنه.

المحتوى ذو الصلة

هل كانت محقة بشأن هذا السعر & # 8211 لكنه كان أعلى بكثير من أي منا في ذلك الوقت المعترف به. ما لم يعرفه مدمنو الشمس حينها هو أننا كنا نجهز بشرتنا لتتلف البروتينات الهيكلية والحمض النووي. مرحبا التجاعيد وبقع الكبد والسرطانات. بغض النظر عن مكان سقوط بشرتك & # 160 على & # 160Fitzpatrick نوع البشرة & # 160 مقياس ، فإن الأشعة فوق البنفسجية (UV) من الشمس أو أسرة التسمير ستضر بشرتك.

اليوم ، دفع التعرف على المخاطر التي تشكلها الأشعة فوق البنفسجية العلماء ، بمن فيهم أنا ، إلى دراسة ما يحدث في خلايانا عندما & # 8217 في الشمس & # 8211 وابتكار طرق حديثة لدرء هذا الضرر.

الأشعة فوق البنفسجية التي تؤثر على بشرتنا لها طول موجي أقصر من أجزاء الطيف الكهرومغناطيسي التي يمكننا رؤيتها. (Inductiveload، NASA، CC BY-SA)

يتكون ضوء الشمس من حزم من الطاقة تسمى الفوتونات. الألوان المرئية التي يمكننا رؤيتها بالعين غير ضارة نسبيًا لبشرتنا ، لأنها فوتونات الأشعة فوق البنفسجية التي يمكن أن تسبب تلفًا للبشرة. يمكن تقسيم ضوء الأشعة فوق البنفسجية إلى فئتين: UVA (في نطاق الطول الموجي 320-400 نانومتر) و UVB (في نطاق الطول الموجي 280 & # 8211320 نانومتر).

تحتوي بشرتنا على جزيئات منظمة تمامًا لامتصاص طاقة فوتونات UVA و UVB. هذا يضع الجزيء في حالة من الإثارة النشطة. وكما يقول المثل ، ما يصعد يجب أن ينزل. من أجل إطلاق طاقتها المكتسبة ، تخضع هذه الجزيئات لتفاعلات كيميائية & # 8211 وفي الجلد وهذا يعني أن هناك عواقب بيولوجية.

ومن المثير للاهتمام ، أن بعض هذه التأثيرات كانت تعتبر تكيفات مفيدة & # 8211 على الرغم من أننا نتعرف عليها الآن على أنها أشكال من الضرر. يرجع سبب التسمير إلى إنتاج & # 160 صبغة الميلانين الإضافية الناتجة عن الأشعة فوق البنفسجية. يؤدي التعرض لأشعة الشمس أيضًا إلى تشغيل شبكة مضادات الأكسدة الطبيعية للبشرة ، والتي تعمل على تعطيل أنواع الأكسجين التفاعلية شديدة التدمير (ROS) والجذور الحرة إذا تركت دون رادع ، فقد تتسبب في تلف الخلايا والإجهاد التأكسدي داخل الجلد.

نعلم أيضًا أن ضوء UVA يخترق الجلد بشكل أعمق من UVB ، ويدمر بروتينًا هيكليًا يسمى الكولاجين. مع تدهور الكولاجين ، تفقد بشرتنا مرونتها ونعومتها ، مما يؤدي إلى ظهور التجاعيد. UVA هي المسؤولة عن العديد من العلامات المرئية للشيخوخة ، في حين أن ضوء UVB يعتبر المصدر الأساسي لحروق الشمس. Think & # 8220A & # 8221 للشيخوخة و & # 8220B & # 8221 للحرق.

يمكن للحمض النووي نفسه أن يمتص كلاً من & # 160UVA و UVB ، مما يتسبب في حدوث طفرات و # 160 والتي ، إذا لم يتم إصلاحها ، يمكن أن تؤدي إلى سرطان الجلد غير الميلانيني (سرطان الخلايا القاعدية ، سرطان الخلايا الحرشفية) أو سرطان الجلد. تمرر جزيئات الجلد الأخرى طاقة الأشعة فوق البنفسجية الممتصة إلى تلك الجذور الحرة شديدة التفاعل والأكاسيد التفاعلية. يمكن أن يؤدي الإجهاد التأكسدي الناتج إلى زيادة الحمل على شبكة مضادات الأكسدة المضمنة في الجلد والتسبب في تلف الخلايا. يمكن أن تتفاعل أنواع الأكسجين التفاعلية مع الحمض النووي ، وتشكل الطفرات ، ومع الكولاجين ، مما يؤدي إلى ظهور التجاعيد. يمكنهم أيضًا مقاطعة مسارات إشارات الخلايا والتعبير الجيني.

النتيجة النهائية لكل هذه التفاعلات الضوئية هي التلف الضوئي الذي يتراكم على مدار العمر من التعرض المتكرر. & # 8211 هذا لا يمكن التأكيد عليه بما فيه الكفاية & # 8211 هذا ينطبق على جميع أنواع البشرة ، من النوع الأول (مثل نيكول كيدمان) إلى النوع السادس (مثل جينيفر هدسون). & # 160 بغض النظر عن كمية الميلانين الموجودة في بشرتنا ، نحن يمكن أن تتطور سرطانات الجلد التي تسببها الأشعة فوق البنفسجية وسنرى جميعًا في النهاية علامات الشيخوخة الناتجة عن الصور في المرآة.

الخبر السار ، بالطبع ، هو أنه يمكن التقليل من خطر الإصابة بسرطان الجلد وعلامات الشيخوخة الواضحة عن طريق منع التعرض المفرط للأشعة فوق البنفسجية. عندما يمكنك & # 8217t تجنب الشمس تمامًا ، فإن واقيات الشمس اليوم قد استعادت ظهرك (وكل ما تبقى من بشرتك أيضًا).

تستخدم واقيات الشمس مرشحات للأشعة فوق البنفسجية: جزيئات مصممة خصيصًا للمساعدة في تقليل كمية الأشعة فوق البنفسجية التي تصل إلى سطح الجلد. يشكل فيلم من هذه الجزيئات حاجزًا وقائيًا إما يمتص (مرشحات كيميائية) أو يعكس (حاصرات فيزيائية) فوتونات الأشعة فوق البنفسجية قبل أن يمتصها الحمض النووي والجزيئات التفاعلية الأخرى الموجودة في عمق الجلد.

في الولايات المتحدة ، تنظم إدارة الغذاء والدواء واقيات الشمس كأدوية. نظرًا لأننا تاريخياً كنا مهتمين أكثر بالحماية من حروق الشمس ، فقد تمت الموافقة على استخدام جزيئات # 16014 التي تمنع أشعة UVB المسببة لحروق الشمس & # 160. أن لدينا جزيئين فقط يحجبان UVA في الولايات المتحدة & # 8211 avobenzone ، مرشح كيميائي وأكسيد الزنك ، مانع فيزيائي & # 8211 هو دليل على فهمنا الحديث أن UVA يسبب المشاكل ، وليس فقط تسمير البشرة.

كما قامت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بسن & # 160 متطلبات وضع العلامات الصارمة & # 160 & # 8211 بشكل واضح حول SPF (عامل الحماية من أشعة الشمس). على الملصقات منذ عام 1971 ، يمثل عامل الحماية من الشمس (SPF) الوقت النسبي الذي يستغرقه الفرد ليصاب بحروق الشمس بسبب الأشعة فوق البنفسجية. على سبيل المثال ، إذا كان الاحتراق يستغرق 10 دقائق عادةً ، فعند استخدامه بشكل صحيح ، يجب أن يوفر واقي الشمس SPF 30 30 مرة من الحماية & # 8211 300 دقيقة قبل حروق الشمس.

& # 8220 تستخدم بشكل صحيح & # 8221 هي العبارة الأساسية. تظهر الأبحاث أن الأمر يتطلب حوالي أونصة واحدة ، أو في الأساس كمية زجاجية بحجم & # 160 لقطة من واقي الشمس ، لتغطية المناطق المكشوفة من متوسط ​​جسم البالغ ، وكمية بحجم النيكل للوجه والرقبة (أكثر أو أقل ، اعتمادًا على حجم جسمك). يتقدم غالبية الأشخاص بما يتراوح بين ربع و 160 إلى نصف الكميات الموصى بها ، مما يعرض بشرتهم لخطر الإصابة بحروق الشمس والتلف الضوئي.

بالإضافة إلى ذلك ، تقل فعالية واقي الشمس في الماء أو مع التعرق. لمساعدة المستهلكين ، تتطلب إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الآن استخدام واقيات من الشمس تحمل علامة & # 160 & # 8220 مقاومة للماء & # 8221 أو & # 8220 شديدة المقاومة للماء & # 8221 & # 160 لتدوم حتى 40 دقيقة أو 80 دقيقة ، على التوالي ، في الماء ، و & # 160American Academy of Dermatology & # 160 والمجموعات الطبية المهنية الأخرى & # 160 نوصي بإعادة التقديم مباشرة بعد أي رياضات مائية. القاعدة العامة 160 هي إعادة التقديم كل ساعتين وبالتأكيد بعد الرياضات المائية أو التعرق.

في الولايات المتحدة ، تنظم إدارة الغذاء والدواء واقيات الشمس المتاحة للمستهلكين. (شيلا فيتزجيرالد عبر موقع Shutterstock.com)

للحصول على قيم SPF عالية ، يتم دمج فلاتر UVB متعددة في تركيبة تستند إلى & # 160 معايير السلامة التي وضعتها إدارة الغذاء والدواء. ومع ذلك ، فإن عامل الحماية من أشعة الشمس SPF لا يحسب & # 8217t لحماية UVA. للحصول على واقي من الشمس يدعي أنه يتمتع بحماية من الأشعة فوق البنفسجية الطويلة (أ) و (ب) ويتم تصنيفه & # 8220 طيف واسع ، & # 8221 ، يجب أن يجتاز & # 160 FDA & # 8217s اختبار الطيف الواسع ، حيث يتم ضرب واقي الشمس بجرعة كبيرة من ضوء UVB و UVA من قبل يتم اختبار فعاليته.

تم إنشاء هذه الخطوة السابقة للإشعاع في قواعد وضع العلامات الواقية من الشمس & # 160 FDA & # 8217s 2012 وتقر بشيء مهم حول مرشحات الأشعة فوق البنفسجية: يمكن أن يكون بعضها ملفوفًا ضوئيًا ، مما يعني أنه يمكن أن يتحلل تحت إشعاع الأشعة فوق البنفسجية. قد يكون المثال الأكثر شهرة هو & # 160PABA. نادرًا ما يستخدم هذا الجزيء الممتص للأشعة فوق البنفسجية في واقيات الشمس اليوم لأنه يشكل منتجات ضوئية تثير رد فعل تحسسي لدى بعض الأشخاص.

لكن اختبار الطيف الواسع لم يدخل حيز التنفيذ حقًا إلا بمجرد ظهور جزيء avobenzone الممتص للأشعة فوق البنفسجية في السوق. يمكن أن يتفاعل Avobenzone مع octinoxate ، وهو ممتص قوي ومستخدم على نطاق واسع للأشعة فوق البنفسجية UVB ، بطريقة تجعل عقار Avobenzone أقل فعالية ضد فوتونات UVA. من ناحية أخرى ، يساعد مرشح أوكتوكريلين UVB على استقرار أفوبنزون ​​بحيث يدوم لفترة أطول في شكله الممتص للأشعة فوق البنفسجية. بالإضافة إلى ذلك ، قد تلاحظ في بعض ملصقات الواقي من الشمس جزيء إيثيل هكسيل ميثوكسيكريلين. يساعد في استقرار أفوبنزون ​​حتى في وجود الأوكتينوكسات ، ويوفر لنا حماية طويلة الأمد ضد الأشعة فوق البنفسجية.

التالي في ابتكار الواقي من الشمس هو توسيع مهمتهم. نظرًا لأنه حتى أعلى واقيات الشمس SPF لا تحجب 100 في المائة من الأشعة فوق البنفسجية ، فإن إضافة مضادات الأكسدة يمكن أن توفر خطًا ثانيًا من الحماية عندما تكون دفاعات الجلد الطبيعية المضادة للأكسدة مفرطة. بعض مكونات مضادات الأكسدة التي عملت أنا وزملائي معها تشمل & # 160tocopheral acetate (فيتامين E) ، وفوسفات أسكوربيل الصوديوم (فيتامين C) ، و DESM. وقد بدأ الباحثون في مجال الوقاية من أشعة الشمس بالتحقيق فيما إذا كان امتصاص & # 160 للألوان الأخرى للضوء ، مثل الأشعة تحت الحمراء ، بواسطة جزيئات الجلد يلعب دورًا في التلف الضوئي.

مع استمرار البحث ، هناك شيء واحد نعرفه على وجه اليقين وهو أن حماية حمضنا النووي من أضرار الأشعة فوق البنفسجية ، للأشخاص من كل لون ، هو مرادف لمنع سرطانات الجلد. تؤكد كل من مؤسسة سرطان الجلد والجمعية الأمريكية للسرطان والأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية أن الأبحاث تظهر أن الاستخدام المنتظم لواقي من الشمس SPF 15 أو أعلى يمنع حروق الشمس ويقلل من خطر & # 160 غير سرطان الجلد بنسبة 40 في المائة و # 160 و # 160 سرطان الجلد بنسبة 50 في المائة .

لا يزال بإمكاننا الاستمتاع بالتواجد في الشمس. على عكس خالتي موريل ونحن الأطفال في الثمانينيات ، نحتاج فقط إلى استخدام الموارد المتاحة لنا ، من الأكمام الطويلة إلى الظل إلى واقيات الشمس ، من أجل حماية الجزيئات في بشرتنا ، وخاصة الحمض النووي لدينا ، من أضرار الأشعة فوق البنفسجية.


تم نشر هذه المقالة في الأصل المحادثة.

كيري هانسون ، باحث كيميائي ، جامعة كاليفورنيا ، ريفرسايد


مقدمة

التطور الجنيني المبكر في العديد من الكائنات الحية ، بما في ذلك Xenopus laevis, ذبابة الفاكهة سوداء البطن، و أنواع معينة انيقة، يتميز بالتقدم السريع خلال دورة الخلية (للمراجعة ، انظر O'Farrell et al. ، 2004). تشمل سمات دورات الخلايا الجنينية المبكرة التي تميزها عن الدورات الجسدية انقسام الخلايا في غياب نمو الخلايا ونقص مراحل الفجوة. هناك اختلاف مهم آخر بين دورات الخلايا الجسدية والجنينية يتعلق باستخدام مسارات نقطة تفتيش المرحلة S. في الخلايا الجسدية ، تستشعر نقطة تفتيش المرحلة S تلف الحمض النووي وتستجيب عن طريق تأخير التقدم في الانقسام الفتيلي (للمراجعات ، انظر Bartek et al. ، 2004 Sancar et al. ، 2004). تعتبر كينازات البروتين ATR و Chk1 مركزية لإشارات نقطة تفتيش المرحلة S. يتسبب تلف الحمض النووي في توقف شوكة النسخ المتماثل ، والذي بدوره ينشط ATR ويعزز الفسفرة الموجهة لـ ATR لـ Chk1. يؤخر Chk1 المنشط تقدم دورة الخلية من خلال إضعاف منظمات دورة الخلية الأساسية مثل فوسفاتيز البروتين Cdc25. وبالتالي ، في الخلايا الجسدية ، تتمثل الوظيفة الرئيسية لنقطة تفتيش ATR في تأخير تقدم دورة الخلية استجابةً لتلف الحمض النووي حتى ينتهي النسخ المتماثل.

في الخلايا الجنينية ، يتم تنشيط نقطة تفتيش ATR عن طريق إشارات داخلية ومبرمجة تنمويًا. لم يتم تحديد طبيعة هذه الإشارات ، ولكن من الواضح أن التنشيط التنموي لنقطة التفتيش مهم لتنظيم توقيت انقسام الخلية أثناء التطور الجنيني المبكر. مثالان يسلطان الضوء على هذه الأهمية. في D. melanogaster، ال مي 41 (ATR) و العنب تؤثر جينات (Chk1) على تباطؤ مبرمج تنمويًا لدورة الخلية الذي يحدث في انتقال منتصف البلستولا (Sibon et al. ، 1997 ، 1999 Su et al. ، 1999 Yu et al. ، 2000). تقوم أجنة الذباب بإجراء 13 جولة من الانقسام الخلوي السريع والمتزامن قبل انتقال الطبقة الوسطى. بعد الدورة 13 ، mei41 / العنب يتم تنشيط نقطة التفتيش عن طريق إشارة داخلية ، وهذا يؤدي إلى إبطاء دورة الخلية. يسمح تباطؤ دورة الخلية بدوره ببدء النسخ اللاقحي ، وبالتالي يتم نقل التحكم في انقسام الخلية من المنظمين الأمومي إلى المنظمين الزيجوتيك. في مي 41 أو العنب المسوخ ، لا تتباطأ دورة الخلية ، ولا يحدث التحكم اللاقحي في دورة الخلية في الموعد المحدد ، ويموت الجنين. لذلك ، في D. melanogaster، تلعب نقطة التفتيش دورًا مهمًا في إعادة تشكيل دورة الخلية بحيث يمكن أن يبدأ النسخ الملقح في الموعد المحدد.

مثال آخر على تلف الحمض النووي - الاستخدام المستقل لنقطة تفتيش ATR تم العثور عليه في C. ايليجانس. ينقسم الجنين أحادي الخلية ، أو الخلية P0 ، بشكل غير متماثل لإنتاج الخلايا البنت الأصغر (P1) والأكبر (AB). الجولة التالية من الانقسام الخلوي غير متزامنة: ينقسم AB أولاً ، يليه P1 بعد حوالي دقيقتين. يتم التحكم في هذا التأخير لمدة دقيقتين جزئيًا من خلال التنشيط التفاضلي لنقطة تفتيش المرحلة S في الخلية P1 (Brauchle et al. ، 2003). يتطلب تنشيط نقطة التفتيش التنموية في الجنين المبكر C. ايليجانس متجانسات ATR (atl-1) و Chk1 (الفصل 1). يعد عدم التزامن بوساطة نقاط التفتيش في انقسام الخلايا مهمًا للغاية للنمذجة الجنينية في C. ايليجانس. عندما يتم تقليل عدم التزامن ، من خلال فقدان الفصل 1، فشل الخط الجرثومي في التطور وتم تعقيم الحيوان (Brauchle et al.، 2003 Kalogeropoulos et al.، 2004). كما أن لتوسيع عدم التزامن عواقب وخيمة. الطفرات الضئيلة في div-1، وهو جين يقوم بترميز DNA polymerase α ، يسبب مشاكل في التكرار تؤدي إلى تنشيط غير مناسب لـ الفصل 1 Pathway (Encalada et al. ، 2000 Brauchle et al. ، 2003). ال div-1تفعيل بوساطة الفصل 1 يوسع عدم التزامن في الانقسام الخلوي ، وهذا يؤدي إلى التحديد الخاطئ للمنظمات التنموية ، وعيوب النمط الجنيني ، والفتك (إنكالادا وآخرون ، 2000).

يتضح من هذه الأمثلة أنه على الرغم من أن تنشيط نقاط التفتيش مهم للتنمية ، إلا أنه يجب أن يحدث فقط استجابة لإشارات التطوير وليس استجابة لأحداث غير مجدولة مثل مشاكل النسخ المتماثل. أحد المصادر الشائعة لمشاكل التكاثر في الخلايا البرية هو تلف الحمض النووي ، وبالتالي يبدو أن التطور الجنيني المبكر في C. ايليجانس ستكون حساسة بشكل خاص لتلف الحمض النووي بسبب العواقب الوخيمة لتفعيل نقطة التفتيش غير المجدولة. ومن المفارقات أن هذا ليس كذلك ، حيث أظهر العمل السابق أن الأجنة من النوع البري تقاوم كميات عالية نسبيًا من ضوء الأشعة فوق البنفسجية وعامل الألكلة ميثيل ميثان سلفونات (MMS Hartman and Herman، 1982 Holway et al.، 2005) ، اثنان من الحمض النووي - العوامل المدمرة المعروف عنها أنها تسبب مشاكل النسخ وتفعيل نقاط التفتيش اللاحقة (Lupardus et al.، 2002 Stokes et al.، 2002 Tercero et al.، 2003). نحل هذه المفارقة من خلال إظهار أن نقطة التفتيش يتم إسكاتها بنشاط أثناء استجابة تلف الحمض النووي في الأجنة المبكرة. نواصل تحديد المتطلبات الجينية وأساس إسكات نقاط التفتيش. تحدد نتائجنا آلية تنموية جديدة تضمن عدم إضعاف تقدم دورة الخلية بسبب تلف الحمض النووي ، مما يوفر للأجنة فرصة للبقاء على قيد الحياة حتى عندما تتضرر كروموسوماتها بشدة.


نتائج

تعطيل فيروسات كورونا البشرية بعد التعرض لضوء 222 نانومتر في مقايسة العدوى بالهباء الجوي

استخدمنا نهجًا قياسيًا لقياس التعطيل الفيروسي ، ومعايرة العدوى بالفيروس التاجي في الخلايا البشرية المضيفة (خلايا الرئة الطبيعية) ، في هذه الحالة بعد التعرض في الهباء الجوي لجرعات مختلفة من ضوء الأشعة فوق البنفسجية البعيدة. قمنا بقياس العدوى بالفيروس باستخدام جرعة معدية بنسبة 50٪ من زراعة الأنسجة TCID50 المقايسة 28 ، وقدرت وحدات تشكيل البلاك المقابلة (PFU) / مل باستخدام التحويل PFU / ml = 0.7 TCID50 29. يوضح الشكل 1 البقاء الجزئي لفيروسات كورونا المستخلصة بالهباء الجوي HCoV-229E و HCoV-OC43 معبرًا عنها بـ PFUالأشعة فوق البنفسجية/ PFUضوابط كدالة لجرعة 222 نانومتر. أشار الانحدار الخطي القوي (الجدول 1) باستخدام المربعات الصغرى المعاد وزنها 30 إلى أن بقاء كل من أجناس ألفا وبيتا يتوافق مع نموذج التطهير الأسي الكلاسيكي للأشعة فوق البنفسجية (R 2 = 0.86 لـ HCoV-229E و R 2 = 0.78 لـ HCoV-OC43 ). بالنسبة لفيروس كورونا ألفا HCoV-229E ، كان ثابت معدل التعطيل (معدل الحساسية) ك = 4.1 سم 2 / مللي جول (95٪ فترات ثقة (CI) 2.5-4.8) والتي تتوافق مع مقطع عرضي للتثبيط (أو الجرعة المطلوبة لقتل 90٪ من الفيروسات المعرضة) من D90 = 0.56 مللي جول / سم 2. وبالمثل ، فإن معدل الحساسية لفيروس كورونا بيتا HCoV-OC43 كان ك = 5.9 سم 2 / مللي جول (95٪ CI 3.8–7.1) والذي يتوافق مع مقطع عرضي لتعطيل D90 = 0.39 مللي جول / سم 2.

بقاء فيروس كورونا كدالة لجرعة ضوء الأشعة فوق البنفسجية البعيدة. البقاء على قيد الحياة الجزئي ، PFUالأشعة فوق البنفسجية / PFUضوابط، تم رسمه كدالة لجرعة 222 نانومتر بعيدة UVC. تم تسجيل النتائج على أنها وحدات تشكيل البلاك التقديرية (PFU) / مل باستخدام التحويل PFU / مل = 0.7 TCID50 29 بتطبيق توزيع بواسون. تم الإبلاغ عن القيم على أنها متوسط ​​± SEM من تجارب متعددة (n = 3 alpha HCoV-229E و n = 4 لـ beta HCoV-OC43) تمثل الخطوط الانحدار الأفضل للمعادلة (1) (انظر النص والجدول 1).

مقايسة التكامل الفيروسي

لقد درسنا تكامل الفيروس التاجي في الخلايا المضيفة للرئة البشرية ، مرة أخرى بعد التعرض في الهباء الجوي لجرعات مختلفة من ضوء الأشعة فوق البنفسجية البعيدة. يُظهر الشكلان 2 و 3 صورًا تمثيلية 10x فلورسنت لخلايا الرئة البشرية المحتضنة MRC-5 و WI-38 ، على التوالي ، مع HCoV-229E (الشكل 2) و HCoV-OC43 (الشكل 3) ، والتي تم تعريضها في شكل رذاذ لجرعات مختلفة من الأشعة فوق البنفسجية البعيدة. تم جمع المحلول الفيروسي من BioSampler بعد المرور عبر غرفة الأيروسول أثناء تعرضه لـ 0 أو 0.5 أو 1 أو 2 مللي جول / سم 2 من ضوء 222 نانومتر. تم تحضين الخلايا بالفيروس المكشوف لمدة ساعة واحدة ، وتم استبدال الوسط بوسط إصابة جديد ، وتم إجراء التألق المناعي بعد 24 ساعة. قمنا بتقييم خطوط الخلايا البشرية للتعبير عن البروتين السكري سبايك الفيروسي ، الذي يتم حفظ وحدته الفرعية الوظيفية S2 بدرجة عالية بين فيروسات كورونا 31،32. في التين. 2 و 3 ، يشير التألق الأخضر (يستخدم Alexa Fluor-488 كجسم مضاد ثانوي ضد الجسم المضاد للبروتين السكري لفيروس كورونا) نوعياً إلى إصابة الخلايا بالفيروس الحي ، بينما تمت مواجهة النوى بظهور DAPI على شكل مضان أزرق. لكل من alpha HCoV-229E و beta HCoV-OC43 ، أدى التعرض لضوء 222 نانومتر إلى تقليل التعبير عن بروتين سكري سبايك الفيروسي كما يتضح من انخفاض التألق الأخضر.

إصابة خلايا الرئة البشرية من ألفا HCoV-229E المُعرَّض للإشعاع كدالة لجرعة ضوء الأشعة فوق البنفسجية البعيدة. صور الفلوريسنت التمثيلية للأرومات الليفية الرئوية البشرية العادية MRC-5 المصابة بفيروس كورونا ألفا البشري 229E المكشوفة في شكل رذاذ. تم جمع المحلول الفيروسي من BioSampler بعد المرور عبر غرفة الهباء الجوي أثناء تعرضه لـ (أ) 0, (ب) 0.5, (ج) 1 أو (د) 2 مللي جول / سم 2 من ضوء 222 نانومتر. يشير التألق الأخضر نوعياً إلى الخلايا المصابة (الأخضر = Alexa Fluor-488 المستخدم كجسم مضاد ثانوي ضد الجسم المضاد للبروتين السكري المضاد للفيروس التاجي البشري الأزرق = البقعة النووية DAPI). تم الحصول على الصور بهدف 10 × يطبق شريط المقياس على جميع اللوحات في الشكل.

إصابة خلايا الرئة البشرية من بيتا HCoV-OC43 المُعرَّض للإشعاع كدالة لجرعة ضوء الأشعة فوق البنفسجية البعيدة. صور الفلورسنت التمثيلية للأرومات الليفية الرئوية البشرية الطبيعية WI-38 المصابة بفيروس betacoronavirus البشري OC43 المكشوفة في شكل رذاذ. تم جمع المحلول الفيروسي من BioSampler بعد المرور عبر غرفة الهباء الجوي أثناء تعرضه لـ (أ) 0, (ب) 0.5, (ج) 1 أو (د) 2 مللي جول / سم 2 من ضوء 222 نانومتر. يشير التألق الأخضر نوعياً إلى الخلايا المصابة (الأخضر = Alexa Fluor-488 المستخدم كجسم مضاد ثانوي ضد الجسم المضاد للبروتين السكري المضاد للفيروس التاجي البشري الأزرق = البقعة النووية DAPI). تم الحصول على الصور بهدف 10 × يطبق شريط المقياس على جميع اللوحات في الشكل.


كيف تلحق الأشعة فوق البنفسجية الضرر بالحمض النووي عندما تكون الكروموسومات بعمق داخل الخلية؟ - مادة الاحياء

أطلس علم الوراثة وعلم الوراثة الخلوية في الأورام وأمراض الدم

دورة الخلية ونقاط التفتيش والسرطان

لورا كاراسا

مختبر الصيدلة الجزيئية قسم الأورام ، IRCCS - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri Via La Masa 19، 20156 ميلان ، إيطاليا

يعد الحفاظ على السلامة الجينية شرطًا مسبقًا لحياة آمنة وطويلة الأمد ويمنع تطور الأمراض المرتبطة بعدم الاستقرار الجيني مثل السرطان. يتعرض الحمض النووي باستمرار ويتلف بسبب مجموعة كبيرة ومتنوعة من العوامل الكيميائية والفيزيائية ، وبالتالي كان على الخلايا إنشاء عدد من آليات المراقبة التي تراقب باستمرار سلامة الحمض النووي وتطور دورة الخلية وفي وجود أي نوع من تلف الحمض النووي ينشط المسارات التي تؤدي إلى نقاط تفتيش دورة الخلية وإصلاح الحمض النووي وموت الخلايا المبرمج والنسخ. في السنوات الأخيرة ، تم توضيح مسارات نقاط التفتيش كجزء لا يتجزأ من استجابة تلف الحمض النووي ، وفي الواقع ، تعتبر الاختلالات أو الطفرات في هذه المسارات مهمة في التسبب في الأورام الخبيثة. قد يكون فهم الآليات الجزيئية التي تنظم تقدم دورة الخلية ونقاط التفتيش وكيف يتم تغيير هذه العمليات في الخلايا الخبيثة أمرًا حاسمًا لتحديد الأحداث الكامنة وراء مثل هذا المرض المعقد والمدمر مثل السرطان (Poehlmann and Roessner، 2010 Vermeulen et al.، 2003 Aarts) وآخرون ، 2013 Kastan and Bartek ، 2004).

تنظيم دورة الخلية

دورة الخلية عبارة عن سلسلة من الأحداث الجزيئية المنظمة بشكل جيد للغاية والتي تعطي القدرة للخلية على إنتاج نسخة طبق الأصل من نفسها. يعد تكرار الحمض النووي وفصل الكروموسومات المنسوخة من الأحداث الرئيسية في دورة الخلية. يحدث تكرار الحمض النووي أثناء ما يسمى بالمرحلة S (المرحلة التركيبية) التي تسبقها المرحلة التحضيرية لتخليق الحمض النووي (المرحلة G1 أو G1) ، بينما يحدث الانقسام النووي في الانقسام (الطور M) ويسبقه المرحلة التحضيرية الانقسامية ( فجوة 2 أو G2). تمثل مراحل G1 و S و G2 الطور البيني لخلية متكاثرة وتشكل الفاصل الزمني بين اثنين من الانقسامات المتتالية. تدخل الخلايا المتمايزة التي لا تتكاثر في ما يسمى بمرحلة G0 وهي مرحلة الحالة المستقرة أو مرحلة الراحة (Vermeulen et al. ، 2003).

يتم تنظيم تطور الخلية خلال دورة الخلية بشكل صارم بواسطة بروتينات تنظيمية رئيسية تسمى CDK (كيناز معتمد على cyclin) والتي تتجنب بدء مرحلة دورة الخلية قبل اكتمال المرحلة السابقة. الأقراص المضغوطة هي عائلة من كينازات بروتين سيرين / ثريونين التي يتم تنشيطها في نقاط محددة من دورة الخلية تتكون من وحدة فرعية تحفيزية ذات نشاط إنزيمي جوهري منخفض ووحدة فرعية تنظيمية إيجابية أساسية تسمى cyclin (Pavletich ، 1999). ترتفع مستويات بروتين Cyclin وتنخفض خلال دورة الخلية ، مما يؤدي إلى تنشيط cdk المقابل ، بينما تظل مستويات بروتين cdk ثابتة طوال دورة الخلية. بمجرد تكوين cdk-cyclin المعقد ، يتم تنشيطه بواسطة البروتين CAK (بروتين تنشيط cdk) الذي يقوم بفسفرة المركب لضمان الفسفرة اللاحقة لمنتجات الجينات المستهدفة المطلوبة لتقدم الخلية خلال دورة الخلية (Morgan ، 1995). عندما يتم تحفيز الخلايا الهادئة بواسطة إشارات ميتوجين ، يتم تنشيط CDK4 و CDK6 بالاقتران مع cyclins من النوع D. تعتبر مجمعات cdk-cyclin المذكورة أعلاه مهمة للتقدم خلال المرحلة G1 ونقطة التقييد التي تعد الخلية إلى المرحلة التكاثرية عن طريق فسفرة بروتين مثبط الأورام pRb الذي يتسبب في تنشيط عوامل نسخ عائلة E2F. يتبع تنشيط CDK4 و CDK6 التنشيط اللاحق لـ CDK2 بواسطة cyclin E و cyclin A ، والذي بدوره يبدأ تكرار الحمض النووي. مع انتهاء عملية تكرار الحمض النووي ، يتم تنشيط مجمع Cdk1 / cyclin B مما يؤدي إلى الانقسام (Vermeulen et al. ، 2003 Sherr and Roberts ، 1999). حتى نهاية مرحلة G2 ، يتم فسف CDK1 في Thr14 و Tyr15 بواسطة كينازات WEE1 و MYT1 ، مما يؤدي إلى تثبيط نشاط cyclin B-CDK1. يتم البدء في دخول الانقسام الخيطي في نهاية المطاف عن طريق إزالة هذه البقايا بواسطة عائلة CDC25 من الفوسفاتاز ، مما يؤدي إلى بدء حلقة ردود فعل إيجابية تحفز نشاط cyclin B-CDK1 والدخول في الانقسام (Lindqvist et al. ، 2009). تتم أيضًا مراقبة حالة تنشيط مجمعات cdk-cyclin من خلال التنظيم السلبي لموقع ربط ATP عن طريق الفسفرة في بقايا محددة وإعادة التنشيط اللاحقة بواسطة الفوسفاتازات المحددة التي تزيل الفسفرة نفس البقايا. تساهم البروتينات المثبطة أيضًا في تنظيم الأقراص المضغوطة بشكل سلبي عن طريق تكوين مجمعات ثنائية تحتوي على أقراص مدمجة أو مجمعات ثلاثية مع ثنائيات cyclin cdk (الشكل 1). يمكن تمييز ثلاث عائلات متميزة لما يسمى بمثبطات كيناز المعتمدة على السيكلين (CKI). الأول يسمى عائلة INK ويتكون من أربعة أعضاء: p15 و p16 و p18 و p19. إنهم ينظمون بشكل أساسي انتقال G1-S لدورة الخلية التي تستهدف CDK4 و CDK6 من خلال ربط الوحدة الفرعية cdk والتسبب في تغيير توافقي للكينازات التي تصبح غير نشطة مما يحول دون ارتباط cyclin. عائلة المثبطات الثانية هي عائلة Cip / Kip وتتكون من ثلاثة أعضاء: p21 cip1 و p27 kip1 و p57 kip2. تنظم مكونات هذه المجموعة سلبًا مجمعات cdk2 / cyclinA و cdk2 / cyclinE بينما تنظم بشكل إيجابي مجمعات cdk4 / 6 cyclinD من خلال تسهيل وتثبيت ارتباط cyclin و CDKs. الفئة الأخيرة من المثبطات هي عائلة بروتين pRb التي تتكون من عضوين: p107 و p130. هذه البروتينات ، المعروفة باسم مثبطات النسخ ، تعمل كمثبطات cyclin E / A-cdk2 القوية من خلال الارتباط بكل من cyclin ومواقع cdk (Vermeulen et al. ، 2003 Cobrinik ، 2005).

مستوى إضافي من تنظيم cdk هو التحكم في الاستيراد / التصدير النووي الذي يمكن تمثيله بسهولة من خلال مجمع cyclinB1-Cdk1 الذي يتم إبعاده عن النواة من خلال تصدير نووي نشط حتى أواخر G2 ، عندما يتم تعطيل إشارات التصدير النووي عن طريق الفسفرة ضمان التراكم النووي. يمنع تنظيم مجمع Cdk1-cyclinB1 عن طريق العزل السيتوبلازمي جنبًا إلى جنب مع الفسفرة التنظيمية السلبية لـ Cdk1 الفسفرة المبكرة للأهداف الانقسامية والدخول في الانقسام (Yang et al. ، 1998). أمثلة أخرى هي CDK المعطل كينازات Wee1 و Myt1 الموجودان على التوالي في النواة ومجمع جولجي الذي يحمي الخلايا من الانقسام المبكر ومجموعة 14-3-3 من البروتينات التي تنظم التهريب داخل الخلايا لبروتينات مختلفة مثل الفوسفاتيز Cdc25C (Peng et آل ، 1997). تتم مراقبة الأحداث المذكورة أعلاه جيدًا من خلال مسارات إشارات تسمى نقاط التفتيش والتي تتأكد باستمرار من اكتمال أحداث المنبع بنجاح قبل بدء المرحلة التالية. من المهم في الواقع ألا تحدث تغييرات في تكرار الحمض النووي خلال المرحلة S ، لتجنب فصل المادة الوراثية الشاذة إلى الخلايا الوليدة وبالتالي ضمان نقل المعلومات الجينية الدقيقة عبر الأجيال الخلوية. يؤدي الافتقار إلى الدقة في عمليات دورة الخلية إلى حالة من عدم الاستقرار الوراثي الذي يساهم في تطور مرض السرطان. في السرطان ، يتم تغيير التحكم الجيني في انقسام الخلايا مما يؤدي إلى تكاثر الخلايا على نطاق واسع. تحدث الطفرات بشكل رئيسي في فئتين من الجينات: الجينات الورمية الأولية والجينات الكابتة للورم. في الخلايا الطبيعية ، تعمل منتجات الجينات الورمية الأولية على مستويات مختلفة في المسارات التي تحفز التكاثر المناسب للخلايا بينما يمكن للجينات الورمية الأولية أو الجينات الورمية أن تعزز نمو الورم بسبب تكاثر الخلايا غير المنضبط. عادةً ما تحافظ الجينات الكابتة للورم على انخفاض عدد الخلايا ، إما عن طريق إيقاف دورة الخلية وبالتالي منع الانقسام الخلوي أو عن طريق تعزيز موت الخلايا المبرمج. عندما تصبح هذه الجينات غير وظيفية من خلال الطفرة ، تصبح الخلية خبيثة. تعمل الجينات الورمية الأولية المعيبة والجينات الكابتة للورم بالمثل على المستوى الفسيولوجي: فهي تعزز بداية السرطان عن طريق زيادة عدد الخلايا السرطانية من خلال تحفيز انقسام الخلايا أو تثبيط موت الخلية أو توقف دورة الخلية. يمكن أن يحدث تكاثر الخلايا غير المنضبط والذي يتطور في السرطان من خلال طفرة في البروتينات المهمة على مستويات مختلفة من دورة الخلية مثل ركائز CDK و cyclins و CKI و CDK. يمكن أن تؤدي العيوب في نقاط فحص دورة الخلية أيضًا إلى حدوث طفرات جينية وأضرار في الكروموسومات واختلال الصيغة الصبغية ، وكل ذلك يمكن أن يساهم في تكون الأورام.

الشكل 1. ملخص تخطيطي لمستويات تنظيم kinases المعتمدة على cyclin (Cdk). 1 و 2. توليف وتدهور الأعاصير في مراحل محددة من دورة الخلية. 3. رابطة الأقراص المدمجة إلى الأعاصير من أجل أن تكون نشطة. 4. تفعيل مجمعات cdk / cyclin بواسطة CAK. 5. تعطيل مجمعات cdk / cyclin عن طريق الفسفرة في Th14 و tyr15 (5 أ) وإعادة التنشيط عن طريق الفوسفاتيز الذي يعمل على هذه المواقع (5 ب). 6. تمنع بروتينات مثبطات Cdk (CKI) تجميع مجمعات cdk / cyclin (6 أ) أو تفعيل القرص المضغوط في المجمع (6 ب). يمكن لمجمعات cdk / cyclin المنشطة أن تفسد الركائز اللازمة للانتقال إلى مرحلة دورة الخلية التالية.

استهداف منظمات دورة الخلية في السرطان

Cyclins وما يرتبط بها من kinases (CDKs) المرتبطة بها هي المحركات الرئيسية لدورة الخلية ويتم التحكم في التحولات المحددة في دورة الخلية فقط بواسطة CDKs محددة. عندما يتم الحفاظ على هذه الخصوصية في الخلايا السرطانية ، فإن التثبيط الانتقائي لهذه الكينازات يمثل استراتيجية جذابة محتملة لعلاج الورم ، مما يشير إلى إمكانية تحقيق نافذة علاجية. في الخلايا الطبيعية ، يتم التحكم في الالتزام بالتقدم خلال دورة الخلية وبداية عملية النسخ المتماثل بواسطة cyclin D-CDK4 / 6 عند نقطة التقييد (Musgrove et al. ، 2011). يبدأ CDK4 و CDK6 في فسفرة عائلة بروتين الورم الأرومي الشبكي (RB) ، مما يؤدي إلى التفكك وبالتالي تنشيط عوامل نسخ E2F التي تبدأ برنامج التعبير الجيني المرحلة S ، بما في ذلك التعبير عن كل من cyclin E و CDK2 ، مما يؤدي إلى مزيد من الفسفرة RB و في النهاية دخول المرحلة S (Malumbres and Barbacid ، 2009). يعد تحرير نقطة التقييد حدثًا شائعًا في السرطان ، ومع ذلك فإن CDK4 / 6 هو هدف علاجي محتمل في مجموعة فرعية فقط من السرطانات. تتغلب العديد من الجينات المسرطنة على نقطة التقييد من خلال تعزيز نشاط CDK4 / 6 (Huillard et al. ، 2012). يمكن تنشيط CDK4 بشكل مباشر أكثر عن طريق الطفرة النقطية / التضخيم أو عبر تضخيم CCND1 (cyclin D1) (Curtis et al. ، 2012 Kim and Diehl ، 2009) ، أو بشكل غير مباشر عن طريق الطفرة أو الإسكات عن طريق المثيلة أو الحذف المتماثل للـ CDKN2A (تشفير p14ARF و p16INK4A) (بينيول وآخرون ، 1997). قد توفر المستويات المرتفعة من RB الفسفوري والمستويات المنخفضة نسبيًا من p16INK4A مؤشرات حيوية لاعتماد CDK4 / 6 (Konecny ​​et al. ، 2011). تشير دراسات الضربة القاضية المزدوجة للماوس لـ CDK4 و CDK6 إلى أن كينازات CDK4 / 6 ضرورية فقط في أجزاء نسيجية معينة (Malumbres et al. ، 2004) ، مما يمثل نافذة علاجية حيث تعتمد الخلايا السرطانية على CDK4 / 6 أكثر من العديد من الأنسجة الطبيعية المتكاثرة . يعتبر تثبيط CDK4 / 6 واعدًا جدًا في علاج أنواع السرطان المتعددة ، ولا تزال الدراسات السريرية المتعددة جارية.

يتحكم نشاط Cyclin B-CDK1 ، كما ذكرنا سابقًا ، في الدخول الانقسامي ويتم التحكم فيه بإحكام من خلال شبكة معقدة من حلقات التغذية الراجعة (Lindqvist et al. ، 2009). هناك عدد من المشكلات المحتملة تجعل CDK1 هدفًا أقل جاذبية من CDK4 / 6. يعتبر CDK1 ضروريًا للانقسام في معظم الخلايا الطبيعية ، مما قد يحد من القدرة على جرعة مثبطات CDK1 في العيادة. إذا تسبب تثبيط CDK1 في توقف G2 القابل للانعكاس في الخلايا السرطانية ، فليس من الواضح ما إذا كان يمكن استخدام مثبط CDK1 بجرعات كافية لتحقيق السيطرة على الورم وما زالت الدراسات جارية. يعزز كيناز 1 الشبيه بالبولو (PLK1) وأورورا كيناز أ (AURKA) التقدم من خلال الانقسام الفتيلي. يقدم تثبيط هذه الكينازات فرصة علاجية محتملة من خلال تثبيط التقدم المناسب من خلال الانقسام. PLK1 عبارة عن كيناز سيرين / ثريونين يشارك في نضوج الجسيم المركزي ، وتشكيل المغزل ، وفصل الكروموسوم والتحرك الخلوي (Strebhardt ، 2010). إلى جانب وظائفه الانقسامية ، يعد PLK1 ضروريًا لتعطيل أو إزالة المكونات الرئيسية لاستجابة تلف الحمض النووي ، مثل CHK1 (عبر Claspin) و WEE1 و 53BP1 ، لتعطيل إشارات نقاط التفتيش وتعزيز استئناف دورة الخلية (Strebhardt ، 2010). يؤدي تثبيط PLK1 إلى توقف الخلايا في الانقسام الفتيلي باستخدام مغزل أحادي القطب أو غير منظم متبوعًا بموت الخلايا الانقسامية (Lens et al. ، 2010). ينسق أفراد عائلة Aurora kinase (A و B و C) عمليات مميزة أثناء انقسام الخلية. AURKA أمر بالغ الأهمية لنضج الجسيم المركزي والتكوين السليم للمغزل الانقسامي. يؤدي التثبيط الانتقائي لـ AURKA إلى مغازل انقسامية غير طبيعية وتوقف انقسامي مؤقت متبوعًا بأخطاء فصل الكروموسومات مع خروج الخلايا من الانقسام الفتيلي. تم الإبلاغ عن تضخيم وتعبير AURKA في العديد من الأورام البشرية ، بما في ذلك سرطان الثدي والقولون والورم الأرومي العصبي وسرطان البنكرياس والمبيض ، مع ارتفاع مستويات التعبير AURKA المرتبطة بسوء التشخيص وعدم الاستقرار الجيني (Lens et al. ، 2010). هذا يجعل AURKA هدفًا جذابًا من الأدوية المضادة للانقسام ، وكما هو الحال في الواقع ، يتم حاليًا تقييم مثبطات AURKA قبل السريرية وفي التجارب السريرية. لم تكن البيانات السريرية التي تحتوي على مثبطات الانقسام الفتيلي واعدة حقًا حتى الآن. كان لمثبط AURKA الانتقائي MLN8237 (alisertib) مستويات منخفضة من النشاط في دراسة المرحلة الثانية في سرطان المبيض غير المختار (Matulonis et al. ، 2012) ، ولم يُلاحظ سوى نشاط متواضع في التجارب السريرية الأولية لمثبطات PLK1 (Olmos et al. ، 2011). ومع ذلك ، لم يتم اختيار أي من هذه الدراسات حتى الآن للأورام التي يحتمل أن تكون حساسة ، لذلك يلزم إجراء مزيد من الرؤى لتحديد الأورام الأكثر استجابة في التجارب المستقبلية.

نقطة تفتيش تلف الحمض النووي

يتطلب النقل الأمين للمعلومات الجينية من خلية واحدة إلى بناتها قدرة الخلية على البقاء على قيد الحياة لتلف الحمض النووي العفوي والمستحث لتقليل عدد الطفرات الوراثية. لتحقيق هذه الدقة ، طورت الخلايا آليات مراقبة مؤلفة من شبكة معقدة من بروتينات نقاط التفتيش التي تخبر الخلية بإيقاف أو تأخير تقدم دورة الخلية مما يوفر وقتًا كافيًا لإصلاح الحمض النووي. عندما لا يمكن إصلاح الضرر ، تخضع الخلايا لموت الخلايا المبرمج. يمكن أن تحدث العديد من الآفات المختلفة في الخلايا المقترنة بآليات إصلاح مختلفة. أولاً ، تولد عمليات التمثيل الغذائي العادية أو التعرض للإشعاعات المؤينة الخارجية جذور أكسجين حرة ويمكن أن تكسر روابط ديستر الفوسفو في العمود الفقري للحلزون DNA (كسر حبلا منفرد). عندما يكون اثنان من هذه الفواصل قريبين من بعضهما البعض ولكن على خيوط DNA متقابلة ، يوجد كسر مزدوج (DSB). ثانيًا ، يمكن لعوامل الألكلة تعديل قواعد البيورين ويمكن أن تسبب روابط متشابكة داخل الخيط أو بين الخيوط. يمكن أن تسبب مثبطات DNA topoisomerase آفات الحمض النووي مما يؤدي إلى كسر حبلا مفردة أو مزدوجة معززة اعتمادًا على أي من التوبزوميراز المثبط وعلى مرحلة دورة الخلية. هناك حاجة إلى آليات مختلفة لإصلاح الأضرار التي لحقت بالعمود الفقري للحمض النووي أو لقواعد الحمض النووي وقد تختلف آليات الإصلاح أيضًا اعتمادًا على المراحل المختلفة لدورة الخلية.مسار تنشيط نقطة تفتيش تلف الحمض النووي هو الاستجابة لمجموعة متنوعة من العوامل الداخلية (على سبيل المثال ، تكرار الحمض النووي غير الكامل بسبب توقف شوكات النسخ المتماثل ، وأنواع الأكسجين التفاعلية- ROS) والمصادر الخارجية (مثل ضوء الأشعة فوق البنفسجية ، الإشعاع المؤين- الأشعة تحت الحمراء ، عوامل العلاج الكيميائي المدمرة للحمض النووي ). يعد تنشيط نقطة التفتيش جزءًا من شبكة الإشارات (استجابة تلف الحمض النووي) التي تتضمن مسارات متعددة بما في ذلك نقاط التفتيش وإصلاح الحمض النووي وتنظيم النسخ والاستماتة (Bartek and Lukas ، 2007 Branzei and Foiani ، 2008). عندما يحدث تلف الحمض النووي ، يتم تنشيط تسلسل مسار تحويل الإشارة حيث تتعرف بروتينات المستشعر على الضرر وتنقل الإشارات التي يتم تضخيمها ونشرها بواسطة المحولات / الوسطاء إلى المؤثرات النهائية التي تربط نقطة التفتيش بآلية دورة الخلية ومصير الخلية النهائي. بشكل عام ، يتم إعاقة تقدم دورة الخلية في المرحلة في دورة الخلية حيث كانت الخلية في وقت الإصابة: قبل الدخول في المرحلة S (نقطة تفتيش المرحلة G1 / S) ، أثناء تقدم المرحلة S (المرحلة الداخلية S أو نقطة تفتيش المرحلة S) ، قبل الدخول الانقسامي (نقطة تفتيش طور G2 / M) أو أثناء الانقسام الفتيلي (نقطة تفتيش المغزل الانقسامي). يمنح توقيف دورة الخلية الخلية وقتًا لإصلاح الضرر عن طريق تنشيط سلسلة من مسارات إصلاح الحمض النووي. إذا تجاوز الضرر القدرة على الإصلاح ، فإن المسارات المؤدية إلى موت الخلايا يتم تنشيطها في الغالب عن طريق موت الخلايا المبرمج (بواسطة مسارات p-53 المعتمدة والمستقلة) (Zhou and Elledge ، 2000).

يعتبر بروتين كيناز Chk1 أحد المكونات الرئيسية لمسارات نقاط فحص تلف الحمض النووي ويمثل رابطًا حيويًا بين مستشعرات المنبع لنقاط التفتيش (أي ATM و ATR) ومحرك دورة الخلية (أي cdk / cyclins) (Zhou and Elledge ، 2000 Stracker وآخرون ، 2009). تم تلخيص وصف موجز لشبكتها هنا لإظهار مجرد مثال على كيفية ربط البروتينات بشكل صارم ببعضها البعض في نقاط التفتيش العامة ومترابطة ببعضها البعض. ينظم Chk1 نقاط التفتيش من خلال استهداف عائلة Cdc25 من فوسفاتازات الخصوصية المزدوجة ، Cdc25A عند نقطتي تفتيش الطور G1 / S و S و Cdc25A و Cdc25C عند نقطة تفتيش G2 / M. (Peng et al. ، 1997 Mailand et al. ، 2000) من Cdc25A بواسطة Chk1 في مواقع متعددة يزيد من التحلل البروتيني للفوسفاتيز وعدم قدرة Cdc25A على التفاعل مع ركائز cyclin / cdks. Chk1 فسفوريلات Cdc25C في ser216 ، مما يؤدي إلى تكوين معقد يحتوي على 14-3-3 بروتينات وعزل السيتوبلازمي للفوسفاتيز (Peng et al. ، 1997 Mailand et al. ، 2000 Zhao et al. ، 2002) ، وبالتالي تجنب تنشيط مجمع cyclinB1-CDK1 الذي ينظم الدخول في الانقسام الفتيلي. يتم تنشيط Chk1 بعد تلف الحمض النووي ، والذي يؤدي في النهاية إلى فواصل الحمض النووي الخيطي الفردي ، عن طريق الفسفرة المعتمدة على ATM و ATR لبقايا الطرف C (ser317 و ser345). على وجه الخصوص ، بعد تكوين فواصل ssDNA (التي يسببها على سبيل المثال الأشعة فوق البنفسجية ، ضغوط النسخ المتماثل ، العوامل المدمرة للحمض النووي) ، يرتبط بروتين النسخ A (RPA) بـ ssDNA ويجند Rad17 / 9-1-1 ومجمعات ATR / ATRIP ، مما يؤدي إلى Chk1 الفسفرة. يتطلب تنشيط Chk1 بواسطة ATR أيضًا وسطاء مثل claspin و BRCA1 و TOBP1. بشكل غير مباشر ، نظرًا لأن فواصل ssDNA تعمل أيضًا كوسيط لكسر الحمض النووي المزدوج (dsDNA) ، فإن أجهزة الصراف الآلي تشارك أيضًا في تنشيط Chk1. يتم تجنيد ATM على مستوى DSBs (التي يسببها IR على سبيل المثال) بواسطة مجمع MRN مما يؤدي إلى تنشيط Chk2. تتوسط أجهزة ATM و MRN في استئصال DSB مما يؤدي إلى تكوين ssDNA كهيكل وسيط لإصلاح الحمض النووي ، مما يؤدي إلى تنشيط Chk1 من خلال توظيف RPA / ATR-ATRIP (Bartek and Lukas ، 2007 Gottifredi and Prives ، 2005 Jazayeri et al. ، 2006).

يلعب Chk1 أيضًا دورًا في نقطة تفتيش المغزل الانقسامي الذي يضمن دقة الفصل الانقسامي أثناء الانقسام ، ويمنع عدم استقرار الكروموسومات واختلال الصيغة الصبغية (Carrassa et al. ، 2009 Zachos et al. ، 2007 Suijkerbuijk and Kops ، 2008 Chil & agrave et al. ، 2013) .

استهداف نقاط تفتيش دورة الخلية كاستراتيجية علاجية في السرطان

تتطلب استجابة تلف الحمض النووي تكامل التحكم في دورة الخلية عبر إشارات نقاط التفتيش لإتاحة الوقت للإصلاح لمنع تلف الحمض النووي قبل حدوث تكاثر الحمض النووي والانقسام الفتيلي. تكمن أهمية مسارات نقاط التفتيش في الاستجابة الخلوية لتلف الحمض النووي (سواء الداخلي أو الخارجي) في أساس استخدام مثبطات نقاط التفتيش لزيادة فعالية العلاج الإشعاعي والكيميائي للسرطان. يعد العلاج الكيميائي والإشعاعي محرضين قويين لمسارات الاستجابة لتلف الحمض النووي ، حيث إنها قادرة على إحداث أنواع مختلفة من تلف الحمض النووي وقادرة على تنشيط نقاط التفتيش بشكل متنوع ، ويمكن أن يؤدي إلغاء نقاط التفتيش هذه إلى تحفيز النشاط السام للخلايا للعديد من العوامل المضادة للسرطان (Poehlmann و Roessner ، 2010). يعتبر استهداف نقطتي التفتيش S و G2 أمرًا جذابًا لعلاج السرطان لأن فقدان التحكم في نقطة تفتيش G1 هو سمة شائعة للخلايا السرطانية (بسبب طفرة في بروتين مثبط الورم p53) ، مما يجعلها أكثر اعتمادًا على نقطتي التفتيش S و G2 لمنع الحمض النووي يؤدي الضرر إلى موت الخلايا ، بينما تعتمد الخلايا الطبيعية أيضًا على نقطة تفتيش G1 وظيفية (Dai and Grant ، 2010 Ma et al. ، 2011). أظهرت الأدلة التجريبية أن تثبيط نقطتي تفتيش S و G2 عن طريق تعطيل ATR أو CHK1 ألغى توقيف نقطة تفتيش G2 الناجم عن تلف الحمض النووي وحسَّس الخلايا السرطانية لمجموعة متنوعة من عوامل العلاج الكيميائي المدمرة للحمض النووي (Carrassa et al.، 2004 Ganzinelli et al.، 2008 Massagu & eacute ، 2004). علاوة على ذلك ، قد يجعل الإجهاد التكاثري الورمي الخلايا السرطانية حساسة للمثبطات التي تمنع نقاط التفتيش S و G2 كعوامل مفردة. كما ذكرنا سابقًا ، فإن CHK1 هو كيناز إشارة رئيسي متورط في طور intra-S ونقاط تفتيش G2 / M (Kastan and Bartek ، 2004). استجابة لإجهاد النسخ المتماثل أو الإهانات السامة للجينات ، يتم تنشيط CHK1 عن طريق الفسفرة المعتمدة على ATR. أثناء مرحلة S غير المضطربة ، يتحكم CHK1 في سرعة شوكة النسخ ويوقف إطلاق النار الزائد (Petermann et al. ، 2010) ، ويمنع التنشيط المبكر لـ cyclin B-CDK1 وقد يكون متورطًا في إشارات نقطة تفتيش المغزل (Zachos et al. ، 2007 Chil & agrave et al. ، 2013 ، Carrassa and Damia ، 2011). يعتبر التكاثر الناتج عن الجينات الورمية أمرًا غير طبيعي وينتج عنه مستويات عالية من إجهاد النسخ المتماثل ، وقد يؤدي تثبيط CHK1 إلى زيادة إجهاد النسخ إلى مستويات عالية بما يكفي ليكون قاتلًا كعامل منفرد في سياقات معينة (Jazayeri et al.، 2006 Sylju & aringsen et al.، 2005 ). يجب أيضًا اعتبار التيروزين كيناز Wee1 ، جنبًا إلى جنب مع Chk1 ، نقطة تفتيش حاسمة تتحكم في نقطة تفتيش S و G2 (الشكل 2). يمنع كيناز WEE1 الدخول الانقسامي عن طريق الفسفرة المثبطة لـ CDK1 في Tyr15 (Lindqvist et al. ، 2009). في الآونة الأخيرة ، أصبح من الواضح أن WEE1 مطلوب أيضًا للحفاظ على سلامة الجينوم أثناء تكرار الحمض النووي (S & oslashrensen و Sylju & aringsen ، 2012 Beck et al. ، 2012). يتحكم WEE1 في نشاط CDK1 و CDK2 خلال المرحلة S ، وبالتالي قمع إطلاق النار المفرط لأصول النسخ المتماثل ، وتعزيز إعادة التركيب المتماثل ، ومنع الاستئصال المفرط لشوكات النسخ المتماثل المتوقفة (Beck et al. ، 2012 Krajewska et al. ، 2013).

الشكل 2. تمثيل تخطيطي لدور Chk1 و Wee1 في تنظيم مجمعات CDK-cyclin المتضمنة في دخول الطور S و M.

وبالتالي ، فإن كلا من Chk1 و Wee1 مطلوبان خلال مرحلة S العادية لتجنب كسر الحمض النووي الضار ، وبالتالي منع فقدان سلامة الجينوم في غياب تلف الحمض النووي الخارجي (S & oslashrensen و Sylju & aringsen ، 2012). تم الآن تطوير واختبار العديد من مثبطات Chk1 و Wee1 بالاشتراك مع العوامل الضارة للحمض النووي لزيادة فعاليتها ، خاصة في الأورام التي بها نقطة تفتيش معيبة G1 / S (مثل عيوب p53) (Carrassa and Damia، 2011 Stathis and Oza، 2010). تم تطوير مثبطات WEE1 ، ودخل بعضها في تجارب سريرية ولكن البيانات السريرية لا تزال محدودة. مشتق بييازولو-بيريميدين MK-1775 هو المثبط الأكثر فعالية وانتقائية للغاية لـ Wee1 ، وقد وصل مؤخرًا إلى المرحلة الأولى (بالاشتراك مع gemcitabine أو cisplatin أو carboplatin) ودراسات II (بالاشتراك مع باكليتاكسيل وكاربوبلاتين في سرطان المبيض) (ستاثيس وأوزا ، 2010 De Witt Hamer et al. ، 2011). ركزت معظم الأبحاث على تطوير مثبطات CHK1 ، والتي دخلت الدراسات السريرية. كان UCN 01 هو الأول من هذا النوع من المثبطات الذي يدخل التجارب السريرية ، ولكن بعد تجارب المرحلة الثانية تم إيقافه بسبب السمية المحددة للجرعة ونقص الفعالية المقنعة التي ربما كانت بسبب ضعف الخصوصية والحركية الدوائية. تم دمج مثبطات CHK1 الأحدث والأكثر تحديدًا بشكل عام مع الجيمسيتابين في دراسات المرحلة الأولى ، حيث كان كبت نقي العظم هو السمية الرئيسية التي أدت إلى إنهاء التجارب ، ولم يتم تقديم بيانات الفعالية حتى الآن (Carrassa and Damia، 2011 Blasina وآخرون ، 2008). في الآونة الأخيرة ، مثبط انتقائي متاح عن طريق الفم تم تطويره من نتيجة فحص عالية الإنتاجية ، GNE-900 ، أعطى دراسات ما قبل السريرية واعدة ويخضع الآن للمرحلة الأولى من التجارب السريرية (بلاكوود وآخرون ، 2013).

نهج المميتة الاصطناعية في علاج السرطان

يبدو أن أكثر الاحتمالات الواعدة لمستقبل علاج السرطان هو استغلال الاستجابة لأضرار الحمض النووي غير المنظمة ، من خلال نهج الفتاك التركيبي. ينص مفهوم الفتك التركيبي على أن طفرات جينين مختلفين لا تكون قاتلة في الخلايا عندما تحدث في وقت واحد ، ولكنها قاتلة اصطناعيًا ، مما يتسبب في موت الخلايا ، إذا حدثت في وقت واحد. تم الإبلاغ عن تفاعلات مميتة اصطناعية على نطاق واسع لفقدان واكتساب الطفرات الوظيفية. يقدم النهج الذي يحركه الفتك الاصطناعي علاجًا مثاليًا للسرطان لأنه يسمح بالاستهداف غير المباشر للآفات غير الدوائية المعززة للسرطان مع التثبيط الدوائي للمتفاعل المميت الصناعي القابل للدواء ، كما يجب أن يكون انتقائيًا حصريًا للخلايا السرطانية ، ويمكن تحمله جيدًا من خلال الصحة الطبيعية. الخلايا ، التي تفتقر إلى الطفرة الخاصة بالسرطان ، ولها نافذة علاجية واسعة (Kaelin Jr ، 2005 Canaani ، 2009). هذا المفهوم هو أساس الفعالية في الأنظمة قبل السريرية لمثبطات PARP في الخلايا المعيبة في إعادة التركيب المتماثل ، بسبب طفرة في الجينات مثل BRCA1 / BRCA2 وقد خضع بالفعل لإثبات المبدأ في الإعداد السريري. لوحظ نشاط مضاد للأورام دائم كبير بعد العلاج بمثبطات PARP في المرضى الذين يعانون من السرطانات الطافرة BRCA1 / 2 ، بما في ذلك سرطان المبيض والثدي والبروستاتا (Bryant et al. ، 2005 Fong et al. ، 2009). تم اقتراح تثبيط Chk1 كإستراتيجية لاستهداف الأورام التي تعاني من نقص مسار FA (فقر الدم Fanconi). في الواقع ، الخلايا السرطانية التي تعاني من نقص في مسار FA شديدة الحساسية لتثبيط Chk1 ، مما يشير إلى إمكانية استخدام هذه المثبطات في الأورام التي تعاني من نقص في FA (Chen et al. ، 2009). مسار FA هو مسار إصلاح الحمض النووي المطلوب للاستجابة الخلوية للعوامل الضارة المختلفة للحمض النووي ، بما في ذلك عوامل الارتباط المتقاطع (مثل cis-platinum) بالتعاون مع مسار إعادة التركيب المتماثل. تم الإبلاغ عن مجموعة من الأورام المتفرقة مع اضطراب وراثي وجيني لجينات FA. تعمل إشارات عامل النمو المفرط النشاط والضغط التكراري الناجم عن الجينات الورمية على زيادة تكسر الحمض النووي الذي ينشط مسار ATR-CHK1 ، وقد تم تحديد بعض الأمثلة على الفتاكة الاصطناعية لنقطة التفتيش أو مثبطات إصلاح الحمض النووي في الخلايا التي تحتوي على الجينات الورمية المنشطة. كانت ضربة قاضية ATR مميتة صناعياً في الخلايا التي تم تحويلها باستخدام KRAS الطافرة (جلعاد وآخرون ، 2010) ، كما أدى تثبيط CHK1 و CHK2 إلى تأخير تطور المرض بشكل كبير في الخلايا الليمفاوية المزروعة ذات الخلايا الليمفاوية المفرطة التعبير. في الجسم الحي (فيراو وآخرون ، 2011).

أدت العديد من الدراسات الحديثة باستخدام نهج فحص siRNA عالي الإنتاجية إلى تحديد الجينات المستهدفة الأخرى المحتملة القاتلة صناعياً باستخدام مثبطات Chk1. في الآونة الأخيرة ، حدد فحصان متميزان من SiRNA عالي الإنتاجية Wee1 كما هو الحال في الفتك الاصطناعي مع Chk1 (Davies et al. ، 2011 Carrassa et al. ، 2012) وأظهر العلاج المشترك لمثبطات Chk1 و Wee1 تأثيرًا تآزريًا قويًا سامًا للخلايا في العديد من خطوط الخلايا السرطانية البشرية (المبيض والثدي والبروستاتا والقولون). القوي في المختبر التأثير التآزري للمزيج يترجم إلى تثبيط نمو الورم في الجسم الحي (Carrassa et al.، 2012 Russell et al.، 2013). يؤدي التثبيط المتزامن لـ CHK1 و WEE1 إلى موت الخلية من خلال سوء التنسيق العام لدورة الخلية (الشكل 3) ، مما يؤدي إلى تلف الحمض النووي وانهيار شوكات النسخ المتماثل أثناء المرحلة S (Carrassa et al. ، 2012 Guertin et al. ، 2012) ، والانقسام المبكر من المرحلة S. تم تأكيد هذه البيانات مؤخرًا من قبل مجموعات أخرى ، مما يشير إلى أنه على الأقل في الأورام الصلبة ، يمكن أن تكون هذه التركيبة الدوائية استراتيجية جديدة وواعدة جدًا لمكافحة السرطان تستحق التحقيق السريري (Russell et al.، 2013 Guertin et al.، 2012). توجد العديد من التركيبات المميتة الاصطناعية الناجحة الأخرى وربما يحتاج الكثير منها إلى استكشافها وستوفر في المستقبل القريب أدوات فعالة جديدة محتملة لعلاج السرطان (Reinhardt et al.، 2013 Curtin، 2012).

الشكل 3. تمثيل تخطيطي لتأثيرات تثبيط Chk1 و Wee1 على التنظيم المعقد لـ CDK-CYCLIN ، والذي يحصل على مزيد من التنشيط كونه غير فسفري.


قاعدة بيانات الأمراض النادرة

تعرب NORD عن امتنانها لستيفاني لين ، متدربة التحرير في NORD من جامعة كونيتيكت ، وديبي تامورا MS ، RN ، APNG و Kenneth H. Kraemer ، MD ، فرع الأمراض الجلدية ، مركز أبحاث السرطان ، المعهد الوطني للسرطان ، للمساعدة في إعداد هذا التقرير .

مرادف Xeroderma Pigmentosum

مناقشة عامة

Xeroderma pigmentosum (XP) هو اضطراب جلدي وراثي نادر يتميز بحساسية متزايدة للتأثيرات الضارة للحمض النووي للأشعة فوق البنفسجية (UV). المصدر الرئيسي للأشعة فوق البنفسجية هو الشمس. يمكن رؤية أعراض XP في أي منطقة معرضة للشمس من الجسم. تكون التأثيرات أكبر على الجلد والجفون وسطح العين ولكن قد يتضرر طرف اللسان أيضًا. بالإضافة إلى ذلك ، يعاني ما يقرب من 25 ٪ من مرضى XP أيضًا من تشوهات في الجهاز العصبي تظهر على أنها تنكس عصبي تدريجي مع فقدان السمع. يعاني الأشخاص المصابون بإكس بي من خطر الإصابة بسرطان الجلد بمقدار 10000 ضعف بما في ذلك سرطان الخلايا القاعدية وسرطان الخلايا الحرشفية وسرطان الجلد. لديهم أيضًا خطر متزايد بمقدار 2000 ضعف للإصابة بسرطان العين وأنسجة العين المحيطة. تظهر هذه الأعراض في وقت مبكر من الحياة ، عادةً قبل سن 10 سنوات.

تتم إدارة XP من خلال تقنيات وقائية (على سبيل المثال ، تجنب أشعة الشمس ، واستخدام واقي الشمس ، وارتداء ملابس واقية) والفحص المنتظم للتغيرات في الجلد والرؤية والحالة العصبية. يمكن علاج العديد من الأعراض بالأدوية و / أو الجراحة ، لكن بعض أنواع السرطان والمشكلات العصبية يمكن أن تهدد الحياة.

XP هو حالة وراثية وراثية متنحية ناتجة عن تغيرات (طفرات) في تسعة جينات مختلفة. ثمانية من الجينات تشكل مسار إصلاح ختان النوكليوتيدات (NER) الذي يحدد ويصلح تلف الحمض النووي الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية. يعمل الجين التاسع على تجاوز الضرر غير المُصلح.

مقدمة

تم وصف XP لأول مرة في فيينا ، النمسا في عام 1870. في كتاب مدرسي للأمراض الجلدية ، وصف موريز كابوسي اضطرابًا جديدًا يسمى جفاف الجلد ، والذي يترجم إلى "الجلد المخروطي".

علامات وأعراض أمبير

الأفراد الذين لديهم XP حساسون بشكل خاص للتأثيرات الضارة للحمض النووي للأشعة فوق البنفسجية. تشمل مصادر الأشعة فوق البنفسجية الشمس ومصابيح الفلورسنت غير المحمية ومصابيح بخار الزئبق ومصابيح الهالوجين. قد تختلف الأعراض من شخص لآخر ، ولكنها تؤثر عادةً على الجلد والعينين والجهاز العصبي.

تأثيرات جلدية (جلدية)
ما يقرب من نصف مرضى XP يصابون بحروق بثور على الجلد المعرض للشمس بعد التعرض لأشعة الشمس (أحيانًا أقل من 10 دقائق في الشمس). تتطور هذه الحروق على مدار عدة أيام وقد تستغرق أكثر من أسبوع للشفاء. في بعض الأحيان تكون هذه الحروق شديدة جدًا ، ويشتبه في إساءة معاملة الأطفال. 50٪ الآخرون من مرضى XP لا يحترقون ، لكن يسمرون بعد التعرض للشمس. ومع ذلك ، فإن كلا النوعين من تفاعلات الشمس يؤديان إلى ظهور النمش (النمش) في الجلد مبكرًا.

Lentigos ، عبارة عن نمش غير مكتمل في الجلد ، يظهر قبل سن عامين في مرضى XP. يمكن رؤية العدس على جميع أنواع البشرة المعرضة للشمس ، ولكن غالبًا ما تظهر على الوجه أولاً. Lentigos هي علامة على ضرر الأشعة فوق البنفسجية الذي لم يتم إصلاحه في الجلد. يؤدي التعرض المتكرر لأشعة الشمس أيضًا إلى جفاف الجلد (الجلد الجاف الذي يشبه الرق) وتبكل الجلد ، وهو مزيج من فرط (زيادة) ونقص (نقص) تصبغ الجلد ، وضمور الجلد (ترقق أنسجة الجلد) ، وتوسع الشعريات (اتساع في الحجم الصغير). الأوعية الدموية ، التي تنتج خطوطًا وأنماطًا حمراء على الجلد). في الأشخاص الذين ليس لديهم XP ، يظهر تبكل الجلد عادة عند كبار السن ، مثل المزارعين أو البحارة ، مع التعرض لأشعة الشمس لسنوات عديدة.

بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من XP ، فإن التعرض المتكرر للشمس له تأثيرات شديدة ، مما يؤدي إلى التطور المبكر للبقع الجلدية محتملة التسرطن (التقران السفعي) وسرطانات الجلد (انظر أدناه).

تأثيرات بصرية
عادة ما يتأثر الجفون وسطح العين المعرضين لأشعة الشمس خلال العقد الأول من العمر.

رهاب الضوء (حساسية الضوء ، أو الألم عند رؤية الضوء) شائع وغالبًا ما يتم ملاحظته في مرحلة الطفولة أو الطفولة المبكرة. الملتحمة (الجزء الأبيض من العين) قد تظهر التهابًا ناتجًا عن أشعة الشمس. يصاب الأشخاص المصابون بـ XP أيضًا بجفاف العين. تشمل أعراض جفاف العين الشعور بـ "وجود شيء ما في العين" ، وتهيج واحمرار في العين بشكل مستمر. يمكن أن يؤدي جفاف العين أيضًا إلى التهاب مزمن والتهاب القرنية. قد يحدث التهاب القرنية أو التهاب القرنية (القبة الخارجية الصافية للعين) أيضًا استجابة لأشعة الشمس. في الحالات الشديدة ، يمكن أن يؤدي التهاب القرنية إلى عتامة القرنية (نقص الشفافية) وظهور الأوعية الدموية (زيادة في كثافة الأوعية الدموية). هذه الآثار مجتمعة قد تحجب الرؤية ، مما يساهم في العمى. مع التعرض المتكرر لأشعة الشمس ، قد تتعرض جفن العين للضمور (تتدهور) ، وقد تتساقط الرموش ، تاركة العينين غير محميتين ويساهمان في فقدان البصر.

يمكن أن تحدث سرطانات الجفون والأنسجة المحيطة بالعين والقرنية والصلبة (الجزء الأبيض من العين) في وقت مبكر جدًا من الحياة. يمكن أن تؤدي العمليات الجراحية لإزالة سرطانات العين إلى تشوهات الجفن مما يؤدي إلى صعوبة إغلاق العينين تمامًا وفقدان الرؤية. عندما تكون السرطانات الموجودة في العين أو بالقرب منها كبيرة أو جائرة ، فقد تحتاج العين نفسها إلى الإزالة.

التأثيرات العصبية (العصبية)
ما يقرب من 25 ٪ من المرضى الذين يعانون من XP يصابون بتنكس عصبي تدريجي. يمكن أن يختلف الانحطاط في وقت البداية ومعدل التقدم. تشمل أعراض التنكس العصبي: صغر الرأس المكتسب (حالة تتميز بصغر حجم الرأس والتغيرات الهيكلية في الدماغ) ، وتناقص (أو غياب) ردود الفعل الوترية العميقة ، وفقدان السمع الحسي العصبي المتدرج عالي التردد (الصمم الناجم عن تلف أعصاب الدماغ). الأذن الداخلية) ، ضعف إدراكي تدريجي ، تشنج (ضيق / صلابة في عضلات الهيكل العظمي) ، ترنح (ضعف في التحكم في العضلات وتنسيقها) ، نوبات ، صعوبة في البلع و / أو شلل في الحبل الصوتي.

يُعتقد أن هذه المشكلات تنشأ بسبب فقدان الخلايا العصبية في الدماغ. تظهر أدمغة مرضى XP المصابين بالتنكس العصبي ضمورًا (انكماشًا) مع توسع ملحوظ في البطينين (مساحات ممتلئة بالسوائل في منتصف الدماغ). يُعتقد أن تراكم تلف الحمض النووي غير المُصلح في خلايا الدماغ يؤدي إلى موتها ، ومع ذلك ، لم يتم تحديد مصدر هذا الضرر.

الأورام (السرطان)
الأفراد الذين يعانون من XP لديهم فرصة أكبر بكثير لتطوير بعض أنواع السرطان. يزيد خطر الإصابة بسرطانات الجلد غير الميلانينية (مثل سرطان الخلايا القاعدية وسرطان الخلايا الحرشفية) بمقدار 10000 مرة عن عموم السكان في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 20 عامًا. يبلغ متوسط ​​عمر أول سرطان غير الميلانيني لمرضى XP 9 سنوات ، أي قبل 50 عامًا من عامة السكان. بالنسبة لسرطان الجلد الميلانيني ، فإن الخطر أكبر 2000 مرة بالنسبة لمن يعانون من سرطان الجلد. متوسط ​​عمر ظهور المرض هو 22 عامًا ، أي 30 عامًا أقدم من عامة السكان.

أورام تجويف الفم ، وخاصة سرطان الخلايا الحرشفية في طرف اللسان (منطقة معرضة للشمس غير مصطبغة) ، شائعة خاصة في المرضى ذوي البشرة الداكنة. تشمل السرطانات الداخلية التي تم الإبلاغ عنها لدى الأفراد المصابين بالتهاب الكبد الوبائي: ورم أرومي دبقي في الدماغ ، وورم نجمي في النخاع الشوكي ، وسرطان الرئة في المرضى الذين يدخنون ، ونادرًا سرطان الدم (سرطان خلايا الدم البيضاء). كما تم الإبلاغ عن سرطان الغدة الدرقية والرحم والثدي والبنكرياس والمعدة والكلى والخصيتين.

الأسباب

ميراث
XP هو اضطراب وراثي وراثي متنحي. يتم تحديد معظم الأمراض الوراثية من خلال حالة نسختين من الجين ، إحداهما من الأب والأخرى من الأم. تحدث الاضطرابات الوراثية المتنحية عندما يرث الفرد نسختين من جين غير عامل لنفس الصفة ، واحدة من كل والد. إذا ورث الفرد جينًا طبيعيًا واحدًا وجينًا غير عامل للمرض ، فسيكون الشخص حاملًا للمرض ولكن عادةً لن تظهر عليه الأعراض. تبلغ نسبة الخطر الذي يتعرض له الوالدان الحاملان للجين المتغير وإنجاب طفل مصاب 25٪ مع كل حمل. خطر إنجاب طفل حامل مثل الوالدين هو 50٪ مع كل حمل. تبلغ فرصة حصول الطفل على جينات طبيعية من كلا الوالدين 25٪. خطر وراثة المرض هو نفسه بالنسبة للذكور والإناث.

الآباء والأمهات الذين هم من أقرباء الدم (الأقارب) لديهم فرصة أكبر من الآباء غير الأقرباء لأن يحمل كلاهما نفس الجين غير العامل ، مما يزيد من خطر إنجاب أطفال مصابين باضطراب وراثي متنحي.

الجينات ذات الصلة
توجد الكروموسومات في نواة الخلايا البشرية وتحمل المعلومات الجينية لكل فرد. تحتوي خلايا جسم الإنسان عادةً على 46 كروموسومًا مرتبة في 23 زوجًا. تسمى أزواج الكروموسومات البشرية المرقمة من 1 إلى 22 autosomes ويتم تعيين الكروموسومات الجنسية X و Y. للذكور كروموسوم X واحد وواحد Y والإناث لها اثنين من كروموسومات X. لكل كروموسوم ذراع قصير يُشار إليه بـ "p" وذراع طويل يُشار إليه بـ "q". تنقسم الكروموسومات أيضًا إلى عدة نطاقات مرقمة. على سبيل المثال ، يشير "الكروموسوم 11p13" إلى النطاق 13 على الذراع القصيرة للكروموسوم 11. تحدد النطاقات المرقمة موقع آلاف الجينات الموجودة في كل كروموسوم.

الجينات هي أجزاء صغيرة من الكروموسوم. هناك 9 جينات مختلفة يمكن أن تتغير لدى مرضى XP وتشمل: DDB2 (XP-E) ، الموجود على الذراع القصيرة للكروموسوم 11 (11p11.2) ، فإن ERCC1 الجين الموجود على الذراع الطويلة للكروموسوم 19 (19q13.32) ERCC2 (XP-D) ، الموجود على الذراع الطويلة للكروموسوم 19 (19q13.32) ، ERCC3 الجين (XP-G) ، الموجود على الذراع الطويلة للكروموسوم 2 (2q14.3) ، فإن ERCC4 الجين (XP-F) ، الموجود على الذراع القصيرة للكروموسوم 16 (16p13.12) ، فإن ERCC5 (XP-B) ، الموجود على الذراع الطويلة للكروموسوم 13 (13q33.1) ، فإن POLH الجين (XP-V أو البديل) ، الموجود على الذراع القصيرة للكروموسوم 6 (6p21.1) ، XPA الجين الموجود على الذراع الطويلة للكروموسوم 9 (9q22.33) ، و XPC الجين الموجود على الذراع القصيرة للكروموسوم 3 (3p25.1). تشارك البروتينات الناتجة عن التعبير الطبيعي لهذه الجينات في إصلاح الحمض النووي وتعمل على التعرف على الحمض النووي التالف ، وإزالة الضرر وسد الفجوة الناتجة.

السكان المتضررين

XP يؤثر على الذكور والإناث بأعداد متساوية. بعض الطفرات الجينية المرتبطة بـ XP أكثر شيوعًا في أجزاء معينة من العالم في هذه المواقع ، هناك انتشار أعلى لـ XP. في الولايات المتحدة وأوروبا ، معدل انتشار XP هو 1 من 1000000. في اليابان ، تعد XP أكثر شيوعًا ، حيث تؤثر على 1 من كل 22000. تظهر مناطق شمال إفريقيا (مثل تونس والجزائر والمغرب وليبيا ومصر) والشرق الأوسط (مثل تركيا وإسرائيل وسوريا) أيضًا انتشارًا متزايدًا لـ XP.

الاضطرابات ذات الصلة

هناك العديد من الاضطرابات الوراثية التي تسببها الطفرات في الجينات في مسار استئصال النوكليوتيدات (NER). يظهر الأشخاص المصابون بهذه الأمراض أعراضًا مختلفة تمامًا على الرغم من وجود طفرات في بعض الجينات نفسها مثل مرضى XP. تشمل هذه الحالات متلازمة كوكايين (CS) ، ومتلازمة الدماغ والعين والوجه والهيكل العظمي (COFS) ، وحثل الترايكوثوديستروفي (TTD) ، ومتلازمة الحساسية للأشعة فوق البنفسجية.

متلازمة كوكايين هي شكل نادر من التقزم يتميز بقصر القامة ، وحساسية الأشعة فوق البنفسجية ، وظهور الشيخوخة المبكرة (بروجيريا). على الرغم من أن النمو قبل الولادة طبيعي ، إلا أن تشوهات النمو تظهر عادة في غضون عامين من العمر ، والوزن ، ومحيط الرأس تميل إلى الانخفاض إلى ما دون النسبة المئوية الخامسة ، وعادة ما تحدث الوفاة خلال العقدين الأولين. لمزيد من المعلومات حول هذا الاضطراب ، اختر "متلازمة كوكاين" كمصطلح البحث في قاعدة بيانات الأمراض النادرة.

متلازمة المخ والوجه والهيكل العظمي (COFS) هي اضطراب تنكسي عصبي وراثي يصيب الدماغ والحبل الشوكي ويبدأ قبل الولادة. يتسم الاضطراب بفشل النمو عند الولادة ، وتطور عصبي ضئيل أو معدوم ، وتشوهات هيكلية في العين ، وانحناء ثابت في العمود الفقري والمفاصل. قد تحدث أيضًا تشوهات في الجمجمة والوجه والأطراف وأجزاء أخرى من الجسم. تُورث متلازمة COFS كصفة وراثية وراثية متنحية وتعتبر الآن جزءًا من مجموعة الاضطرابات داخل متلازمة كوكايين. لمزيد من المعلومات حول هذا الاضطراب ، اختر "cerebro oculo facio skeletal syndrome" كمصطلح البحث في قاعدة بيانات الأمراض النادرة.

Trichothiodystrophy (TTD) هو اضطراب وراثي يتميز بقصر الشعر الهش الذي يظهر بالتناوب بين الظلام والضوء "ذيل النمر" عند فحصه من خلال مجهر مستقطب. قد تشمل الأعراض الحساسية للضوء ، والضعف الذهني ، وقصر القامة ، وصغر الرأس. على عكس مرضى XP ، فإن مرضى TTD ليس لديهم خطر متزايد للإصابة بالسرطان. الأفراد المصابون بـ TTD لديهم خطر متزايد للوفاة بمقدار 20 ضعفًا قبل سن العاشرة (عادةً بسبب العدوى). يميل المرضى الذين يعانون من مرض TTD إلى حدوث مضاعفات أثناء الحمل ويظهرون تشوهات حديثي الولادة. لمزيد من المعلومات حول هذا الاضطراب ، اختر "trichothiodystrophy" كمصطلح البحث الخاص بك في قاعدة بيانات الأمراض النادرة.

المتلازمة الحساسة للأشعة فوق البنفسجية هي شكل من أشكال الحساسية للضوء التي لا تنطوي على تشوهات صباغية أو عجز في الجهاز العصبي. يصاب الأشخاص المصابون بمتلازمة الحساسية للأشعة فوق البنفسجية بحروق الشمس بعد التعرض لأشعة الشمس بشكل ضئيل للغاية ولكن ليس لديهم خطر الإصابة بالسرطان.

بالإضافة إلى ذلك ، هناك مرضى يظهرون توليفات من XP مع اضطرابات NER الأخرى ، وعلى الأخص جفاف الجلد المصطبغ مع متلازمة كوكايين (XP / CS) وجفاف الجلد المصطبغ مع حثل trichothiodystrophy (XP / TTD). كان هناك عدد قليل من المرضى الذين تم الإبلاغ عن إصابتهم بمتلازمة الجهاز الهضمي الدماغي وحثل التريكووثيديستروفي (COFS / TTD) ومتلازمة كوكايين وحثل trichothiodystrophy (CS / TTD). يُظهر الأفراد المصابون بهذه المتلازمات "المتداخلة" مزيجًا من الأعراض الموجودة عادةً في كلا الاضطرابين. على سبيل المثال ، أولئك الذين لديهم XP / CS يظهرون نمشًا في الوجه (نموذجيًا في XP) ، بالإضافة إلى قصر القامة ، وعيون غارقة وهزال (نموذجي لـ CS). يختلف XP / CS عن XP وحده في وجود خلل في الميالين (بنية / وظيفة معيبة لغمد المايلين) جنبًا إلى جنب مع التنكس العصبي الذي يظهر عادةً في الأشخاص المصابين بـ XP والأمراض العصبية.

تشخبص

عادةً ما يتم تشخيص XP لأول مرة على أساس الأعراض السريرية (انظر "علامات & # 038 الأعراض") ، فالكثير من المرضى الذين يعانون من XP ليس لديهم تاريخ عائلي سابق لهذه الحالة. ، (انظر"الأسباب”).

يتوفر الاختبار الجيني الجزيئي للطفرات في جينات XP لتأكيد التشخيص.

العلاجات القياسية

الوقاية
من الضروري أن تبدأ الحماية الصارمة من أشعة الشمس بمجرد الاشتباه في التشخيص لمنع استمرار تلف الحمض النووي وتطور المرض. يجب على الأفراد الذين يعانون من XP تجنب تعريض الجلد والعينين للأشعة فوق البنفسجية (UV). يمكن القيام بذلك عن طريق ارتداء الملابس الواقية مثل القبعات والأغطية مع واقيات الوجه التي تحجب الأشعة فوق البنفسجية والأكمام الطويلة والسراويل والقفازات. يمكن أيضًا أن توفر الواقيات من الشمس ذات العامل الواقي من الشمس (SPF) والنظارات الواقية من الأشعة فوق البنفسجية مع الدروع الجانبية والشعر الطويل الحماية.

يجب اختبار محيط مريض XP (على سبيل المثال ، المنزل والمدرسة والعمل) لمستويات الأشعة فوق البنفسجية باستخدام مقياس ضوء الأشعة فوق البنفسجية. يمكن أن يساعد المقياس في تحديد مناطق زيادة الأشعة فوق البنفسجية ومصادر الأشعة فوق البنفسجية الضارة (على سبيل المثال ، من الهالوجين ، والمصابيح الفلورية غير المحمية ومصابيح بخار الزئبق) التي يمكن إزالتها من البيئة. نظرًا لأن الأشعة فوق البنفسجية يمكن أن تمر عبر الزجاج ، يجب معالجة الأرامل في المنازل والمدارس وأماكن العمل وسيارات مريض XP باستخدام فيلم مانع للأشعة فوق البنفسجية.

فيتامين د هو فيتامين أساسي يساعد في الحفاظ على صحة العظام. يتم تصنيع فيتامين د عن طريق تفاعل الأشعة فوق البنفسجية مع الجلد. نظرًا لأن الأشخاص الذين يعانون من XP يتجنبون الأشعة فوق البنفسجية ، يمكن تناول المكملات الغذائية عن طريق الفم حسب الحاجة لتجنب مضاعفات نقص مستويات فيتامين د.

بعض المواد المسرطنة الموجودة في دخان السجائر تلحق الضرر بالحمض النووي بطرق مشابهة للأشعة فوق البنفسجية ويجب تجنب التعرض لدخان السجائر المستعمل. أصيب مرضى XP الذين دخّنوا السجائر بسرطان الرئة.

العناية الجلدية
يجب فحص الجلد (بما في ذلك فروة الرأس والشفتين واللسان والجفون) من قبل طبيب الأمراض الجلدية كل 6-12 شهرًا (أو في كثير من الأحيان إذا لزم الأمر) للكشف عن الآفات السرطانية والسرطانية. إن الإزالة السريعة لأي سرطانات جلدية ضرورية لمنع المزيد من النمو أو انتشار الآفات. يجب إرشاد الأفراد المتضررين وأولياء أمور الأطفال بشأن تقنيات فحص الجلد للمساعدة في الكشف المبكر عن سرطانات الجلد المحتملة.

يجب أن يخضع الأفراد أيضًا لفحوصات روتينية للعين من قبل طبيب عيون. يجب فحص الجفون بحثًا عن الشتر الخارجي (التدلي والترهل) ، والشتر الداخلي (الدوران الداخلي ، مما قد يسبب تهيج العين) ، والظفرة / بينغويكولا (نمو حميدة على سطح العين). يجب تقييم القرنية التي تغطي العين من حيث الغيوم ، ويجب اختبار جفاف العينين في اختبار شيرمر ، ويتم وضع ورق ترشيح تحت الجفون لقياس امتصاص الدموع. يعد فحص العين المتوسع مهمًا لتقييم أي تغييرات في شبكية العين (الجزء الخلفي من العين).

يجب أن تكون الفحوصات العصبية الأساسية بما في ذلك قياس محيط القذالي الجبهي (لتحديد وجود صغر الرأس) وتقييم وجود ردود فعل الأوتار العميقة ، جزءًا من الرعاية الروتينية لمريض XP. يجب إجراء اختبارات السمع على أساس منتظم لتقييم البداية المبكرة لفقدان السمع ، وهو مؤشر على XP مع مرض عصبي. إذا تم الكشف عن ضعف السمع ، يمكن أن تكون المعينات السمعية مفيدة للغاية في تصحيح العجز. إذا تم تحديد مشاكل عصبية ، فسيتم إجراء فحوصات أكثر عمقًا بواسطة طبيب أعصاب. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن للتصوير بالرنين المغناطيسي تقييم التغييرات التي تظهر بشكل شائع في أدمغة مرضى XP الذين يعانون من التنكس العصبي. يمكن أن يعاني مرضى XP الذين يصابون بمرض عصبي من اعتلال الأعصاب المحيطية ، والذي يمكن تقييمه عن طريق اختبار سرعة التوصيل العصبي (سرعة النقل الكهربائي) عبر أعصاب الذراعين والساقين.

علاج سرطان الجلد
يمكن علاج الآفات الجلدية الصغيرة قبل سرطانها (على سبيل المثال ، التقران السفعي) عن طريق التجميد بالنيتروجين السائل. بالنسبة للمناطق الأكبر من الجلد التالف ، يمكن استخدام الكريمات الموضعية مثل 5-فلورويوراسيل أو إيميكيمود حلاقة الجلد وقد تم استخدام صنفرة الجلد لمناطق أكبر من الجلد. يمكن علاج سرطانات الجلد الصغيرة على الجذع والأطراف عن طريق التجفيف الكهربائي والكشط أو الاستئصال الجراحي. يمكن علاج سرطانات الجلد شديدة التوغل أو سرطانات الجلد على الوجه والمناطق التي تتطلب تقنيات تجنيب الأنسجة باستخدام جراحة موس. في الحالات الشديدة ، يمكن إعادة تطعيم (أو استبدال) أجزاء كبيرة من الجلد ببشرة محمية من أشعة الشمس. يمكن استخدام العلاج بالأشعة السينية لعلاج الأورام الكبيرة أو غير الصالحة للجراحة أو كعلاج مساعد للجراحة. يمكن استخدام الريتينويد الفموي أو الأسيتريتين لمنع الأورام الجلدية الجديدة ، ولكن لها العديد من الآثار الجانبية بما في ذلك: تسمم الكبد ، ومستويات مرتفعة من الكوليسترول ، وتكلس الأربطة والأوتار ، والإغلاق المبكر لأعمدة العظام المتنامية. من المعروف أن هذه الأدوية الريتينويدية تسبب تشوهات خلقية ويمنع استخدامها في النساء الحوامل أو النساء اللواتي يحاولن الحمل.

علاج تشوهات العين XP
قطرات العين المزلقة المستخدمة بشكل متكرر تحافظ على رطوبة القرنية وتحمي من الآثار الالتهابية للعين الجافة. يمكن ارتداء العدسات اللاصقة اللينة للحماية من الصدمات الميكانيكية التي تسببها الجفون المشوهة. من الأفضل البدء بعلاجات أبسط أولاً.

يمكن علاج أورام الجفون والملتحمة والقرنية بالجراحة. في بعض الحالات ، تمت محاولة زرع القرنية لتصحيح تلف العين الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية وتعتيم القرنية. ومع ذلك ، قد لا تكون عمليات الزرع ناجحة بسبب الرفض المناعي. لسوء الحظ ، قد تؤدي الأدوية المثبطة للمناعة المستخدمة لمنع رفض الجهاز المناعي إلى الإصابة بسرطانات الجلد الإضافية.

علاج التشوهات العصبية XP
ترتبط التشوهات العصبية بزيادة فقدان السمع الحسي العصبي عالي التردد. ضعف السمع تقدمي (يزداد سوءًا بمرور الوقت) ويمكن علاجه باستخدام السماعات. يمكن ملاحظة التأخيرات المعرفية في فصول الطفولة والتعليم الخاص ، كما أن العلاجات الفيزيائية والمهنية جنبًا إلى جنب مع أماكن الإقامة الآمنة للأشعة فوق البنفسجية في المدرسة مفيدة جدًا لأطفال XP. مع تقدمهم في السن ، يعاني الأشخاص المصابون بمرض XP العصبي أيضًا من زيادة ترنح وعسر البلع (صعوبة في البلع) وعسر الكلام (صعوبة في التحدث) مع تقدم الحالة. قد يحتاجون إلى كراسي متحركة وأنابيب تغذية ورعاية تمريضية طويلة الأمد.

العلاجات التحقيقية

المعلومات الخاصة بالتجارب السريرية الحالية منشورة على الإنترنت في www.clinicaltrials.gov. يتم نشر جميع الدراسات التي تتلقى تمويلًا من الحكومة الأمريكية ، وبعضها مدعوم من قبل الصناعة الخاصة ، على موقع الويب هذا الحكومي.

للحصول على معلومات حول التجارب السريرية التي يتم إجراؤها في المركز الطبي للمعاهد الوطنية للصحة في بيثيسدا ، ماريلاند ، اتصل بمكتب تجنيد المرضى في المعاهد الوطنية للصحة:
Tollfree: (800) 411-1222
الهاتف النصي: (866) 411-1010
البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]

للحصول على معلومات حول التجارب السريرية التي ترعاها مصادر خاصة ، اتصل بـ:
www.centerwatch.com.

للحصول على معلومات حول التجارب السريرية التي أجريت في أوروبا ، اتصل بـ:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

المنظمات الداعمة

    • الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري
    • 2318 Mill Road Suite 800
    • الإسكندرية ، فيرجينيا 22314
    • الهاتف: (571) 483-1780
    • الهاتف المجاني: 3038-651 (888)
    • البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]
    • الموقع: http://www.cancer.net/
    • صندوق بريد 8126
    • Gaithersburg، MD 20898-8126
    • الهاتف: (301) 251-4925
    • الهاتف المجاني: (888) 205-2311
    • الموقع: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
    • غرفة تبادل المعلومات
    • دائرة AMS واحدة
    • بيثيسدا ، ماريلاند 20892-3675 الولايات المتحدة الأمريكية
    • الهاتف: (301) 495-4484
    • الهاتف المجاني: 4267-226 (877)
    • البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]
    • الموقع: http://www.niams.nih.gov/
    • 405 شارع هولي
    • جودريتش ، تكساس 77335 الولايات المتحدة الأمريكية
    • الموقع: http://www.rare-cancer.org
    • 149 شارع ماديسون
    • جناح 901
    • نيويورك ، نيويورك 10016
    • الهاتف: (212) 725-5176
    • الرقم المجاني: (800) 754-6490
    • البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]
    • الموقع: http://www.skincancer.org
    • 1825 K Street NW، Suite 1200
    • واشنطن العاصمة 20006
    • هاتف: (202) 534-3700
    • الرقم المجاني: 5255 433 (800)
    • البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]
    • الموقع: http://www.thearc.org
    • 437 شارع سنايدرتاون
    • Craryville، NY 12521
    • هاتف: (518) 851-3466
    • البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]
    • الموقع: http://www.xps.org/
    • 10259 اتلانتس درايف
    • إلك غروف ، كاليفورنيا 95624
    • الهاتف: (916) 628-3814
    • الموقع: http://www.xpfamilysupport.org/

    مراجع

    الكتب المدرسية
    Tamura D و DiGiovanna J J و Kraemer K H. Xeroderma pigmentosum. في: علاج أمراض الجلد - استراتيجيات علاجية شاملة ، الطبعة الثالثة مارك جي ليبوول ، وارين ر. هيمان ، جون بيرث جونز وإيان كولسون (محرران). لندن ، سوندرز ، إلسفير. 2010: 789-792.

    مقالات صحفية
    Tamura D، DiGiovanna JJ، Khan SG، Kraemer KH. التعايش مع جفاف الجلد المصطبغ: حماية شاملة من الضوء للمرضى ذوي الحساسية العالية للضوء. الأمراض الجلدية الضوئية وطب المناعة الضوئية والطب الضوئي 201430 (2-3): 146-152.

    Brooks BP، Thompson AH، Bishop RJ، Clayton JA، Chan CC، Tsilou ET، Zein WM، Tamura D، Khan SG، Ueda T، Boyle J، Oh KS، Imoto K، Inui H، Moriwaki S، Emmert S، Iliff NT و Bradford P و Digiovanna JJ و. كريمر ك. المظاهر العينية لجفاف الجلد المصطبغ: المتابعة طويلة الأمد تسلط الضوء على دور ترميم الحمض النووي في الحماية من أضرار أشعة الشمس. طب وجراحة العيون 2013120 (7): 1324-1336.

    Lai JP، Liu TC، Alimchandani M، Liu Q ،، Aung PP، Matsuda K، Lee CC R، Tsokos M، Hewitt S، Rushing EJ، Tamura D، Levens DL، DiGiovanna JJ، Fine HA، Patronas N، Khan SG، Kleiner DE و Oberholtzer JC و Quezado MM و Kraemer KH. تأثير إصلاح الحمض النووي على التنكس العصبي والدنف وسرطان الجلد والأورام الداخلية: تقرير تشريح الجثة لأربعة مرضى جفاف الجلد المصطبغ (XP-A و XP-C و XP-D) Acta Neuropathologica Communications 2013: 1: 4 DOI: 10.1186 / 2051 -5960-1-4.

    Totonchy MB ، Tamura D ، Pantell M S ، Zalewski C ، Bradford ، PT ، Merchant SN ، Nadol J ، Khan S G. ، Schiffmann R ، Pierson TM ، Wiggs E ، Griffith AJ. ، DiGiovanna J J ، Kraemer K H and Brewer CC. التحليل السمعي لجفاف الجلد المصطبغ ، 1971-2012: وظيفة السمع ، حساسية الشمس وإصلاح الحمض النووي تتنبأ بالتنكس العصبي. دماغ 2013136 (نقطة 1): 194-208.

    Digiovanna JJ و Kraemer KH. تسليط الضوء على جفاف الجلد المصطبغ. J إنفست ديرماتول. 2012 مارس 132 (3 قروش 2): 785-96. دوى: 10.1038 / jid.2011.426.005. Epub 2012 5 يناير.

    Bradford PT و Goldstein AM و Tamura D و Khan SG و Ueda T و Boyle J و Oh KS و Imoto K و Inui H و Moriwaki SI و Emmert S و Pike KM و Raziuddin A و Plona TM و DiGiovanna JJ و Tucker MA و Kraemer KH. السرطان والتنكس العصبي في جفاف الجلد المصطبغ: المتابعة طويلة الأمد تحدد دور إصلاح الحمض النووي. علم الوراثة الطبية 201148: 168-176.

    Christen-Zaech S و Imoto K و Khan SG و Oh K-S و Tamura D و DiGiovanna JJ و Boyle J و Patronas NJ و Schiffmann R و Kraemer KH و Paller AS حدوث غير متوقع لجفاف الجلد المصطبغ في العم وابن أخيه. القوس ديرماتول. 2009 نوفمبر 145 (11): 1285-1291.

    Kraemer KH و Patronas NJ و Schiffmann R و Brooks B P و Tamura D و DiGiovanna JJ. Xeroderma pigmentosum، trichothiodystrophy and Cockayne syndrome: علاقة معقدة بين النمط الجيني والنمط الظاهري. علم الأعصاب 2007145: 1388–1396.

    Berneburg M، Krutmann J. Xeroderma pigmentosum والمتلازمات ذات الصلة. Hautarzt. 200354: 33-40.

    زغال م وآخرون. أسرة كاملة تتأثر بجفاف الجلد المصطبغ: الخصائص السريرية والوراثية. آن ديرماتول فينيرول. 2003130: 31-36.

    Wesiberg NK، Varghese M. الاستجابة العلاجية لأخ وأخت مصابين بجفاف الجلد المصطبغ إلى كريم imiquimod 5٪. ديرماتول سورج. 200228: 513-23.

    نيلسون بي آر وآخرون. دور تسحيج الجلد والتقشير الكيميائي في علاج مرضى جفاف الجلد المصطبغ. J آم أكاد ديرماتول. 199532: 623-26.

    كوندوه م وآخرون. الأشقاء المصابون بجفاف الجلد المصطبغ للمجموعة A مع تطور سرطان الجلد المختلف: أهمية الحماية من أشعة الشمس في سن مبكرة. J آم أكاد ديرماتول 199431: 993-96.

    إنترنت
    كريمر كيه ، ديجيوفانا جي. جفاف الجلد المصطبغ. 2003 20 يونيو [محدث 2016 سبتمبر 29]. في: Pagon RA، Adam MP، Ardinger HH، et al.، editors. GeneReviews® [الإنترنت]. سياتل (واشنطن): جامعة واشنطن ، سياتل 1993-2017. متاح من: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1397 تم الوصول إليه في 6 فبراير 2017.

    سنوات نشرت

    المعلومات الموجودة في قاعدة بيانات NORD & rsquos للأمراض النادرة هي للأغراض التعليمية فقط وليس الغرض منها أن تحل محل نصيحة الطبيب أو غيره من المتخصصين الطبيين المؤهلين.

    محتوى موقع الويب وقواعد البيانات الخاصة بالمنظمة الوطنية للاضطرابات النادرة (NORD) محمي بحقوق الطبع والنشر ولا يجوز إعادة إنتاجه أو نسخه أو تنزيله أو نشره بأي شكل من الأشكال لأي غرض تجاري أو عام ، دون إذن وموافقة كتابية مسبقة من NORD . يمكن للأفراد طباعة نسخة ورقية واحدة من مرض فردي للاستخدام الشخصي ، بشرط أن يكون المحتوى غير معدل ويتضمن حقوق النشر الخاصة بـ NORD & rsquos.

    المنظمة الوطنية للاضطرابات النادرة (NORD)
    55 Kenosia Ave.، Danbury CT 06810 & bull (203) 744-0100


    الاستنتاجات

    تلعب عائلة البروتينات Smc دورًا مهمًا في استجابة تلف الحمض النووي للكائنات الحية من الخميرة إلى الإنسان. يعزز مجمع الكوهيسين Smc1 / 3 إصلاح كسر الشريط المزدوج (DSB) من خلال إعادة التركيب المتماثل (HR) بين الكروماتيدات الشقيقة ، على الأرجح عن طريق الاحتفاظ بالكروماتيدات الشقيقة على مقربة للمساعدة في غزو الخيوط. Cohesin مطلوب أيضًا لتنشيط نقطة تفتيش تلف الحمض النووي. معقدات التكثيف مطلوبة لتفعيل نقطة تفتيش تلف الحمض النووي وإصلاح الحمض النووي واستقرار الحمض النووي الريبي. يسهل مجمع Smc5 / 6 إصلاح DSB من خلال الموارد البشرية بين الكروماتيدات الشقيقة ويفعل ذلك في نفس مسار cohesin. يحتوي مجمع Smc5 / 6 على أدوار إضافية في إصلاح الحمض النووي ، بما في ذلك تحليل شوكات النسخ المتماثل المنهارة وصيانة rDNA.

    لا تزال العديد من الأسئلة المعلقة في هذا المجال. أولاً ، الآليات الجزيئية التفصيلية التي تتوسط بها بروتينات Smc في إصلاح الحمض النووي غير مفهومة. على وجه الخصوص ، في حالات cohesin و condensin ، من غير الواضح ما إذا كانت وظائف إصلاح الحمض النووي الخاصة بهم قابلة للفصل عن وظائفهم الرئيسية في تماسك الكروماتيد الشقيق وتكثيف الكروموسوم. ثانيًا ، يجب تعلم المزيد حول كيفية تنظيم وظائف إصلاح الحمض النووي لمجمعات Smc أثناء دورة الخلية. أخيرًا ، يحتاج التنسيق والتداخل بين مجمعات Smc الثلاثة في استجابة تلف الحمض النووي إلى مزيد من الفحص. يعمل كل من cohesin و Smc5 / 6 في نفس المسار لإصلاح DSBs من خلال الموارد البشرية بين الكروماتيدات الشقيقة. كيف يتواصلون مع بعضهم البعض؟ وبالمثل ، فإن كلا من condensin ومجمع Smc5 / 6 مطلوبان لاستقرار rDNA في الخميرة. هل هذه الوظيفة لـ condensin و Smc5 / 6 محفوظة في حقيقيات النوى الأعلى؟ هل يعمل هذان المجمعان في نفس المسار أو في مسارات مختلفة؟ ستعمل الدراسات المستقبلية التي تهدف إلى معالجة هذه الأسئلة على تعزيز فهمنا للآليات الجزيئية الكامنة وراء صيانة الكروموسوم واستقرار الجينوم.

    تم ربط طفرات مجمعات Smc ومنظماتها بالأمراض البشرية ، بما في ذلك السرطان. سيساعدنا الفهم الأفضل لكيفية حماية هذه المجمعات للاستقرار الجيني على فهم الأساس الجزيئي للأنماط الظاهرية للمرض وقد يؤدي في النهاية إلى استراتيجيات تستغل خلل التنظيم في بروتينات Smc لعلاج هذه الأمراض البشرية.


    معهد بحوث الخلق

    في منتصف القرن التاسع عشر ، قام الراهب الأوغسطيني المعتدل المسمى جريجور مندل بتهجين نباتات البازلاء وكان رائدًا في بدايات فهم السمات الموروثة. لقد قطع علم الوراثة شوطًا طويلاً منذ ذلك الحين.

    لم يعرف مندل ولا تشارلز داروين شيئًا عن جزيء الحياة المذهل ، الحمض النووي. اليوم ، تُنشر الأوراق العلمية يوميًا في مجلات علمية تصف الاكتشافات الجديدة لدور DNA و rsquos كمنظم ومصلح.

    لقد عرف العلماء منذ عقود أن الحمض النووي يمكن أن يتلف بسبب التعرض المفرط للشمس (الأشعة فوق البنفسجية) أو التعرض للمواد الكيميائية الضارة والمواد المسرطنة. عند فحص الحمض النووي التالف ، اكتشف الباحثون أن عائلات كاملة من إنزيمات الإصلاح دون المجهرية (آلات صغيرة) تعمل باستمرار على استعادة الحمض النووي التالف. 1 تشير التقديرات إلى أن ما يصل إلى مليون آفة جزيئية فردية (صدمة) للحمض النووي تحدث لكل خلية يوميًا تحتاج إلى إصلاح. 2 نظرًا لأننا مصممون بتريليونات الخلايا ، يمكنك تخيل العدد الهائل من إنزيمات الإصلاح الصغيرة التي تعمل بجد في كل شخص!

    الآن USC. كشفت دراسة دورنسيف عن جزيء يتسبب في تلف الحمض النووي إلى نوع من غرف الطوارئ في الخلية. 3 باستخدام علامات الفلورسنت والعلماء و ldquosaw كيف تطلق الخلية استجابة طارئة لإصلاح خيوط الحمض النووي المكسورة من نوع من الحمض النووي المحكم ، كروماتين متغاير. & rdquo الكروماتين الهيتروكروماتين هي مناطق من الجينوم لا يُعرف عنها سوى القليل بسبب افتقارها إلى ترميز البروتين الجينات. ومع ذلك ، يعتقد الباحثون أن الضرر في بعض الهيتروكروماتين قد يؤدي إلى الإصابة بالسرطان.

    تصف الدراسة أنه بعد إصابة خيوط الحمض النووي ، تسمى خيوط دقيقة من البروتين الأكتين شكل ينتج طريقًا إلى حافة النواة. هذا ما يستخدمه الميوسين (& ldquoparamedics & rdquo) للسفر على طول طريق الأكتين مع الحمض النووي المكسور. غرفة الطوارئ & ldquo عبارة عن مسام معقدة عند الحافة النووية. كما قالت الأستاذة المساعدة إيرين تشيولو ، "ما نعتقد أنه يحدث هنا هو أن الضرر يطلق آلية دفاعية تشيد الطريق بسرعة ، خيوط الأكتين ، بينما تشغل أيضًا سيارة إسعاف ، الميوسين."

    في اعتراف مثير للاهتمام ، ذكرت المقالة أن تسلسل الحمض النووي المتكرر في الهيتروكروماتين كان يشار إليه لعدة عقود باسم & ldquojunk DNA. & rdquo ولكن مع المزيد من الأبحاث والدراسات أثبتت أن تسلسل الحمض النووي المتكرر ضروري في الواقع للعديد من الأنشطة النووية. & rdquo 3

    يعتقد الخلقيون أن الله لا يصنع القمامة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن العديد من آلات البروتين تحت المجهرية التي تسير على طول طرق سريعة لا حصر لها تعكس ما قاله الرسول بولس في رومية 1:20 و [مدش] و [خلق الله و rsquos يُرى بوضوح. & rdquo

    1. Sherwin، F. 2004. إصلاح الأخطاء و [مدش] القدرة المذهلة للإصلاح. أعمال وحقائق أمبير. 33 (6) و Thomas، B. 2008. إنزيمات إصلاح الحمض النووي: الروابط الحيوية في سلسلة الحياة. تحديث علم الخلق. نُشر على موقع ICR.org في 27 أغسطس / آب 2008 ، تمت الزيارة في 1 يوليو / تموز 2018.
    2. لوديش وآخرون. 2013. البيولوجيا الجزيئية للخلية، الطبعة الخامسة. نيويورك: فريمان ، 151.
    3. & ldquo المشي جزيئات rdquo و rdquo سحب الحمض النووي التالف إلى الخلية و rsquos غرفة الطوارئ. PhysOrg. نُشر على موقع phys.org 20 حزيران (يونيو) 2018 ، تاريخ الوصول إليه في 21 حزيران (يونيو) 2018.

    * السيد فرانك شيروين باحث مشارك ومحاضر أول وكاتب علوم في معهد أبحاث الخلق.


    مخاطر كونك رائد فضاء

    منذ أن كنت فتاة صغيرة ، أذهلتني سماء الليل. عندما نظرت إلى النجوم والقمر ، كنت أتمنى أن أتمكن من رؤيتهم عن قرب ، ولهذا السبب عندما عرفت لأول مرة عن رواد الفضاء ، شعرت بالذهول. ربما يكون كونك رائد فضاء من أكثر الوظائف تحديًا في العالم ويأتي مصحوبًا بالعديد من المخاطر. في حين أن السفر إلى الفضاء هو مفهوم جديد نسبيًا لا نعرف الكثير عنه ، فقد تمكنا من دراسة آثاره على البشر ، مع الاستنتاج أن هناك بعض النتائج الضارة للحمض النووي لرواد الفضاء. هذا الضرر ناتج بشكل رئيسي عن تعرض رواد الفضاء للإشعاع الفضائي.

    محطة الفضاء الدولية (ISS) هي المكان الذي يقيم فيه رواد الفضاء عندما يكونون في الفضاء ومصادر الإشعاع المؤين (IR) ، حيث تدور محطة الفضاء الدولية ، تتضمن ثلاثة مصادر إشعاع أولية. تتراوح الأشعة الكونية المجرية (GCRs) من البروتونات إلى أيونات الحديد وأحداث الجسيمات الشمسية (SPEs) والإلكترونات والبروتونات المحاصرة في Van Allen Belts (TPs) خارج المركبة الفضائية. هذا يخلق بيئة إشعاعية معقدة حول محطة الفضاء الدولية ، وداخلها أيضًا (فوروكاوا وآخرون.، 2020). تنتج GCRs الأولية العديد من الجسيمات الثانوية من خلال التشرذم المقذوف والهدف في مواد التدريع لمحطة الفضاء الدولية وأجسام رواد الفضاء. يزداد تدفق TPs الأولية مع زيادة ارتفاع محطة الفضاء الدولية وبالتالي فهي تلعب دورًا إما في زيادة أو تقليل تعرض رواد الفضاء للإشعاع في مدارات الأرض المنخفضة (LEO) (بنتون وبنتون ، 2001).

    تعتبر الأشعة فوق البنفسجية الشمسية (UV) جزءًا من الطاقة الطبيعية التي تنتجها الشمس وتصل إلى سطح الأرض. الأشعة فوق البنفسجية لها تأثيرات مختلفة على العمليات البيولوجية ولذا فهي مصنفة على أنها UV-C و UV-B و UV-A. لا تصل الأشعة فوق البنفسجية - ج إلى سطح الأرض ، كما تفعل الأشعة فوق البنفسجية - باء والأشعة فوق البنفسجية - ألف ، حيث يتم التخلص منها بواسطة طبقة الأوزون الستراتوسفيرية (سينغ وآخرون.، 2017). على الرغم من أن ضوء الشمس مفيد للحياة على الأرض ، إلا أنه لا يزال يحتوي على كمية ضارة من الأشعة فوق البنفسجية - باء التي تسبب أضرارًا لمكونات خلوية مهمة ، مثل الحمض النووي ، والحمض النووي الريبي ، والبروتين ، والدهون (بريت ، 1996). الحمض النووي ، الذي يخزن المعلومات الجينية ، يتغير هيكله بشكل مباشر بواسطة الأشعة فوق البنفسجية. إن ثنائيات السيكلوبوتان بيريميدين (CPDs) هي المنتجات الضوئية الرئيسية المستحثة بالأشعة فوق البنفسجية وتمثل ما يقرب من 75 ٪ من تلف الحمض النووي (Sancar ، 2004). تتكون بيئة الفضاء من الأشعة فوق البنفسجية الشمسية ذات الطول الموجي القصير ، من بين مجموعة متنوعة من أنواع الإشعاع المختلفة ، وبالتالي يتعرض رواد الفضاء لكمية كبيرة جدًا من الإشعاع الفضائي. في الواقع ، الأشعة فوق البنفسجية - ج أكثر انتشارًا في الفضاء ، وبكثافة أعلى مما يشكل خطورة كبيرة على البشر.

    يشمل تلف الحمض النووي الناجم عن الإشعاع الضرر الأساسي ، والكسر أحادي الخيط (SSBs) ، والكسر المزدوج (DSBs). DSBs هي الأشد خطورة ، وإذا لم يتم إصلاحها بشكل صحيح ، فقد يحدث موت الخلايا ، والشيخوخة الخلوية ، وتكوين الأورام (Sankaranarayanan وآخرون.، 2013). من المهم مراعاة طاقة الإشعاع عند التعرض لها في الفضاء مقابل الأرض. عندما يتعرض المرء للإشعاع على الأرض ، تكون مستويات الإشعاع منخفضة LET (نقل خطي للطاقة) وتشمل الأشعة السينية وأشعة y. من ناحية أخرى ، يحتوي GCR على إشعاع عالي LET مثل البروتونات النشطة وحزم الجسيمات الثقيلة ، أي جزيئات HZE. (Ohnishi and Ohnishi، 2004) يؤدي التعرض للإشعاع العالي LET إلى تلف الحمض النووي المعقد لأنه يؤدي إلى تأين كثيف على طول المسارات الإشعاعية لهذه الجسيمات. يشار إلى مناطق الضرر هذه على أنها تلف معقد / متجمع في الحمض النووي (آفة) وعند مقارنتها بتلف الحمض النووي الطبيعي ، يكون إصلاحها أكثر صعوبة (Rydberg 2001) ، لذلك ، حتى لو تعرض المرء لنفس الكمية من الإشعاع في الفضاء كما هو الحال على الأرض ، فإن جودة ومقدار الضرر الذي يحدث في الحمض النووي سيكون مختلفًا. تم الكشف عن تلف الحمض النووي العنقودي الناجم عن التعرض للإشعاع عالي LET باستخدام مقايسة المذنب أو الرحلان الكهربائي لهلام الاغاروز.

    تُستخدم الانحرافات الصبغية (CAs) كمؤشرات حيوية خلوية للتعرض للأشعة تحت الحمراء والعوامل الأخرى المدمرة للحمض النووي ، وقد يرتبط تواتر CAs في الخلايا الليمفاوية الطرفية بخطر الإصابة بالسرطان. تم تحليل CAs في أطقم المركبات الفضائية منذ الستينيات وتواتر إجمالي CAs أعلى في مرحلة ما بعد الرحلة مقارنةً بالرحلة المبدئية - عادةً عندما تكون الرحلات أطول من 180 يومًا (معلوف وآخرون.، 2011). دراسات باستخدام FISH- مضان فى الموقع التهجين- كشفت اللوحة أن جسيمات HZE كثيرًا ما تحفز إعادة ترتيب الكروموسومات شديدة التعقيد عند مقارنتها بتأثير LET IR المنخفض (George). وآخرون.، 2013). يعتبر التسرطن مصدر قلق كبير لبعثات الفضاء المستقبلية ، حيث من المحتمل أن تكون البعثات لفترات أطول وكلما طال تعرض الشخص للإشعاع ، أصبح أكثر خطورة. سيتعرض رواد الفضاء في مثل هذه المهام باستمرار للأشعة تحت الحمراء من مصادر الإشعاع الطبيعي. تعد الجسيمات المشحونة بـ HZE جزءًا من مجال الإشعاع في الفضاء ولأنه مادة مسرطنة ، فإن تشعيع جسيمات HZE يعزز سرطانات أكثر عدوانية ، مثل زيادة معدل النمو والتوقيعات النسخية والورم الخبيث (Barcellos-Hoff and Mao ، 2016).

    بصرف النظر عن خطر الإصابة بالسرطان الذي يسببه الإشعاع الفضائي ، بدأت وكالة ناسا في التركيز على المخاطر التي يتعرض لها الجهاز العصبي المركزي (CNS) لرواد الفضاء. على الرغم من أن الدماغ عبارة عن عضو مقاوم للإشعاع إلى حد كبير ، فقد أشارت الدراسات التي أجريت على الحيوانات على الأرض إلى أن إشعاع الفضاء يغير الأنسجة العصبية والوظائف العصبية مثل الاستثارة ، والانتقال التشابكي ، واللدونة. كما تم إثبات أن جزيئات HZE تمنع الاتصال العصبي ، وتكاثر الخلايا العصبية ، وتمايز الخلايا العصبية وتغيير التوصيف الدبقي (Cekanaviciute وآخرون.، 2018). ومع ذلك ، فإن الآثار طويلة المدى للتعرض لجرعة أعلى للإشعاع غير معروفة لأن الباحثين لاحظوا فقط الاستجابة للتعرض قصير المدى لجرعة أعلى للإشعاع.

    في الختام ، الإشعاع ضار جدًا بالبشر & # 8217 DNA. في العادة ، لا يكون المرء مكشوفًا مثل كوكب الأرض الذي يمتلك مجالًا مغناطيسيًا وقائيًا يبقي الإشعاع الضار بعيدًا عنا. ومع ذلك ، يتجاوز رواد الفضاء هذا الحاجز الوقائي ويتعرضون لهذا الإشعاع الضار. والنتيجة هي أن الحمض النووي يتلف بشدة ويصعب إصلاحه. هذا يؤدي إلى أمراض تهدد الحياة مثل السرطانات العدوانية ، ويؤثر أيضًا على الجهاز العصبي المركزي الذي يتكون من النخاع الشوكي والدماغ - وهو أكثر أعضاء الجسم تعقيدًا. بشكل عام ، يجب أن نكون ممتنين للغاية للنساء والرجال الذين يعرضون حياتهم للخطر حتى يتمكنوا من المساعدة في الحفاظ على أرضنا صحية وآمنة من خلال دراستها من زاوية مختلفة.


    معلومات الكاتب

    الانتماءات

    مركز لندن لتقنية النانو ، الكلية الجامعية ، لندن ، المملكة المتحدة

    أرشانا بهارتيا ومحمد يوسف وإيان ك.روبنسون

    قسم الكيمياء ، الكلية الجامعية ، لندن ، المملكة المتحدة

    مجمع الأبحاث في Harwell ، Harwell Campus ، ديدكوت ، المملكة المتحدة

    أرشانا بهارتيا ، ستانلي بوتشواي ، محمد يوسف وإيان ك.روبنسون

    مصدر ضوء الماس ، حرم هارويل الجامعي ، ديدكوت ، المملكة المتحدة

    دارين باتي ، سيلفيا سيبيكيا ، زياوين شي وكريستوف راو

    قسم الفيزياء ، جامعة ولاية نيو مكسيكو ، لاس كروسيس ، نيو مكسيكو ، 88003 ، الولايات المتحدة الأمريكية

    مركز الطب التجديدي وأبحاث الخلايا الجذعية ، جامعة الآغا خان ، كراتشي ، باكستان

    قسم فيزياء المواد المكثفة وعلوم المواد ، مختبر Brookhaven الوطني ، أبتون ، نيويورك ، 11973 ، الولايات المتحدة الأمريكية


    شاهد الفيديو: ما هو الكروموسوم - what is a chromosome (قد 2022).