معلومة

13.3: بصمات السرطان - علم الأحياء

13.3: بصمات السرطان - علم الأحياء



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

حدد الباحثون ست سمات جزيئية وخلوية تميز معظم أنواع السرطان. في هذا الفصل ، سوف نركز على السمتين المميزتين الأولى والثانية ، وهما استقلالية إشارة النمو وعدم الحساسية للإشارات المضادة للنمو.

جدول ( PageIndex {1} ) عشر علامات مميزة للسرطان (هاناهان واينبرغ ، 2000 ؛ هاناهان 2011)

1. استقلالية إشارة النمو

يمكن أن تنقسم الخلايا السرطانية بدون الإشارات الخارجية المطلوبة عادة لتحفيز الانقسام.

2. عدم الحساسية للإشارات المثبطة للنمو

لا تتأثر الخلايا السرطانية بالإشارات الخارجية التي تمنع انقسام الخلايا الطبيعية.

3. تجنب موت الخلايا المبرمج

عندما يتم الكشف عن تلف مفرط في الحمض النووي وتشوهات أخرى ، يحدث موت الخلايا المبرمج (نوع من موت الخلايا المبرمج) في الخلايا الطبيعية ، ولكن ليس في الخلايا السرطانية.

4. القدرة الإنجابية لا تقتصر على التيلوميرات

كل انقسام لخلية طبيعية يقلل من طول التيلوميرات الخاصة بها. توقف الخلايا الطبيعية عن الانقسام الإضافي بمجرد وصول التيلوميرات إلى طول معين. تتجنب الخلايا السرطانية هذا الاعتقال و / أو تحافظ على طول التيلوميرات الخاصة بها.

5. تولد الأوعية المستمر

تتطلب معظم أنواع السرطان نمو أوعية دموية جديدة في الورم. يتم تنظيم تكوين الأوعية الطبيعي عن طريق كل من الإشارات المثبطة والتحفيزية غير المطلوبة في الخلايا السرطانية.

6. غزو الأنسجة والنقائل

الخلايا الطبيعية بشكل عام لا تهاجر (إلا في تطور الجنين). تغزو الخلايا السرطانية الأنسجة الأخرى بما في ذلك الأعضاء الحيوية.

7. مسارات التمثيل الغذائي المحررة

تستخدم الخلايا السرطانية عملية التمثيل الغذائي غير الطبيعية لتلبية الطلب المتزايد على الطاقة والمغذيات.

8. تهرب جهاز المناعة

الخلايا السرطانية قادرة على التهرب من جهاز المناعة.

9. عدم استقرار الكروموسومات

تم العثور على تشوهات الكروموسومات الشديدة في معظم أنواع السرطان.

10. التهاب

يرتبط الالتهاب المزمن الموضعي بالعديد من أنواع السرطان.


11 بصمات السرطان

تم اقتراح فكرة السمات المميزة للسرطان لأول مرة من قبل Hanahan و Weinberg في بحث أساسي في عام 2000 ونسخة موسعة ومحدثة في عام 2011 (D. Hanahan and Weinberg (2000) ، Douglas Hanahan and Weinberg (2011)). على وجه التحديد ، اقترحوا أنه يمكن في الواقع تنظيم الطفرات المعقدة والتغيرات الوراثية في عدد محدود من السمات المميزة أو "السمات المميزة". يصف مفهوم "السمات المميزة" الميزات المشتركة بين جميع الخلايا السرطانية والتي يعتقد أنها جزء لا يتجزأ من تطور السرطان.

تفرق هذه السمات أيضًا بين الخلايا الطبيعية والخلايا السرطانية المحولة ، أي أنها ضرورية لتطور السرطان ولكنها ليست بنفس الأهمية للخلايا الطبيعية. على سبيل المثال ، القدرة على التكاثر بطريقة غير منضبطة ومستقلة عن الإشارات الفسيولوجية هي سمة مشتركة بين جميع أنواع السرطان.

لا تتطور السمات المميزة تلقائيًا ، بل يمكن العثور عليها في جميع السرطانات بسبب عملية التطور الجسدي. قد تكتسب الخلية بشكل عشوائي epi- / طفرات. إذا تم ترجمة هذا التغيير الوراثي إلى تغيير مفيد في خلايا النمط الظاهري ، فيمكن أن تكتسب ميزة اللياقة البدنية والتي ستؤدي بسبب الانتقاء الطبيعي إلى هيمنة الاستنساخ الخلوي (الخلايا الوليدة) التي تحمل هذه الطفرات. وهكذا من بين جميع الطفرات العشوائية الممكنة والطفرات epi-mutations ، تلك التي تجلب ميزة انتقائية للسرطانات ، نوعًا من "القوة العظمى" (على سبيل المثال ، الانتشار السريع) ، سيتم اختيارها من خلال عملية التطور الجسدي. بينما تتحول الخلايا المتحولة تدريجيًا إلى سرطانات خبيثة تهدد في النهاية بقتل المرضى الذين يكتسبونها بمرور الوقت ، كل سمة مميزة مقترحة ستظهر في النهاية في جميع السرطانات السريرية.

في البداية ، اقترح المؤلفون ست سمات مميزة (الشكل 11.1):

الشكل 11.1: السمات المميزة للسرطان كما اقترحها هاناهان واينبرغ في الأصل


بصمات السرطان - الببليوجرافيات البيولوجية - بأسلوب هارفارد

الببليوغرافيا الخاصة بك: أورباخ ، دبليو وأورباخ ، ر. ، 1994. تثبيط تكوّن الأوعية الدموية: مراجعة. علم الأدوية والمداواة، 63 (3)، الصفحات 265-311.

بيرتشي ، ب. وجيجر ، م.

الاعتبارات الأخلاقية في تجارب الماوس.

2011 - Curr Protoc Mouse Biol

في النص: (بيرتشي وجيجر ، 2011)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Baertschi، B. and Gyger، M.، 2011. الاعتبارات الأخلاقية في تجارب الماوس. بيول بروتوكار بالعملة، [على الإنترنت] ص 67 - 155. متاح على: & lthttps: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26068990> [تم الدخول 12 ديسمبر / كانون الأول 2019].

بالمين ، أ.

السرطان كصفة وراثية معقدة

2002 - خلية

في النص: (بالمين ، 2002)

الببليوغرافيا الخاصة بك: بالمين ، أ. ، 2002. السرطان كصفة وراثية معقدة. زنزانة، 108 (2)، ص 145 - 152.

كارميليت ، ب. وجاين ، ر. ك.

الأوعية الدموية في السرطان وأمراض أخرى

2000 - الطبيعة

في النص: (كارميليت وجاين ، 2000)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Carmeliet، P. and Jain، R.، 2000. تولد الأوعية في السرطان وأمراض أخرى. طبيعة سجية، 407 (6801) ، ص 249-257.

كارميليت ، ب.

آليات تكوين الأوعية الدموية وتكوين الشرايين

2000 - طب الطبيعة

في النص: (كارميليت ، 2000)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Carmeliet، P.، 2000. آليات تكوين الأوعية الدموية وتكوين الشرايين. طب الطبيعة، 6 (4) ، ص 389 - 395.

تشامبرز ، إيه إف ، جروم ، إيه سي وماكدونالد ، آي سي.

انتشار ونمو الخلايا السرطانية في مواقع النقائل

2002 - مراجعات الطبيعة للسرطان

في النص: (تشامبرز ، جروم وماكدونالد ، 2002)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Chambers، A.، Groom، A. and MacDonald، I.، 2002. انتشار ونمو الخلايا السرطانية في المواقع النقيلية. مراجعات الطبيعة للسرطان، 2 (8) ، ص 563-572.

Claesson-Welsh، L.، Welsh، M.، Ito، N.، Anand-Apte، B.، Soker، S.، Zetter، B.، O & # 39Reilly، M. and Folkman، J.

يحفز الأنجيوستاتين موت الخلايا المبرمج للخلايا البطانية وتفعيل كيناز التصاق بؤري بشكل مستقل عن نموذج الربط الإنتجرين RGD

1998 - وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم

في النص: (كلاسون ويلش وآخرون ، 1998)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Claesson-Welsh، L.، Welsh، M.، Ito، N.، Anand-Apte، B.، Soker، S.، Zetter، B.، O'Reilly، M. and Folkman، J.، 1998. Angiostatin induces موت الخلايا المبرمج للخلايا البطانية وتفعيل كيناز الالتصاق البؤري بشكل مستقل عن نموذج ربط الإنتجرين RGD. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم، 95 (10) ، ص 5579-5583.

G & # 243mez-Cuadrado، L.، Tracey، N.، Ma، R.، Qian، B. and Brunton، V. G.

نماذج الفئران من ورم خبيث: التقدم والآفاق

2017 - نماذج المرض وآليات أمبير

في النص: (جوميز كوادرادو وآخرون ، 2017)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Gómez-Cuadrado، L.، Tracey، N.، Ma، R.، Qian، B. and Brunton، V.، 2017. نماذج الفأر للورم الخبيث: التقدم والآفاق. نماذج المرض وآليات أمبير، 10 (9) ، الصفحات 1061-1074.

هاناهان ، د. واينبرغ ، ر.

بصمات السرطان: الجيل القادم

2011 - خلية

في النص: (هاناهان واينبرغ ، 2011)

الببليوغرافيا الخاصة بك: هاناهان ، د. و واينبرغ ، ر. ، 2011. السمات المميزة للسرطان: الجيل القادم. زنزانة، 144 (5) ، الصفحات من 646 إلى 674.

هاشيموتو ، ت. وشيباساكي ، ف.

العامل المحرض لنقص الأكسجة كمفتاح رئيسي للأوعية

2015 - الحدود في طب الأطفال

في النص: (هاشيموتو وشيباساكي ، 2015)

الببليوغرافيا الخاصة بك: هاشيموتو ، ت. وشيباساكي ، ف. ، 2015. عامل نقص الأكسجة كمفتاح رئيسي لتولد الأوعية. الحدود في طب الأطفال, 3.

Hewitt، NJ، Edwards، RJ، Fritsche، E.، Goebel، C.، Aeby، P.، Scheel، J.، Reisinger، K.، Ou & # 233draogo، G.، Duche، D.، Eilstein، J.، Latil، A.، Kenny، J.، Moore، C.، Kuehnl، J.، Barroso، J.، Fautz، R. and Pfuhler، S.

استخدام نماذج جلد الإنسان في المختبر لتقييم دقيق وأخلاقي للمخاطر: اعتبارات التمثيل الغذائي

2013 - علوم السموم

في النص: (هيويت وآخرون ، 2013)

الببليوغرافيا الخاصة بك: هيويت ، إن ، إدواردز ، آر ، فريتش ، إي ، جوبل ، سي ، إيبي ، بي ، شيل ، جي ، ريسينجر ، كيه ، ويدراوغو ، جي ، دوشي ، دي ، إيلشتاين ، ج. Latil، A.، Kenny، J.، Moore، C.، Kuehnl، J.، Barroso، J.، Fautz، R. and Pfuhler، S.، 2013. Use of Human In Vitro Skin Models for Accurate and Ethical Risk Assessment : اعتبارات التمثيل الغذائي. علوم السموم، 133 (2) ، ص 209 - 217.

Holen ، I. ، Speirs ، V. ، Morrissey ، B. and Blyth ، K.

في النماذج الحيوية في أبحاث سرطان الثدي: التقدم والتحديات والتوجهات المستقبلية

2017 - نماذج المرض وآليات أمبير

في النص: (Holen، Speirs، Morrissey and Blyth، 2017)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Holen، I.، Speirs، V.، Morrissey، B. and Blyth، K.، 2017. في النماذج الحية في أبحاث سرطان الثدي: التقدم والتحديات والاتجاهات المستقبلية. نماذج المرض وآليات أمبير، 10 (4) ، ص 359-371.

هوليداي ، دي إل وسبيرز ، ف.

اختيار الخط الخلوي المناسب لأبحاث سرطان الثدي

2011 - أبحاث سرطان الثدي

في النص: (هوليداي وسبيرز ، 2011)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Holliday، D. and Speirs، V.، 2011. اختيار الخط الخلوي المناسب لأبحاث سرطان الثدي. أبحاث سرطان الثدي, 13(4).

هولكوور ، ك.إي وهيربر ، ر.

فحوصات ترحيل الخلايا والغزو كأدوات لاكتشاف المخدرات

2011 - الصيدلانيات

في النص: (Hulkower and Herber ، 2011)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Hulkower، K. and Herber، R.، 2011. ترحيل الخلايا ومقايسات الغزو كأدوات لاكتشاف المخدرات. المستحضرات الصيدلانية، 3 (1) ، الصفحات 107-124.

كات ، إم إي ، بلاكون ، أ.

نماذج الورم المختبري: المزايا والعيوب والمتغيرات واختيار النظام الأساسي المناسب

2016 - الحدود في الهندسة الحيوية والتكنولوجيا الحيوية

في النص: (كات وآخرون ، 2016)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Katt، M.، Placone، A.، Wong، A.، Xu، Z. and Searson، P.، 2016. نماذج الورم في المختبر: المزايا والعيوب والمتغيرات واختيار النظام الأساسي الصحيح. الحدود في الهندسة الحيوية والتكنولوجيا الحيوية, 4.

كوكيش ، ف.

بحوث المواد في المختبر مقابل في الجسم الحي

2013 - المجلة الأمريكية لتقويم الأسنان وجراحة تقويم الأسنان

في النص: (كوكيش ، 2013)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Kokich، V.، 2013. بحوث المواد في المختبر مقابل داخل الجسم الحي. المجلة الأمريكية لتقويم الأسنان وجراحة تقويم الأسنان، 143 (4) ، ص 11.

لوريان ، ف.

الاختلافات بين الدراسات في المختبر والدراسات في الجسم الحي.

1988 - عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي

في النص: (لوريان ، 1988)

الببليوغرافيا الخاصة بك: لوريان ، ف. ، 1988. الاختلافات بين الدراسات في المختبر والدراسات في الجسم الحي. عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي، 32 (10) ، الصفحات 1600-1601.

لو ، إكس ، ماجرين ، جي ، ين ، سي ، لويس ، دي إن ، جراي ، جي ، وفان دايك ، تي.

التعطيل الانتقائي لـ p53 يسهل تطور الورم الظهاري للفأر دون عدم استقرار الكروموسومات

2001 - البيولوجيا الجزيئية والخلوية

في النص: (لو وآخرون ، 2001)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Lu، X.، Magrane، G.، Yin، C.، Louis، D.، Gray، J. and Van Dyke، T.، 2001. التعطيل الانتقائي لـ p53 يسهل تطور الورم الظهاري للفأر دون عدم استقرار الكروموسومات. البيولوجيا الجزيئية والخلوية، 21 (17) ، ص 6017-6030.

نوربي ، ك.

نماذج في الجسم الحي لتكوين الأوعية الدموية

2006 - مجلة الطب الخلوي والجزيئي

في النص: (نوربي ، 2006)

الببليوغرافيا الخاصة بك: نوربي ، ك. ، 2006. في النماذج المجراة لتكوين الأوعية الدموية. مجلة الطب الخلوي والجزيئي، 10 (3) ، ص 588-612.

ريباتي ، د. وفاكا ، أ.

نماذج لدراسة تولد الأوعية الدموية في الجسم الحي

1999 - المجلة الدولية للعلامات البيولوجية

في النص: (ريباتي وفاكا ، 1999)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Ribatti، D. and Vacca، A.، 1999. نماذج لدراسة تكوين الأوعية الدموية في الجسم الحي. المجلة الدولية للعلامات البيولوجية، 14 (4)، ص 207 - 213.

ريباتي ، د. ، نيكو ، ب. وكريفيلاتو ، إ.

تطور نظام الأوعية الدموية: لمحة تاريخية.

2015 - طرق Mol Biol

في النص: (ريباتي ونيكو وكريفيلاتو ، 2015)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Ribatti، D.، Nico، B. and Crivellato، E.، 2015. تطور نظام الأوعية الدموية: نظرة عامة تاريخية. طرق Mol Biol، [على الإنترنت] الصفحات من 1 إلى 14. متاح على: & lthttps: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25468595> [تم الدخول 12 ديسمبر / كانون الأول 2019].

روكويل ، س.

في خطوط الخلايا السرطانية في الجسم الحي في المختبر: الخصائص والقيود كنماذج لسرطان الإنسان.

1980 - Br J Cancer Suppl

في النص: (روكويل ، 1980)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Rockwell ، S. ، 1980. في خطوط الخلايا السرطانية في الجسم الحي في المختبر: الخصائص والقيود كنماذج لسرطان الإنسان. Br J Cancer Suppl، 4 ، ص 118 - 122.

Symonds، H.، Krall، L.، Remington، L.، Saenz-Robles، M.، Lowe، S.، Jacks، T. and Van Dyke، T.

موت الخلايا المبرمج المعتمد على p53 يمنع نمو الورم وتطوره في الجسم الحي

1994 - الخلية

في النص: (سيموندس وآخرون ، 1994)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Symonds، H.، Krall، L.، Remington، L.، Saenz-Robles، M.، Lowe، S.، Jacks، T. and Van Dyke، T.، 1994. p53-Dependent apoptosis يمنع نمو الورم وتطوره في فيفو. زنزانة، 78 (4) ، ص 703-711.

Vailh & # 233، B.، Ronot، X.، Tracqui، P.، Usson، Y. and Tranqui، L.

يتم تعديل تكوين الأوعية في المختبر من خلال الخواص الميكانيكية لجيل الفيبرين ويرتبط بتوطين αvβ3 إنتغرين

1997 - في البيولوجيا التنموية الخلوية والمخبرية - الحيوان

في النص: (فيلهي وآخرون ، 1997)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Vailhé، B.، Ronot، X.، Tracqui، P.، Usson، Y. and Tranqui، L.، 1997. يتم تعديل تكوين الأوعية في المختبر بواسطة الخواص الميكانيكية للمواد الهلامية الفيبرين ويرتبط بتوطين αvβ3 إنترينجرين. في علم الأحياء الخلوي التنموي في المختبر - الحيوان، 33 (10) ، ص 763-773.

Vailh & # 233، B.، Vittet، D. and Feige، J.

نماذج في المختبر لتكوين الأوعية الدموية وتكوين الأوعية الدموية

2001 - الفحوصات المخبرية

في النص: (Vailhé، Vittet and Feige، 2001)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Vailhé، B.، Vittet، D. and Feige، J.، 2001. نماذج في المختبر لتكوين الأوعية الدموية وتكوين الأوعية. تحقيقات المختبر، 81 (4) ، ص 439-452.

فالاستيان ، إس ، واينبرغ ، ر.

ورم خبيث للورم: الرؤى الجزيئية والنماذج المتطورة

2011 - خلية

في النص: (فالاستيان واينبرغ ، 2011)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Valastyan، S. and Weinberg، R.، 2011. ورم خبيث: رؤى جزيئية ونماذج متطورة. زنزانة، 147 (2)، ص 275 - 292.

Van Dyke، T. and Jacks، T.

نمذجة السرطان في العصر الحديث

2002 - خلية

في النص: (فان دايك وجكس ، 2002)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Van Dyke، T. and Jacks، T.، 2002. Cancer Modeling in the Modern Era. زنزانة، 108 (2)، الصفحات 135-144.

فيرنون ، آر ، سيج ، إي.

بين الجزيئات والتشكيل. المصفوفة خارج الخلية وخلق شكل الأوعية الدموية.

1995 - آم جيه باتول

في النص: (فيرنون وساج ، 1995)

الببليوغرافيا الخاصة بك: فيرنون ، R. and Sage ، E. ، 1995. بين الجزيئات والتشكل. المصفوفة خارج الخلية وخلق شكل الأوعية الدموية. أنا J باتول، [على الإنترنت] ص 873 - 883. متاح على: & lthttps: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1871009/> [تم الدخول 12 ديسمبر / كانون الأول 2019].

ويتل ، جي آر ، لويس ، إم تي ، ليندمان ، جي جي وفيسفادر ، جي إي.

نماذج xenograft المستمدة من المريض لسرطان الثدي وقوتها التنبؤية

2015 - أبحاث سرطان الثدي

في النص: (ويتل ، لويس ، ليندمان وفيسفادير ، 2015)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Whittle ، J. ، Lewis ، M. ، Lindeman ، G. and Visvader ، J. ، 2015. نماذج xenograft المشتقة من المريض لسرطان الثدي وقدرتها على التنبؤ. أبحاث سرطان الثدي, 17(1).

تشانغ ، دبليو ، مور ، إل. وجي ، ب.

نماذج الفئران لأبحاث السرطان

2011 - المجلة الصينية للسرطان

في النص: (تشانغ ، مور وجي ، 2011)

الببليوغرافيا الخاصة بك: Zhang، W.، Moore، L. and Ji، P.، 2011. نماذج فأر لأبحاث السرطان. المجلة الصينية للسرطان، 30 (3)، ص 149 - 152.


بصمات السرطان

تتألف السمات المميزة للسرطان من ثماني خصائص يُعتقد أنها السمات المميزة للسرطان. إنها تعديلات فسيولوجية يتم اكتسابها أثناء تطور الورم للتغلب على الآليات المضادة للسرطان ويقترح أن تكون هذه الخصائص مشتركة بين معظم أنواع الأورام ، إن لم يكن جميعها.

في عام 2000 ، اقترح هاناهان واينبرغ السمات المميزة الست الأصلية:

الاكتفاء الذاتي في إشارات النمو

عدم الحساسية للإشارات المضادة للنمو

إمكانية تكرار لا حدود لها

غزو ​​الأنسجة ورم خبيث

ثم أضافوا لاحقًا اثنين آخرين في عام 2011:

تجنب تدمير جهاز المناعة

إعادة برمجة استقلاب الطاقة

ما هو الورم؟

الأورام هي أكثر من مجرد كتلة من الخلايا السرطانية ، فهي في الواقع أنسجة معقدة تتكون من عدة أنواع مختلفة من الخلايا. بالإضافة إلى الخلايا الجذعية السرطانية التي لها القدرة على التجديد الذاتي للورم والحفاظ عليه ، تحتوي الأورام أيضًا على خلايا مناعية وخلايا بطانية وخلايا ليفية. تتفاعل هذه الخلايا معًا للتأثير على تطور السرطان وتطوره من خلال التعبير عن هذه القدرات المميزة.

إذن ، ماذا تعني هذه السمات في الواقع؟

1- الاكتفاء الذاتي في إشارات النمو

تحتاج الخلايا الطبيعية إلى إشارات لتمكينها من الدخول في حالة تكاثر ، لكن الخلايا السرطانية قادرة على إنتاج إشاراتها الخاصة لتمكينها من الاستمرار خلال دورة الخلية للتكاثر

2. عدم الحساسية للإشارات المضادة للنمو

تمنع الإشارات المضادة للتكاثر في الخلايا الطبيعية نمو الخلايا وانقسامها ، مما يجبرها على الدخول في حالة نائمة تُعرف باسم السكون.ومع ذلك ، في السرطان ، الخلايا غير حساسة لهذه الإشارات المضادة للنمو ويمكنها التقدم خلال دورة الخلية مما يسمح بانقسام الخلايا غير المنضبط

3. تفادي موت الخلايا المبرمج

موت الخلايا المبرمج ، المعروف أيضًا باسم موت الخلايا المبرمج ، هو عملية تزيل الخلايا غير المرغوب فيها والتي يحتمل أن تكون خطرة من أجسامنا بما في ذلك الخلايا السرطانية المحتملة. إذا كانت الخلايا السرطانية ستتطور إلى ورم ، فإنها تتطلب القدرة على تجنب الموت من أجل النمو والتكاثر

4. إمكانية التكاثر بلا حدود

هذا يعني أساسًا أن الخلايا السرطانية تصبح خالدة أو قريبة بدرجة كافية. في الظروف المثالية لديهم قدرة غير محدودة على النمو والانقسام ، مما يسمح لهم بالحفاظ على تعداد الخلايا الجذعية السرطانية.

5. تولد الأوعية المستمر

تولد الأوعية هو تكوين أوعية دموية جديدة من الأوعية الموجودة مسبقًا ، وهي عملية نادرًا ما تحدث عند البالغين. بالنسبة للسرطان ، تعد هذه خطوة أساسية للانتقال من الأورام الحميدة إلى الخبيثة لأنها تحتاج إلى قدر أكبر من الأكسجين والمواد المغذية للبقاء على قيد الحياة ومواصلة النمو

6. غزو الأنسجة والانبثاث

يمكن أن تنتقل الأورام الأولية من موقعها الأصلي وتنتج ورمًا ثانويًا في موقع آخر ، يُعرف أيضًا باسم النقائل ، وهي عملية مسؤولة عن معظم الوفيات المرتبطة بالسرطان

7. إعادة برمجة استقلاب الطاقة

لا تستخدم الخلايا السرطانية المسارات الأيضية الطبيعية مثل الفسفرة المؤكسدة لتوليد الطاقة ، وبدلاً من ذلك تنتج ATP من خلال عملية تحلل السكر

8. تفادي تدمير جهاز المناعة

يدمر الجهاز المناعي معظم الخلايا السرطانية ، كما يفعل عادة مع الأجسام الغريبة. قد تتمكن بعض الخلايا السرطانية من تجنب ذلك عن طريق التقاط الطفرات التي تمكنها من تجنب تدمير جهاز المناعة

ما مدى أهمية هذه في تطوير العلاجات المستهدفة؟

تعد السمات المميزة للسرطان مفتاحًا لفهم بيولوجيا الورم وبيولوجيا السرطان ككل بشكل أكبر. تم بالفعل توجيه العديد من العلاجات التي تم تطويرها نحو هذه الأهداف الجزيئية المحددة المشاركة في تمكين تطور السرطان. ومع ذلك ، استجابةً للعلاج ، يمكن أن تقلل الخلايا السرطانية من اعتمادها على سمة مميزة معينة ، مما يتيح شكلاً من أشكال مقاومة الأدوية المكتسبة. التحدي الذي نأمل أن يتم التغلب عليه قريبًا من خلال التطورات الحالية في علاج وعلاجات السرطان.

حول صوفي:

تدرس حاليًا درجة الماجستير في الطب الجزيئي في جامعة ليدز. عادةً ما يتم العثور عليّ مع فنجان من القهوة في متناول اليد وإما أن أحاول البقاء على اطلاع بالمواعيد النهائية أو التقاط صور لأطعمتي على الإنستغرام (نعم ، أنا واحد من هؤلاء الأشخاص!)


السمات المميزة للسرطان 3: تجنب موت الخلايا المبرمج

إن السمات المميزة للسرطان هي عشرة مبادئ أساسية مشتركة بين جميع أنواع السرطان. يمكن العثور على مقالات السمة المميزة الأولى والثانية للسرطان هنا وهنا.

إن السمات المميزة للسرطان هي عشرة مبادئ أساسية مشتركة بين جميع أنواع السرطان. يمكن العثور على مقالات السمة المميزة الأولى والثانية للسرطان هنا وهنا.

يتم تعريف السمة المميزة الثالثة للسرطان على أنها "تفادي موت الخلايا المبرمج". موت الخلايا المبرمج هو عكس نمو الخلايا فهو موت الخلية. للانقسام والنمو بشكل لا يمكن السيطرة عليه ، لا يتعين على الخلية السرطانية اختطاف مسارات النمو الخلوي الطبيعية فحسب ، بل يجب عليها أيضًا التهرب من مسارات الموت الخلوي. في الواقع ، هذه المقاومة المكتسبة للاستماتة هي خاصية مميزة لجميع أنواع السرطان. لكن قبل أن أشرح كيف تفعل الخلايا السرطانية ذلك ، نحتاج إلى فهم كيفية حدوث عملية الموت الخلوي في الخلية الطبيعية.

يتم توصيل برنامج الاستماتة في كل خلية من خلايا الجسم. إنه مثل كبسولة السيانيد ، تقدم الموت بسرعة إذا كانت الظروف تتطلب انتحارًا خلويًا. إذا اكتشفت الخلية أنها قد أضرّت بالحمض النووي ، فيمكنها تنشيط موت الخلايا المبرمج لإزالة نفسها من السكان. موت الخلايا المبرمج ، أو الانتحار الخلوي ، هو وظيفة طبيعية تمامًا للخلايا. يتم تنشيط البرنامج نفسه عندما يتحول الشرغوف إلى ضفدع ، وتموت الخلايا الموجودة في الذيل من خلال موت الخلايا المبرمج ، ويختفي الذيل. وينطبق الشيء نفسه على الحزام بين أصابعنا في تطورنا الجنيني المبكر. موت الخلايا المبرمج هو عملية مرتبة للغاية تتعطل الأغشية الخلوية ، وتتحلل الصبغيات ، ويتفكك الحمض النووي إلى شظايا ، وتبتلع الخلية المجاورة أو الخلية المناعية الدورية ، الخلية المحتضرة أو المتقلصة ، دون ترك أي أثر للانتحار الخلوي. .

المنظمين والمستجيبات

إذن كيف يعمل موت الخلايا المبرمج على المستوى الجزيئي؟ يمكن تقسيم آلية موت الخلايا المبرمج إلى فئتين عريضتين من المنظمين والمؤثرين. المنظمون مسؤولون عن مراقبة البيئة الداخلية والخارجية للخلية بحثًا عن ظروف الشذوذ من أجل تقرير ما إذا كانت تلك الخلية ستعيش أو تموت. تشمل التشوهات المحتملة تلف الحمض النووي ، أو عدم توازن الإشارات الناتج عن تنشيط الجينات المسببة للسرطان (الجينات الورمية) ، أو نقص إمدادات الأكسجين أو عوامل النمو غير الكافية.

لذلك يمكن أن يحدث موت الخلايا المبرمج إما من خلال مسار جوهري ، حيث تنشط الإشارات من داخل الخلية العملية ، أو من خلال مسار خارجي حيث يتم تلقي إشارات الموت من خارج الخلية ومعالجتها بواسطة الخلية لتنشيط موت الخلايا المبرمج. يُعتقد أن مسار الاستماتة الجوهري أكثر أهمية في الوقاية من السرطان من المسار الخارجي. بالنظر إلى الكيفية التي تحمل بها خلايانا آلات لتدمير نفسها بدقة الجلاد ، فليس من المستغرب أن يتم تنظيم العملية بإحكام.

المنظمات الأولية لموت الخلايا المبرمج هي بروتينات تنتمي إلى مجموعة تعرف باسم عائلة Bcl-2. يمكن أن تكون هذه البروتينات إما بروتينات مؤيدة للاستماتة أو مضادة للاستماتة Bcl-2 و Bcl-XL و Bcl-W و Mcl-1 و A1 كبروتينات مضادة للاستماتة تمنع موت الخلايا المبرمج ، بينما تعمل بروتينات Bax و Bad و Bid و Bok و Bik و Bak (أقسم أن هذه الأسماء ليست مكونة! *) هي بروتينات مؤيدة للاستماتة تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج عند تنشيطها. ترتبط البروتينات المضادة للاستماتة بالبروتينات المؤيدة للاستماتة وتعطلها في خلية صحية لا تحتاج إلى الموت. تشمل منظمات موت الخلايا المبرمج أيضًا مستقبلات الموت على سطح الخلية والتي ترتبط بجزيئات إشارات الموت ، كجزء من مسار الاستماتة الخارجي. هذا مشابه للطريقة التي ترتبط بها عوامل النمو بمستقبلات عامل النمو وتنشطها ، كما وصفت سابقًا ، وهذا الارتباط يطلق مؤثرات موت الخلايا المبرمج.

آلات الانتحار

أين هي مهمة التحكم في موت الخلايا المبرمج؟ تتلاقى العديد من مسارات إشارات موت الخلايا المبرمج في الميتوكوندريا. الميتوكوندريا هي عضيات صغيرة تطفو داخل الخلية ، وتعمل كمصانع للطاقة في الخلية. تحتوي على جزيء إشارة يعرف باسم السيتوكروم ج ، والذي يرتبط بغشاء الميتوكوندريا. استجابة للإشارات المؤيدة للاستماتة (من البروتينات المؤيدة للاستماتة مثل Bax) ، يتم إطلاق السيتوكروم ج في الخلية بواسطة الميتوكوندريا ، وترتبط ببروتين يعرف باسم Apaf-1. ينتج عن هذا تكوين موت الخلايا المبرمج. الأبوبتوسوم هو هيكل جميل للغاية يشبه عجلة ذات سبعة برامق. بمجرد تكوينه ، يستمر الأبوبتوسوم في تنشيط مجموعة من البروتينات المعروفة باسم الكاسبيسات.

تحتوي جميع خلايانا على بذور تدميرها والتي تأتي في شكل الكاسبيسات. يمكن اعتبار Caspases بمثابة جلاد خلوي. إنها بروتينات تحلل البروتينات الأخرى في خلايانا. يمكن أن تسبب الكاسبيسات النشطة الفوضى داخل الخلية وبالتالي فهي خطيرة للغاية ، لذلك يتم إنتاجها في شكل غير نشط بواسطة الخلية (المعروفة باسم pro-caspases) ، مثل شفرة الجلاد المغلفة. عند اكتشاف زيادة في كمية السيتوكروم ج ، المنبعثة من الميتوكوندريا ، تكون الشفرات غير مغلفة. هناك 13 جينًا من هذه الجينات تم تحديدها في الجينوم البشري حتى الآن. يعمل اثنان من بروتينات الكاسباس ككاسبيسات "حراسة البوابة": كاسباس -8 وكاسباس -9. إنها الكاسبيسات البادئة التي ، عند تنشيطها عن طريق إطلاق السيتوكروم ج ، تستمر في تنشيط الكاسبيسات الأخرى في سلسلة من تحلل البروتين الخلوي الذي لا رجعة فيه.

P53: حارس الجينوم

كيف تكتشف الخلايا الشروط اللازمة لتحريك موت الخلايا المبرمج؟ في مقال السمة المميزة للسرطان السابق ، شرحت الدور الأساسي لبروتين الورم الأرومي الشبكي في التحكم في انقسام الخلايا. تذكر أن الورم الأرومي الشبكي هو عامل حيوي مهم في كبح انقسام الخلايا. يؤدي تلف جين الورم الأرومي الشبكي في الخلية إلى إطلاق هذا المكابح ، مما يؤدي إلى نمو الخلايا غير المنضبط.

وبالمثل ، يعتبر P53 بروتينًا مهمًا للغاية ، يُطلق عليه اسم "The Guardian of the Genome". من بين وظائفه العديدة ، فهو مسؤول عن الكشف عن تلف الحمض النووي ، وتشوهات الكروموسومات ، ووقف دورة الخلية لبدء الإصلاح إذا لم يكن الإصلاح ممكنًا ، ثم يتم إحداث موت الخلايا المبرمج. يحث P53 موت الخلايا المبرمج عن طريق زيادة إنتاج بروتين Bax المؤيد للاستماتة. يحفز Bax الميتوكوندريا لإطلاق السيتوكروم ج ، والذي ينشط سلسلة كاسباس التي تؤدي في النهاية إلى انتحار الخلية. P53 أمر حيوي للحفاظ على سلامة الجينوم الخاص بنا على المستوى الأساسي.

تجنب موت الخلايا المبرمج

إذن كيف تفلت الخلايا السرطانية من الموت؟ الطريقة الأكثر شيوعًا هي فقدان حارس بوابة موت الخلايا المبرمج ، البروتين P53. أكثر من نصف جميع أنواع السرطانات البشرية لديها جين متحور أو مفقود لـ p53 ، مما يؤدي إلى تلف أو فقدان بروتين P53. كبديل لتحقيق فقدان P53 ، يمكن للخلايا السرطانية أن تعرض نشاط P53 للخطر عن طريق زيادة مثبطات P53 ، أو إسكات منشطات P53. شرحت سابقًا كيف ينتج فيروس الورم الحليمي البشري بروتينًا يعرف باسم E7 ، والذي يرتبط بالورم الأرومي الشبكي ويعطل نشاطه.

وبالمثل ، فإن بروتينًا آخر ، E6 ، ينتجه أيضًا فيروس الورم الحليمي البشري ، يرتبط بـ P53 ويعطل نشاطه. يؤدي هذان البروتينان المسببان للسرطان ، E6 و E7 (البروتينات الورمية) ، إلى تعطيل اثنين من حراس البوابة الأساسيين ، وهما Retinoblastoma و P53 ، اللذان يتحكمان في كل من انقسام الخلايا وموت الخلايا ، والنتيجة هي الانقسام الخلوي المتكرر غير المنضبط والذي يتجلى في الثآليل ، مع ارتباطات قوية مع تطور السرطان. يمكن أن تنتج الخلايا السرطانية أيضًا كميات زائدة من البروتينات المضادة للاستماتة مثل Bcl-2 و Bcl-XL وما إلى ذلك. ويمكن أن تنتج كميات أقل من البروتينات المؤيدة للاستماتة مثل Bax و Bak. يمكنهم تقصير مسار مستقبل موت الخلايا المبرمج الخارجي.

ليس من المستغرب أن السرطانات شديدة العدوانية غالبًا ما يكون لها طفرات في كلا من الورم الأرومي الشبكي و P53. ونتيجة لذلك ، فإن هذه الأورام سريعة النمو لديها مستويات منخفضة للغاية من موت الخلايا المبرمج ومستويات عالية للغاية من انقسام الخلايا. مثل نزع تزوير سيف داموقليس ، يمكن للخلايا السرطانية أن تعطل آليات الموت وتجنب الخلايا السرطانية موت الخلايا المبرمج ، وبالتالي يمثل اختراقًا رئيسيًا لآلية دفاعية مهمة للغاية ضد السرطان.

في المرة القادمة ... "إمكانية تكرار بلا حدود"

* في حال كنت فضوليًا ، فسيتم تسمية الأعضاء المؤيدين للاستماتة من عائلة Bcl-2:

باكس: بروتين X المرتبط بـ Bcl-2

سيء: مروج الموت المرتبط بـ Bcl-2

مناقصة: ناهض الموت في المجال التفاعلي BH3

بوك: قاتل المبيض ذو الصلة بـ Bcl-2

الدراجة: القاتل المتفاعل Bcl-2

باك: القاتل المضاد المتماثل Bcl-2

الآراء المعبر عنها هي آراء المؤلف (المؤلفين) وليست بالضرورة آراء Scientific American.


بصمات السرطان & # x2014the العهد الجديد

يتطلب تشخيص المرض وعلاجه فهماً سليماً للآليات الأساسية ، وتحديد أي كعب أخيل يمكن استهدافه في العلاجات الفعالة. على مر التاريخ ، أدى هذا المسعى لفك شفرة أصل وآلية تحول الخلية الطبيعية إلى سرطان إلى نظريات مختلفة - من السرطان لعنة إلى فهم على مستوى عدم تجانس الخلية الواحدة ، وهذا يعني حتى بين نوع فرعي واحد السرطان هناك تحديات جزيئية لا تعد ولا تحصى للتغلب عليها. مع زيادة التبصر في علم الوراثة والبيولوجيا السرطانية ، أصبح فهم المرض أكثر تعقيدًا من أي وقت مضى. تم تقطير تعقيد السرطان كمرض في السمات الرئيسية من قبل هاناهان ووينبيرج في مراجعاتهم الأساسية حول "السمات المميزة للسرطان". هذا التصور الواضح لبيولوجيا السرطان المعقدة مقبول على نطاق واسع وساعد في تطوير علاجات السرطان من خلال استهداف السمات المميزة المختلفة ، ولكن مع التقدم في التقنيات ، هناك قدر أكبر من التفصيل في كيفية رؤيتنا للسرطان كمرض ، والفهم الإضافي على مدى العقد الماضي يتطلب منا إعادة النظر في السمات المميزة للسرطان. بناءً على دراسة مستفيضة لأدبيات أبحاث السرطان ، نقترح أربع سمات مميزة جديدة للسرطان ، وهي قدرة الخلايا على الارتداد من حالة وظيفية متخصصة محددة ، والتغيرات اللاجينية التي يمكن أن تؤثر على التعبير الجيني ، ودور الكائنات الحية الدقيقة والإشارات العصبية ، يتم تضمينها في تصور السمة المميزة إلى جانب أدلة على وسائل مختلفة لاستغلالها علاجياً.

1. منظور تاريخي عن مرض السرطان

اعتقد المصريون القدماء أن السرطان لعنة ، كما يتضح من الأدلة القديمة التي تعود إلى 3000 قبل الميلاد من بردية إدوين سميث التي وصفت سرطان الثدي [1] وبردية إيبرس التي ترجع إلى 1500 قبل الميلاد والتي وصفت الجلد والرحم وأنواع أخرى من الأورام [2]. اقترح أبقراط فكرة وجود فائض من الصفراء السوداء ليكون سبب السرطان ، وقد طور الطبيب اليوناني جالينوس الفكرة أكثر ، وهو الطبيب الموقر للإمبراطور ماركوس أوريليوس ، الذي اقترح أن الصفراء السوداء تسبب أنواعًا غير قابلة للشفاء من السرطان بينما تسبب الصفراء الصفراء متغيرات قابلة للعلاج من السرطان [3]. تم دحض هذا في القرن السادس عشر من قبل عالم التشريح الشهير أندرياس فيزاليوس ، الذي دحض وجود الصفراء السوداء [4]. في القرن السادس عشر ، حدد باراسيلسوس العلاقة الأولى بين السرطان والبيئة ، حيث أظهر أن رواسب أملاح الزرنيخ والكبريت في دماء عمال المناجم مرتبطة بالسرطان. وضع هذا الأساس للعمل اللاحق من قبل آخرين ، مثل بيرسيفال بوت (منظفات المداخن) ، جون هيل (شم) ولودفيج رين (أصباغ الأنيلين) ([5]. في عام 1914 ، كان ثيودور بوفيري أول من افترض أن الفصل غير الطبيعي للكروموسومات إلى الخلايا الوليدة يمكن أن يؤدي إلى تطور الورم في 'Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren' [6].

قدم دوجلاس هاناهان وروبرت واينبرج سريعًا إلى عام 2000 ، المفاهيم الأساسية المحيطة بالسرطان في السمات المميزة للسرطان ، وناقشوا الآليات المختلفة التي تدعم تطور الورم (الشكل 1).

2. بصمات السرطان

تؤدي التحديات التي تفرضها الحواجز المتعددة ، والتي تم وضعها لمنع تكاثر الخلايا المفرط وتطور الأورام ، إلى التعقيد الهائل للسرطان. لا تخترع الخلايا السرطانية آليات جديدة ، بل تتلاعب بالمسارات الجزيئية والخلوية الموجودة للتحايل على آليات الحماية الموجودة لمنع تكون الورم.

هذه القدرات المتميزة من الناحية المفاهيمية للخلايا السرطانية لها صدى قوي في مجال علاجات السرطان. على الرغم من معرفتنا بطفرات معينة في الخلايا السرطانية ولدت من خلال جهود التسلسل العالمية ، مثل اتحاد جينوم السرطان الدولي ، فإن النظرة الاختزالية ستكون مجرد التركيز على الخلية السرطانية. ومع ذلك ، فإننا نتعامل بالفعل مع بيئة مكروية معقدة للورم غير المتجانسة حيث تكون الخلايا السرطانية هي أساس السرطان كمرض فقط ولكن ليس مظهره الكامل.

نقترح أربع سمات مميزة جديدة للسرطان ، ونبرر أهميتها في تكوين الأورام ونجادل في الحاجة إلى دمجها في تصور السمة المميزة السائدة (الشكل 2).

الشكل 2. السمات المميزة الجديدة للسرطان.

3. السمة المميزة الجديدة 1: عدم التمايز والتبديل

في عام 1957 ، اقترح كونراد وادينجتون نموذجًا تنمويًا أحادي الاتجاه ، حيث تفقد الخلايا الجذعية متعددة القدرات الموجودة أعلى التل تدريجيًا قدرتها على التعددية لأنها تتبع المسارات التنموية وينتهي بها الأمر بين الوديان المختلفة في حالة متمايزة نهائيًا [7] (الشكل 3)أ). ومع ذلك ، فإن مفهوم مرونة الخلايا السرطانية يتعارض مع مشهد وادينغتون ، حيث يسمح إلغاء التمايز للخلايا الجذعية غير السرطانية باكتساب ميزات تشبه الخلايا الجذعية.

الشكل 3. ورم يتحدى منظر وادينغتون. (أ) منظر Waddington يصور الطبيعة أحادية الاتجاه للتمايز ، والتي تم تكييفها بناءً على مفهوم [8]. (ب) السمة المميزة المنسية Dedifferentiation: Dedifferentiation من الخلايا العصبية المتمايزة نهائياً ، الخلايا النجمية و oligodendrocyte ، وكذلك تمايز الخلايا العصبية والخلايا النجمية إلى الخلايا البطانية.

في عام 1962 ، تحدى السير جون جوردون العقيدة أحادية الاتجاه للتنمية بدراسته الرائدة التي أظهرت تكوين استنساخ شرغوف يعمل بكامل طاقته حتى عندما تم استبدال نواة زيجوت الضفدع بنواة تم حصادها من خلية معوية متباينة نهائيًا [ 9]. أثبت هذا فرضيته القائلة بأن جينوم الخلية المتخصصة الناضجة يحتوي على جميع المعلومات المطلوبة للتطور إلى أنواع مختلفة من الخلايا في الكائن الحي. ومع ذلك ، تضمنت تجربة جوردون الإزالة المادية ونقل نوى الخلية وعلى هذا النحو يبقى السؤال ما إذا كان يمكن تكرار مثل هذه الفرضية في الخلايا السليمة. بعد أربعين عامًا ، تمت الإجابة على هذا السؤال بإثبات دراسة المفاهيم التي تحدت منظر Waddington في الخلايا السليمة. إدخال أربعة جينات فقط ، عوامل Yamanaka: ج- MYC, العامل المشابه لـ Kruppel 4 (KLF4), المنطقة المحددة للجنس Y-box 2 (Sox2) و عامل النسخ المرتبط بأوكتامر 3/4 (أكتوبر -3 / 4كان تاكاشي وياماناكا قادرين على تطوير ما أسماه بالخلايا الجذعية المستحثة (iPSCs) ، والتي لديها القدرة على التمايز إلى أي من سلالات الخلايا والأديم الباطن والأديم الظاهر والأديم المتوسط ​​[10]. وهذا يشكل أساس الفرضية القائلة بأن الخلايا السرطانية ، التي تعد من الناجين الأبطال ، سوف تختطف أي آلية من أجل البقاء على هذا النحو ، ويعتبر عدم التمايز سمة مميزة مربحة بالنسبة لهم لتحقيق الخلود.

الخلايا الجذعية السرطانية (CSCs) هي مجموعة سكانية فرعية فريدة تمتلك الخاصية الأساسية للتجديد الذاتي. يمكن لهذه المجموعة السكانية أن تدعم عدم تجانس الورم ومقاومة علاجات السرطان ، مما يؤدي إلى الانتكاس. يعطي عدم التمايز من غير الخلايا الجذعية السرطانية إلى الخلايا الجذعية السرطانية ميزة البقاء على قيد الحياة للسرطانات. إن إعادة عقارب الساعة إلى الوراء إلى حالة سلف للخلايا الجذعية ليس مجرد مظهر من مظاهر السمة المميزة الحالية ولكنه سمة مميزة محورية في حد ذاته ، كما أنه يمنح القدرة على تبديل الأنساب ، حيث تتيح مرونة النسب المقاومة ضد العلاجات. دعونا ننظر في بعض الأمثلة الرئيسية التي تكرر عدم التمايز باعتبارها سمة مميزة للسرطان.

3.1. دليل على عدم التمايز في الورم الأرومي الدبقي

يمكن رؤية الطبيعة القابلة للتحويل للخلايا الجذعية السرطانية والخلايا الجذعية غير السرطانية داخل الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال ، وهو نوع فرعي قاتل للغاية من سرطان الدماغ. في عام 2002 ، أفادت دراسة أنه حتى الخلايا النجمية والخلايا العصبية الناضجة يمكن أن تكون الخلية الأصلية في بعض أورام الدماغ. يؤدي تنشيط EGFR والتعطيل المزدوج لـ p16 INK4a و p19 ARF إلى خضوع الخلايا النجمية للتمايز إلى حالة السلف متعددة القدرات التي تملي ظهور النمط الظاهري عالي الجودة للأورام الدبقية [11].يعتبر مدى عدم التمايز بين الخلايا النجمية جذريًا بما يكفي لإحداث خلايا متعددة القدرات التي لديها القدرة على التمايز إلى الخلايا الدبقية وكذلك الخلايا العصبية ، كما يتضح من التعبير عن العلامة العصبية TUJ1 بين هذه الأورام التي تنشأ من الخلايا النجمية غير المتمايزة [11]. في الواقع ، يمكن أن تخضع غالبية الخلايا المتمايزة الناضجة في الجهاز العصبي المركزي ، في ظل البيئة المكروية الصحيحة المتساهلة ، إلى عدم التمايز إلى حالة السلف ، مما ينتج عنه خلية جذعية عصبية يمكنها إدامة تطور الورم بالإضافة إلى عدم تجانس الورم ومقاومته للعلاج [12] (الشكل 3ب). تسمح مرونة الورم بتقليد الأوعية الدموية عن طريق تحويل خلايا الورم الأرومي الدبقي إلى خلايا بطانية وعائية [13] وحتى الخلايا المحيطة ، والتي يمكن أن تدعم الحفاظ على وظيفة الأوعية الورمية [14] (الشكل 3ب).

3.2 دليل على عدم التمايز في أورام الأمعاء

تم الإبلاغ أيضًا عن الخلايا البادئة للورم التي تشكلت عن طريق عدم التمايز في أورام الأمعاء. تؤدي إشارات NF-B المحسّنة إلى تنشيط نسخ بيتا-كاتينين / TCF عن طريق تثبيت كاتينين بيتا ، مما يؤدي إلى عدم تمايز الخلايا الظهارية المعوية غير الجذعية إلى الخلايا الظهارية المعوية مع بدء الورم بخصائص تشبه الجذعية [15]. إذا كان نشاط Wnt يلعب دورًا في عدم التمايز بين الخلايا الظهارية المعوية غير الجذعية للخلايا البادئة للورم ، فمن الضروري إجراء تحقيق إضافي في ما إذا كان هذا النشاط يتم توسطه بواسطة البيئة المكروية للورم. في سرطان القولون ، الخلايا الليفية العضلية في مكان الورم تنسق نشاط Wnt عالي عبر توطين بيتا كاتينين من خلال إفراز عامل نمو خلايا الكبد ، مما يسهل إعادة برمجة خلايا سرطان القولون إلى حالة سلف تشبه الخلايا الجذعية [16].

3.3 مرونة مصير الخلية في سرطان البنكرياس عن طريق عدم التمايز

يوجد توازن ديناميكي بين الحالة الشبيهة بالساق والحالة المتباينة غير الجذعية. تم تحديد طفرة نشطة في GTPase KRAS الصغيرة في حوالي 90٪ من أورام البنكرياس [17]. في دليل على دراسة المفهوم في سرطان الغدة البنكرياس القنوي ، أظهر KRAS وهدفه النهائي MYC إعادة برمجة الخلايا الناضجة المتمايزة بسرعة إلى حالة تشبه الخلايا الجذعية ، على وشك أن تصبح خبيثة. يظهر بشكل خاص التحكم في توليد خلايا ورم البنكرياس النقيلية ذات القدرة على التجديد الذاتي عبر MYC ، والذي يعمل كمضخم داخلي [18].

أظهرت دراسة أخرى أن الآلية الرئيسية لبدء سرطان القناة البنكرياس الغدي تكمن في التآزر بين عامل النسخ SOX9 و KRAS المنشط ، مما يؤدي إلى إلغاء التمايز بين خلايا البنكرياس الحلقية من خلال النمط الظاهري الشبيه بالقناة والتشكيل اللاحق لأورام البنكرياس داخل الظهارة [ 19]. تشرح هذه الطفرة الجينية عدم التمايز الاختلافات في حركية عدم التمايز بين الخلايا ، في حالات مختلفة من التمايز في الورم ، مما يؤكد الحاجة إلى استهداف كل من الخلايا الجذعية السرطانية والخلايا السرطانية غير الجذعية لمنع إعادة بدء تكون الأورام التالية علاج نفسي.

3.4. مقاومة العلاج عن طريق مرونة النسب من خلال عدم التمايز

على الرغم من تحقيق مغفرة في الورم الميلانيني النقيلي مع علاجات نقل الخلايا بالتبني ، إلا أن هناك انتكاسات متكررة. قد يكون الانتكاس ناتجًا عن إفراز عامل نخر الورم الخلوي المسبّب للالتهاب (TNF) -α بواسطة الخلايا التائية والضامة في البيئة الدقيقة للورم ، مما يؤدي إلى إزالة التمايز القابل للعكس لخلايا الورم الميلانيني وبالتالي فقدان مستضدات الخلايا الصباغية [20]. إذا كان بإمكان عدم التمايز أن يساعد في التهرب من العلاج المناعي للخلايا التائية ، فإنه يزيد من إمكانية عدم التمايز كعلامة مميزة للتهرب المناعي.

يرتبط Dedifferentiation أيضًا بمقاومة العلاجات المستهدفة في الورم الميلانيني ، على سبيل المثال ، تُمنح مقاومة تثبيط BRAF من خلال تقليل عامل النسخ المرتبط بالميكروفيلم (MITF) ، والذي يلعب دورًا رئيسيًا في تمايز الخلايا الصباغية ، وانتفاخ مستقبل التيروزين كيناز AXL ، مستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية و EGFR [21]. يوفر Dedifferentiation أيضًا إشارات إلى هدف قابلية محتمل ، على سبيل المثال ، القدرة على تحفيز ferroptosis ، وهو شكل من أشكال موت الخلايا الميتة المعتمد على الحديد ، في خلايا الورم الميلانيني غير المتمايز [22]. على هذا النحو ، يمكن أن يوفر خيارًا للحث على شكل من أشكال الوفاة الاصطناعية عن طريق الجمع بين الأدوية التي تحفز الإصابة بالفيروسات جنبًا إلى جنب مع العلاجات المستهدفة أو العلاج المناعي في مرضى سرطان الجلد. تم العثور على تغييرات قائمة على عدم التمايز بين مرضى سرطان الجلد حتى خلال الأسبوع الأول من العلاج المستهدف [23] ، مما يشير إلى أنه يمكن البدء في نظام مشترك مع الأدوية التي تحفز الإصابة بالفيروبتوسيس مسبقًا لمنع الهروب عن طريق نزع التمايز.

كما أن عدم التمايز له دور في المقاومة العلاجية بين سرطان البروستاتا والثدي. حددت دراسة اكتساب وفقدان الوظيفة أن زيادة تنظيم عامل نسخ إعادة البرمجة Sox2 يمكن أن يمنح مرونة نسبية عكوسة عن طريق تحويل خلايا سرطان البروستات إلى النمط الظاهري للغدد الصم العصبية ، في سياق الفقد المصاحب لمثبطات الورم p53 و Rb [24]. أظهرت الدراسات السابقة أن الخلايا الجذعية المشتقة من الدهون متعددة القدرات ، والمستخدمة في إعادة بناء الأنسجة الرخوة بعد استئصال الثدي ، تخضع لتغيير النمط الظاهري عن طريق التمايز العضلي الليفي ، مما يؤدي إلى الانكماش وتعزيز الصلابة ، مما يؤدي في النهاية إلى تعزيز تكون الأورام [25]. وقد ثبت أيضًا أن تأثير الضغوط الجسدية على البيئة المكروية للورم المؤدية إلى تطور الورم ينطوي على إثارة عدم التمايز. عندما ينمو الورم ، فإنه يتسبب في ضغط الأنسجة المحيطة. يؤدي الإجهاد البدني الناجم عن سرطان الثدي عن طريق ضغط الخلايا الشحمية المحيطة إلى إطلاق إشارات Wnt / β-catenin وإزالتها لاحقًا من التمايز مع الخلايا الليفية العضلية ، والتي تتفاعل بعد ذلك مع خلايا سرطان الثدي مما يؤدي إلى تعزيز انتشار الورم [26].

3.5 التفكير في علاقة عوامل ياماناكا بتكوين الأورام

والدليل القاطع على أهمية إعادة البرمجة في تطور السرطان هو أن كل عامل من عوامل Yamanaka الأربعة القادرة على لعب دور في عدم التمايز له دور مؤكد في تكوين الأورام بين السرطانات المتعددة. Oct4 هو علامة حيوية للأورام الدراسية [27] وقد نُسب أيضًا إلى الحفاظ على مجموعة الخلايا غير المتمايزة ذات القدرة التكاثرية عن طريق انسداد تمايز الخلايا السلفية [28]. Sox2 هو المحرك الرئيسي نحو مصير الخلايا الجذعية بين ساركوما يوينغ وأورام الثدي والدماغ [29،30]. ارتبط تعبير Aberrant MYC ارتباطًا وثيقًا بالعديد من أنواع السرطان [31] وقد تم ربط KLF4 بسرطان القولون والمستقيم [32]. على الرغم من الأهداف الصعبة نفسها ، قد توفر عوامل Yamanaka نظرة ثاقبة لتطوير علاجات أكثر استهدافًا.

خسارة APC يحافظ على حالة سلف ، والتي يمكن بعدها اكتساب الطفرات السرطانية مثل KRAS ، مما يؤدي إلى تكون الأورام [33]. إذن ، هل يعمل التمايز غير التمايزي كعلامة مميزة تمكِّن من منح الوقت لاكتساب طفرات إضافية للتقدم في الطريق نحو تطور الورم؟ أم أن عدم التمايز يسمح بمرونة النسب للخلايا السرطانية لتغيير مصيرها الخلوي إلى سلالة أكثر مقاومة للعلاجات؟

في حالة ابيضاض الدم النخاعي الحاد (APML) ، ينتج عن الإزاحة بروتين سرطان الدم البرومي النخاعي (PML) ومستقبلات حمض الريتينويك α (رارα) انصهار. التعبير عن PML-RARα يمنع جين الاندماج التمايز النهائي للخلايا المحببة ، مما يؤدي إلى الحفاظ على الخلايا الورمية في مرحلة السلف النخاعي ، ولكن حمض الريتينويك المتحول بالكامل كان ناجحًا في التغلب على كتلة التمايز عن طريق إحداث تمايز الخلايا الورمية إلى حبيبات [34]. يدعم إلغاء التمايز الطرفي ، كما هو موضح في APML ، من أجل الحفاظ على حالة تشبه السلف ، فرضية عدم التمايز كعلامة مميزة منطقية. حتى إذا انتقلت الخلايا السرطانية إلى حالة التمايز النهائي أو تطورت منها ، فيمكنها العودة إلى حالتها الأصلية والحفاظ على جذوعها من خلال عدم التمايز. لقد تم تحدي مشهد وادينجتون من قبل السرطان ، مما وفر للخلايا السرطانية المرونة لاختيار مصيرها من خلال دفع الكرة صعودًا ضد المناظر الطبيعية ، للحفاظ على الخلايا الجذعية السرطانية ودعم أساس السرطان باعتباره مرضًا قاتلًا.

3.6 التدخلات العلاجية على أساس السمة المميزة لعدم التمايز

منع عدم التمايز عن طريق العلاجات المركبة. استهدف سلالة الخلايا المتمايزة جنبًا إلى جنب مع الأدوية التي تمنع عدم التمايز من أجل منع المقاومة المبكرة للعلاجات نتيجة لدونة النسب الممنوحة عن طريق عدم التمايز.

استهداف عدم التمايز مع العلاج التمايزي نحو حالة متمايزة بشكل دائم. تمت المحاولة في البداية في سياق الورم المسخي [35] ، ولكن دليلًا على دراسة المفهوم لهذا النهج كان يعالج APML مع العلاج بحمض الريتينويك المتحول بالكامل [34]. أفادت دراسات أخرى أيضًا عن نهج علاجي تمايز يهدف إلى تحويل الخلايا السرطانية غير المتمايزة إلى خلايا طلائية أكثر حساسية للعلاج الكيميائي [36 ، 37].

اذهب مع التدفق واستخدم مرونة الورم لاستهداف الخلايا الجذعية السرطانية غير المتمايزة مع عوامل النسخ أو الجزيئات الصغيرة لتمييزها إلى سلالات خلوية غير ضارة تفتقر إلى الفاعلية الورمية. يستلزم هذا النهج العلاجي النهائي فهمًا عميقًا للسمة المميزة لعدم التمايز. أثبتت الأعمال الحديثة فعالية هذا النهج عن طريق تحويل خلايا سرطان الثدي الخبيثة إلى خلايا شحمية غير ضارة بعد الانقسام الخيطي. مزيج من PPARγ تم استخدام ناهض Rosiglitazone ، وهو دواء مضاد لمرض السكري ، مع مثبط MEK لإجبار خلايا ورم الثدي على تكوين الدهون ، مما أدى إلى تكوين خلايا شحمية وظيفية غير ضارة بعد الانقسام الخيطي [38] (الشكل 4).

الشكل 4. نهج التحويل إلى العلاج. بعد تركيبة PPARγ ناهض روزيجليتازون (دواء مضاد لمرض السكري) + مثبط MEK - يتم تحويل الخلايا السرطانية إلى خلايا شحمية وظيفية ، تتكيف على أساس [38].

تجادل هذه الدراسات بقوة في أن عدم التمايز بين الخلايا السرطانية على طول مسار النمو نحو سلف أو حالة شبيهة بالخلايا الجذعية بين مختلف أنواع السرطان هي سمة مميزة منسية ، وقدرة مكتسبة منفصلة للسرطان ، وهي بالتأكيد تستدعي مزيدًا من الاستقصاء لفهم أفضل لهذه السمة الجديدة. من الخلايا السرطانية. كانت السمات المميزة للسرطان التي وضعها هاناهان وواينبرغ ذات طبيعة عامة كواحدة من سمات كل سمة مميزة ، كشيء منتشر في غالبية السرطانات على الرغم من الطبيعة غير المتجانسة للمرض. من المؤكد أن التمايز مؤهل ليكون سمة مميزة عامة متميزة عن السمات المميزة الأخرى للسرطان. يؤدي التفاعل المبلغ عنه بين منظمي النسخ Sox2 و Sox9 كمفتاح جيني بين الانتشار العالي والغزو العالي [39] إلى السمة المميزة التالية للسرطان الذي يؤثر على تكوين الأورام - خلل التنظيم اللاجيني (الشكل 5).

الشكل 5. الطريق الأفضل عدم اتباعه: الطبيعة المتشابكة لعدم الاستقرار اللاجيني وعدم الاستقرار الوراثي في ​​الركوب على طريق العلامات المميزة نحو تكوين الأورام.

4. السمة المميزة الجديدة 2: خلل التنظيم الوراثي

إن عدم التمايز إلى حالة السلف هو خطوة تحد من المعدل في تكوين الورم الميلانيني ولكنها مدعومة بآلية وراثية لاجينية [40]. على الرغم من أن عوامل Yamanaka توفر إمكانية إعادة برمجة الخلايا الجسدية المتمايزة إلى حالة متعددة القدرات ، فقد ثبت أن انسداد مثيلة هيستون H3 ليسين 9 (H3K9) يعزز قدرة إعادة البرمجة هذه. وبالمثل ، في سياق مثيلة الحمض النووي ، وهو تغيير رئيسي آخر في الوراثة اللاجينية ، فإن تعزيز إزالة ميثيل الحمض النووي عن طريق تحفيز إنزيمات TET (عشرة -11 إزفاء) باستخدام فيتامين سي يعزز إعادة البرمجة إلى حالة تعدد القدرات [43]. يمكن أن ينظم علم التخلق أيضًا عملية إعادة عقارب الساعة إلى حالة متعددة القدرات على أساس حالة الكروماتين ومستويات التعبير عن الإنزيمات المعدلة للكروماتين [44] ، مما يوفر رابطًا مفاهيميًا مع السمة المميزة الأولى لدينا لإلغاء التمايز.

4.1 ما هو علم التخلق؟

من بين العديد من الأعمال الهائلة ، وضع ثيودور بوفيري الأساس لدور علم التخلق في السرطان من خلال ملاحظته لهياكل الكروماتين غير الطبيعية في الخلايا السرطانية ، والتي تم وصفها منذ أكثر من 90 عامًا [45]. مصطلح "علم التخلق" كان أول من صاغه كونراد وادينجتون ، معرّفًا إياه بأنه "فرع البيولوجيا الذي يدرس التفاعلات السببية بين الجينات ومنتجاتها التي تخلق النمط الظاهري" [8]. فوغلشتاين وفينبرغ ، في محاولة لتشريح الآلية الكامنة وراء التكرار العالي للطفرات بين الأورام ، قارنوا الأنسجة الطبيعية بأنسجة الورم وكشفوا عن فقدان مثيلة الحمض النووي في نسبة كبيرة من أنسجة الورم ، بافتراض أن نقص الميثيل في جزر CpG يمكن أن يؤدي إلى تنشيط الجين الورمي في السرطان [46] والكشف عن انتشار hypomethylation العالمي بين جينومات الورم.

صقل هوليداي تعريف علم التخلق على أنه تغييرات وراثية في التعبير الجيني دون تغيير في تسلسل الحمض النووي ، أي تغيير النمط الظاهري دون تغيير النمط الجيني [47]. مع لعب الوراثة اللاجينية دورًا أساسيًا في تطوير وتطور أنواع مختلفة من السرطانات عن طريق تعديل التعبير الجيني ، مثل فرط ميثيل الجينات الكابتة للورم في الورم الأرومي الشبكي [48] وإسكات الحمض النووي الريبي الميكروي [49] ، فهي سمة محورية للسرطان.

4.2 البصمات اللاجينية باعتبارها "لمسة ميداس" لتكوين الأورام الدافعة - السمة المميزة للسمات المميزة

كما تمت مناقشته في سمات السمة المميزة ، فإن خلل التنظيم اللاجيني هو قدرة وظيفية نشطة ، وهو سمة فريدة بين الخلايا السرطانية وهناك بصمات جينية على الخلايا السرطانية تعكس طبيعتها المزمنة. إن عدم التنظيم الجيني الذي يُنظر إليه على أنه متفرج سيكون بمثابة إقصاء لدوره النشط في تكوين الأورام ، حيث أشارت العديد من الدراسات إلى دوره في بدء الورم. في عام 2006 ، اقترح Feinberg نموذج السلفية اللاجينية لتكوين الأورام ، حيث يؤدي اختلال التنظيم اللاجيني لسكان الخلايا السلفية إلى ظهور الأورام [50] (الشكل 6).

الشكل 6. مفترق طرق جيني: العديد من الدراسات التي تدعم نموذج السلف اللاجينى.

4.3 استمرار الإشارات التكاثرية

تظهر العديد من الأورام اكتسابًا لطفرة وظيفية في إنزيم نازعة هيدروجين الأيزوسيترات (IDH) [51،52] ، مما يؤدي إلى إنتاج مركب oncometabolite 2-hydroxyglutarate ، والذي يعطل وظيفة هيدروكسيلازات مثل TET - وهو محفز رئيسي في عملية إزالة ميثيل الحمض النووي [53،54]. والنتيجة هي نمط ظاهري مفرط الميثيل كما يظهر مع النمط الظاهري لميثيل جزيرة CpG (G-CIMP) في الورم الدبقي المتحور IDH [55]. هذا يغير تقارب الارتباط لبروتين ربط الحمض النووي CTCF (عامل ربط CCCTC) والذي يكون حساسًا جدًا لحالات المثيلة [56]. CTCF له وظيفة حاسمة كعازل ، حيث يضع الحدود التي تحد من التفاعلات بين المُحسِّن والجين في سياق المجالات المرتبطة طوبولوجيًا (TADs) [56]. يتم فقدان هذا العزل نتيجة للارتباط المنخفض لـ CTCF ، مما يسهل التفاعلات الشاذة بين المعززات والجينات المختلطة نتيجة لتغير طوبولوجيا الكروموسومات الناتجة عن خلل التنظيم اللاجينى [57]. في هذا السياق، مستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية أ (بدجفرا) ، يتم تنشيط أحد الجينات الورمية السائدة بين الأورام الدبقية كنتيجة للانخفاض الناتج عن خلل التنظيم اللاجيني في عزل CTCF ، مع محسن قوي مختلط يقود التكوينات بدجفرا التعبير ، مما يؤدي إلى انتشار مستمر في الأورام الدبقية [57]. قد يتم الحفاظ على فقدان عزل CTCF في الانقسامات الخلوية اللاحقة ، مما يضر بالطوبولوجيا الجينية التي يتم الحفاظ عليها بخلاف ذلك بواسطة هذا العزل ، مما يؤدي إلى مزيد من تنشيط الجين الورمي الذي لا يقتصر على بدجفرا [59].

لا تقتصر هذه الآلية على الأورام الدبقية ، حيث تم الإبلاغ عن مواقع CTCF المتاخمة للجينات المسرطنة كنقاط ساخنة للطفرات وغالبًا ما تتطور في أورام متعددة ، مثل سرطان بطانة الرحم [60] ، وسرطان القولون والمستقيم (CRCs) والمريء وسرطان الكبد [59].

4.4 تجنب مثبطات النمو

مثبط كيناز 2A المعتمد على Cyclin (CDKN2A) يقوم بترميز مثبط الورم الفعال p16 INK4a ، والذي يرتبط بـ kinase المعتمد على السيكلين 4/6 (CDK4 / 6) ، مما يؤدي إلى تغيير تكويني متماثل يمنع تكوين مركب cyclin D – CDK4 / 6. نتيجة لنقص هذا المركب ، يتم الحفاظ على بروتين الورم الأرومي الشبكي (Rb) في حالة نقص الفسفرة ، مما يعزز تكوين المركب القمعي Rb / E2F. هذا يؤدي إلى قمع النمو ، نتيجة توقف دورة الخلية في G1 [61]. الإسكات اللاجيني لمثبطات الورم مثل p16 INK4a عبر الميثيل المفرط المروج يتوسط التهرب من قمع النمو ، كما يتضح من دراسات متعددة حول التعديلات اللاجينية المذكورة أدناه (الجدول 1).

الجدول 1. عدم الاستقرار الوراثي فوق الجيني بوساطة التهرب من مثبطات النمو.

وبالمثل ، فإن فرط نشاط مُحسِّن Zeste homologue 2 (EZH2) ، وهو وحدة فرعية محفزة من مركب قمعي متعدد الخلايا 2 (PRC2) يشارك في تريميثيل هيستون H3 ليسين 27 لتشكيل H3K27me3 ، متورط في تجنب قمع النمو عبر CDKN2A القمع [65-67] إعادة التأكيد على دور خلل التنظيم اللاجيني في تسهيل العلامات المميزة [62].

4.5 الغزو والورم الخبيث

أحد المكونات الأساسية للسمات المميزة للغزو والورم الخبيث هو الانتقال الظهاري واللحمة المتوسطة القابل للانعكاس (EMT) ، والذي يتم تنسيقه عن طريق التفاعل بين المُعدِّلات اللاجينية لتكوين الكروماتين وعوامل النسخ التي تحفز EMT. يُفقد التعبير عن E-cadherin ، وهو المنسق الرئيسي للنمط الظاهري الظهاري ، أثناء EMT. القمع اللاجيني لل CDH1 ، الذي يشفر E-cadherin ، بوساطة توظيف EMT الذي يحفز عامل النسخ Snail إلى CDH1 المروج ، مما يؤدي إلى علامة قمعية H3K27me3 [68]. علاوة على ذلك ، يمكن ربط Snail بـ Mi-2-إعادة تشكيل النواة و ديستيلاز (NuRD) المركب القمعي ، والذي يمكن أن يقمع CDH1 النشاط عبر نزع CDH1 المروج [69].

4.6 الخلود المتكرر

إطالة التيلومير البديل (ALT) هو مسار قائم على إعادة التركيب المتماثل مستقل عن التيلوميراز والذي تستخدمه الخلايا السرطانية للتغلب على حد Hayflick للحفاظ على طول التيلومير [70]. يؤدي التفاعل بين التخلق والطفرات الجينية إلى اضطرابات في متغير هيستون H3.3 وبروتينات التخلف العقلي المرتبط بـ ألفا ثلاسيميا X (ATRX) والبروتين المرتبط بمجال الموت (Daxx) مما يضعف دمج متغير هيستون H3 .3 في التيلوميرات ، مما يؤدي إلى تعطيل حالتها غير المتجانسة وتسهيل ALT [71].

4.7 تحريض تكوين الأوعية الدموية

يلعب علم التخلق دورًا رئيسيًا في تكوين الأوعية الدموية. ثبت أن هيستون ديستيلازس يقلل من تنظيم التعبير عن فون هيبل لينداو (VHL) و p53 ، ولكنه يعزز زيادة في العامل -1 المحفز لنقص الأكسجةα وعامل النمو البطاني الوعائي (VEGF) ، مما يحفز تكوين الأوعية عن طريق قمع الجينات القاتلة للورم المستجيبة لنقص الأكسجة [72 ، 73]. يُظهر سرطان المشيمة ، وهو ورم وعائي للغاية مشتق من الأرومة الغاذية ، إسكات جيني لـ FLT1 عن طريق فرط الميثيل المروج. تعبر الأرومة الغاذية المشيمية الطبيعية عن مستويات وفيرة من عامل مضاد لتولد الأوعية ، قابل للذوبان Fms-like tyrosine kinase-1 (sFLT1) من FLT1 المكان. إسكات جيني FLT1 يمنع التعبير عن هذا المنظم السلبي ، مما يسهل تكوين الأوعية في سرطان المشيمة [74].

4.8 مقاومة موت الخلايا

الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال هو سرطان شديد العدوانية مع تشخيص كئيب. ومع ذلك ، فإن الإستراتيجية العلاجية الواعدة تتمثل في تحفيز موت الخلايا السرطانية عن طريق عامل نخر الورم المرتبط بعامل نخر الورم الذي يحفز على الاستماتة (TRAIL) العلاج القائم على أساس العلاج الذي يرتبط بمستقبل الموت البشري 4 (DR4). ومع ذلك ، فإن إسكات الجينات عبر مثيلة المروج DR4 يخفف من موت الخلايا المبرمج بوساطة TRAIL / DR4 [75]. هناك دليل إضافي على مقاومة الوراثة اللاجينية التي تتوسط مقاومة موت الخلايا ، وهو مقاومة العلاج بالأنثراسيكلين في ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) ، بسبب ضعف استجابة تلف الحمض النووي من إعادة تشكيل النوكليوزوم المعيب ، نتيجة لطفرة منظم الوراثة اللاجينية DNA methyltransferase 3A [76]. يُظهر CXCL14 ، وهو مادة كيميائية يمكن أن تؤثر على موت الخلايا المبرمج ، أنه مرشح متكرر للإسكات اللاجيني بين أورام الرئة. لوحظ وجود مثيلة خاصة بالورم من فصيلة CXC من الكيموكينات في 75٪ من الأورام الغدية في الرئة [77].

4.9 التهرب المناعي

الوراثة اللاجينية أساسية للعمل الطبيعي للخلايا المناعية. يعد عرض المستضد من خلال MHC class I محوريًا لنشاط خلايا CD8 + T. المتعامل من الدرجة الأولى NLRC5 هو منظم نسخي لجينات الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير ، لكن منطقة المروج لها NLRC5 يتم ميثيلته بشكل متكرر بين السرطانات ، مما يؤدي إلى تقليل التعبير الجيني للفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير [78].

4.10. تحرير الطاقة الخلوية

من أجل التكيف مع بيئة مكروية معادية ولتلبية احتياجاتها الأيضية العالية ، يمكن للخلايا السرطانية استخدام تحلل السكر ، بدلاً من الفسفرة المؤكسدة لاستقلاب الجلوكوز ، حتى في الظروف الهوائية. المنشطات المركزية المتورطة في النمط الظاهري حال السكر هي مسار PI3 K / AKT / mTOR جنبًا إلى جنب مع إشارات MYC و HIF-1 [79].

مثبطات الورم التي تثبط هذا المسار وهي PTEN [80], VHL [81,82], LKB1 [83] ويتم إسكات هيدروكسيلاز البرولايل [84] جينيًا عن طريق التحفيز المفرط للميثيل ، مما يساهم في تحرير الطاقة الخلوية.

4.11. عدم الاستقرار الجينومي والطفرة

إن تكرار الجينوم المخلص والحفاظ على السلامة الجينية مدعومان بآليات الوراثة اللاجينية. العناصر القابلة للتحويل (TE) هي سلاسل متكررة للغاية من الحمض النووي في الجينوم البشري ، ولها تسلسل تنظيمي خاص بها ، مما يسمح بالتعبير المستقل والقدرة على تغيير تعبير الجينات المجاورة. نظرًا لأن نشاط TE له نزعة عالية إلى تعطيل السلامة الجينية ، فعادة ما يتم إسكاتها بالتخلق ، ولكن يتم فقدان هذا التنظيم في السرطان [85].

4.12. الورم يعزز الالتهاب

تؤدي إزالة الميثيل من الحمض النووي إلى نسخ الجينات المرتبطة بالالتهاب ، بما في ذلك مستقبلات الكيموكين 4 (CXCR4) و أميلويد المصل أ (الشعيبة) في سرطان الخلايا الكلوية المتقدمة الصافية (ccRCC) ، مما يساهم في تعزيز الورم للالتهاب الجوهري للخلايا السرطانية عن طريق إعادة التشكيل اللاجيني [86].

تسلط الدراسات المذكورة أعلاه الضوء على الأساس اللاجيني لكل من السمات المميزة للسرطان وتقدم دليلاً دامغًا على الطبيعة التي لا غنى عنها لخلل التنظيم اللاجيني كعلامة تمكينية محورية للسرطان. ومع ذلك ، مثلما يشمل السرطان أكثر من مجرد الخلايا السرطانية ، فإن أجسامنا هي أكثر من مجرد مجموعة من الخلايا البشرية. يقودنا هذا الفكر الواقعي إلى السمة المميزة الثالثة ، الميكروبيوم.

5. السمة المميزة الجديدة 3: تغير الميكروبيوم

مفهوم أن جسم الإنسان وعاء للكائنات الحية الدقيقة الأخرى راسخ - فالميتاجينوم الميكروبي في أجسامنا يفوق جينومنا بما لا يقل عن 100 ضعف [87]. ظهرت الكائنات الدقيقة لأول مرة منذ حوالي 3.25 مليار سنة [88] وعلى مدى 1.25 مليار سنة من التعايش مع حقيقيات النوى متعددة الخلايا [89] (الشكل 7) ، شكل التفاعل مع الميكروبات التطور ، كما يتضح من التحكم الميكروبي في توازن المضيف [ 90]. تشير التقديرات إلى أن ما يقرب من نصف المستقلبات في البلازما من أصل ميكروبيولوجي [91] ، لكن الميكروبيوم البشري يلعب دورًا مزدوجًا. هيليكوباكتر بيلوري منتشر في كل مكان تقريبًا بين البشر ، مستعمرًا حوالي 50٪ من سكان العالم ، بعد أن تطورت مع البشر في ارتباط يمتد لأكثر من 50000 عام [92]. جرثومة المعدة لقد ثبت أن الاستعمار يقلل من خطر الإصابة بمرض الجزر المعدي المريئي وعواقبه اللاحقة ، سرطان المريء [93]. وقد يمنح أيضًا الحماية ضد الربو [94] والأمراض المُزيلة للميالين مثل التصلب المتعدد [95] والسل [96] ومرض التهاب الأمعاء [97]. جرثومة المعدة كما ثبت أنه يعدل توازن الطاقة من خلال التعاون مع ميكروبيوتا الأمعاء ، مما يؤثر على تعميم هرمونات الأمعاء الأيضية [98].

على النقيض من هذه الأدوار المفيدة ، فإنه كمكون من مكونات ميكروبيوم الأمعاء ، فإنه يرتبط أيضًا بـ 90٪ من سرطانات المعدة [99]. السرطنة جرثومة المعدة يرتبط بالتعبير عن تفريغ الجين أ (فاكا) و الجين أ المرتبط بالسموم الخلوية (CagA) [100,101]. CagA إيجابي جرثومة المعدة يعزز عدم الاستقرار الوراثي من خلال اضطراب نقطة تفتيش المغزل الانقسامي ، مما يتسبب في عدم استقرار الكروموسومات [102] وعدم الاستقرار اللاجيني. زيادة مستويات ناقلات ميثيل الحمض النووي (DNMTs) [103] تؤدي إلى فرط الميثيل MLH1 ، أحد الجينات الرئيسية لإصلاح عدم تطابق الحمض النووي [104] ، وقد تم اقتراحه للتوسط في النمط الظاهري للطفرة بطريقة الضرب والتشغيل ، مما يعزز تكوين الأورام [101]. بالنظر إلى هذه البيانات ، من المفيد افتراض ما إذا كان الإشريكية القولونية له دور في السرطان ، كونه من أوائل البكتيريا التي استعمرت الجهاز الهضمي لحديثي الولادة [105] ودافع عن صحة الأمعاء في العديد من البروبيوتيك المتاح على الرف [106].

التعايش بكتريا قولونية، في غضون أيام قليلة بعد الولادة ، قم بتأسيس بيئة لاهوائية مواتية في القناة الهضمية لتسهيل استعمار الأنواع الأخرى بما في ذلك Bifidobacterium, المطثية و باكتيرويدس [107]. سلالات معينة من بكتريا قولونية تأوي مجموعة جينية هجينة غير ريبوزومية ببتيد مركب - بوليكيتيد سينثيز (pks) الجزيرة التي تنتج كوليباكتين السام للجينات [108]. وُصِف كوليباكتين بأنه "رأس حربي" بكتيري ، مكونًا جزيئات DNA ضخمة غير مستقرة عبر الألكلة [109]. بين خطوط الخلايا الظهارية ، pks + E. coli لقد ثبت أنه يحفز انكسار الحمض النووي مزدوج الشريطة [110] والصلات المتقاطعة المتداخلة [111].

وصفت دراسات تسلسل الجينوم الكامل التوقيعات الطفرية من خبايا القولون والمستقيم للأفراد الأصحاء حيث تسبب عامل مطفر غير معروف في مجموعة فرعية من الخبايا في التواجد المشترك لاستبدال أحادي القاعدة- A (SBS-A) والإدراج / الحذف A (ID -أ). تم وصف الشكلين على أنهما من إهانة مطفرة تحدث في مرحلة الطفولة المبكرة [112]. ظهر سبب هذين الشكلين أثناء التحقيق في التأثير طويل المدى للكوليباكتين باستخدام أشباه عضويات مشتقة من خلية واحدة ، مع pks- التوقيع الطفيلي يطابق بقوة الشكلين SBS-A و ID-A [113]. حيث pks + E. coli هو العامل المسؤول عن الطفرات الجينية ، وقد أجريت الدراسة على أشباه عضويات لا يمكنها محاكاة الالتهاب أو البيئة المناعية بدقة ، والاستنتاج هو أن الكوليباكتين يمكن أن يبدأ مباشرة تكون الأورام عن طريق الطفرات [113]. ومن المثير للاهتمام أن تأثير هذه البيانات يتجاوز القناة الهضمية ، مما يشير إلى دور مماثل في سرطان الرأس والرقبة بالإضافة إلى سرطانات الجهاز البولي التناسلي [113]. لذا ، ربما ينبغي على المرء أن يعيد النظر في البروبيوتيك الذي يحتوي على مواد سامة للجينات بكتريا قولونية والنظر في فحص pks + E. coli في سياق الوقاية من سرطان القولون والمستقيم.

إن الجدال عن التأثير الميكروبيولوجي على السمة المميزة لعدم الاستقرار الجيني باعتباره كافياً لمساهمته في تكوين الأورام هو التقليل بشكل كبير من دور الميكروبيوم. إن فرضية بذور باجيت (الخلايا السرطانية) والتربة (البيئة الدقيقة للورم) [114] وثيقة الصلة بدور الميكروبيوم في تكوين الأورام. يمكن للميكروبيوم أن يستغل البيئة الالتهابية إلى حالة مؤيدة أو مضادة للورم ، وزراعة التربة الملائمة لبذر بذور تكون الأورام. يمكن إثبات ذلك بوضوح من خلال النتائج التي توصلت إليها دراسة باستخدام أول فيروس سرطاني تم تحديده [115] ، حيث لا يحفز فيروس ساركوما روس الأورام في الأجنة العقيمة على الرغم من التعبير عن الخامس- Src الجين الورمي [116].

في عام 1990 ، اقترح Fearon & amp Vogelstein [117] نموذج Vogelgram لإمراض سرطان القولون متعدد الخطوات. يرجع أحد الأسباب الرئيسية لنجاح فحص القولون في الوقاية من CRC إلى فترة الكمون الطويلة من بدء الورم إلى CRC الذي يمكن اكتشافه سريريًا. هنا ، نعتبر هذا الكمون الطويل في سياق السمة المميزة المقترحة لخلل التنسج الميكروبيوم.

5.1 فرضية شد الحبل الميكروبيوم

قد تكون لعبة شد الحبل بين أنواع الميكروبيوم هي السبب وراء زمن الانتقال الطويل في اتفاقية حقوق الطفل. تسمم معوي باكتيرويديز الهشة (ETBF) يعزز استعمار pks + E. coli، جنبًا إلى جنب مع ما يؤدي إلى عدم الاستقرار الوراثي والجيني. بعد ذلك ، استعمار مؤيد للورم نواة الفيوزوباكتيريوم يعزز أيضًا تكوين الأورام من خلال المساعدة في تطوير بيئة مكروية مثبطة للمناعة وبذر ورم خبيث ، بينما تعمل البكتيريا المضادة للأورام على منع الورم الخبيث. تعتمد فترة الكمون الطويلة ، التي قد تؤدي في النهاية إلى التراكم اللاحق للطفرات الوراثية / الجينية والأورام الخبيثة العلنية ، على التوازن بين الميكروبات المؤيدة / المضادة للورم (الشكل 8).

الشكل 8. (أ,ب) فرضية شد الحبل الميكروبيوم للكمون CRC: تحسين Vogelgram [117] ، مع شرح دور البكتيريا في تقدم CRC متعدد الخطوات.

يفرز ETBF توكسين البروتياز المعدني المعتمد على الزنك 20 كيلو دالتون ، باء الهشة السم (BFT). يحط BFT E-cadherin ، مما يؤدي إلى زيادة تكاثر الخلايا الظهارية المعوية ونفاذية الحاجز المعوي [118]. يؤدي BFT أيضًا إلى تنشيط إشارات بيتا كاتينين ويحث على تنشيط STAT3 (محول إشارة ومنشط النسخ 3) [119] والاستجابة المناعية المساعدة T 17 (TH17) [120]. يقوم ETBF بتعديل مكانة القولون لاختيار البكتيريا ذات ميزة الاستعمار ، مما يؤدي إلى زيادة تنظيم الببتيد المضاد للميكروبات ليبوكالين 2 [121] الذي يتسبب في عزل حيدات الحديد البكتيرية. Siderophores عبارة عن معقدات ملزمة للحديد وهي محورية للبكتيريا لتزدهر في البيئات التي تحد من الحديد ، وبالتالي البكتيريا التي تكون قادرة على مقاومة ليبوكالين 2 ، مثل بكتريا قولونية، ابدأ في الازدهار مع ETBF [122]. لذلك ، فإن أول ضربة في فرضيتنا الخاصة بتكوين الأورام CRC يتم تنظيمها بواسطة ETBF متبوعًا بالاستعمار المشترك لـ ETBF جنبًا إلى جنب مع pks + بكتريا قولونيةوبعد ذلك نواة الفيوزوباكتيريوم يأتي دور.

جرثومة لاهوائية سالبة الجرام ، نواة الفيوزوباكتيريوم يقيم عادة في البلعوم الفموي ، ويشارك في تكوين الأغشية الحيوية للأسنان [123]. يرتبط التصاق عامل الفوعة FadA بالمجال خارج الخلية لـ E-cadherin ويعزز تكوين الأورام عبر إشارات β-catenin / Wnt [124]. F. النواة هو أيضًا مثبط للمناعة ، مما يتسبب في تثبيط استجابات الخلايا التائية مع السماح بتوسيع الورم المعزز للخلايا المناعية المشتقة من النخاع الشوكي [125]. بروتين Fap2 من F. النواة يرتبط مباشرة بالمستقبل المثبط - الغلوبولين المناعي للخلايا التائية ومجال ITIM (TIGIT) ، ويثبط نشاط الخلية القاتلة الطبيعية (NK) ، مما يؤدي إلى التهرب المناعي [126]. دعما لهذه الفرضية ، F. النواة لم يبدأ تكوين الورم في الجسم الحي [127] ، لكنها حافظت على الزخم المؤيد للورم في الجزء الأخير من تكوّن الأورام CRC متعدد الخطوات ورم خبيث سهل [128]. ومن المثير للاهتمام ، أن دراسة استندت إلى خزعات من مرضى CRC وطعوم xenografts للفئران كشفت ذلك F. النواة يمكن أن تصاحب خلايا سرطان القولون والمستقيم الأولية إلى مواقع النقائل البعيدة ، ويتم الحفاظ عليها بين طعوم أجنبي مشتقة من المريض من CRC حتى من خلال مقاطع متعددة. علاوة على ذلك ، العلاج بالميترونيدازول ، وهو مضاد حيوي لتقليل F. النواة أدى الحمل إلى انخفاض نمو الورم [128] ، مما يشير إلى أن الخلايا السرطانية تكافأ على الحمل F. النواة من خلال تعديله للبيئة الدقيقة في الموقع النقيلي البعيد لصالح نمو الورم.

وفي الوقت نفسه ، هناك مجموعة فرعية من البكتيريا المضادة للسرطان بما في ذلك البراز, بيلة الورد و سلاكيا النيابة. التي تولد مواد تقويضية مثل الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) ، على سبيل المثال ، الزبدات [129] ومضادات الأكسدة المعادلة [130]. يقلل الزبدات من تنظيم التعبير الجيني المسبّب للالتهاب ويثبط نمو الورم عن طريق تثبيط إنزيمات الهيستون [131]. تعتمد نتيجة لعبة شد الحبل على العوامل اللاجينية مثل النظام الغذائي الذي سيعطي اليد العليا للمساعدة في الاستعمار إما عن طريق البكتيريا المؤيدة أو المضادة للسرطان.

غالبية مرضى سرطان الغدة البنكرياس القنوي (PDAC) لديهم تشخيص كئيب ، لكن مجموعة فرعية صغيرة من المرضى تعيش لفترة أطول من 5 سنوات [132]. ومن المثير للاهتمام ، أن الناجين على المدى الطويل لديهم تنوع جرثومي أعلى للورم مع توقيعات ميكروبية للورم مميزة مقارنة بالناجين على المدى القصير [133]. أظهر التنوع الميكروبي للورم تأثيرًا منشطًا للمناعة من خلال تحسين تسلل الخلايا المناعية إلى بيئة الورم. علاوة على ذلك ، تم تحديد استعمار أورام البنكرياس بواسطة ميكروبيوتا الأمعاء ، حيث تطابق 25 ٪ من التركيب الميكروبي PDAC مع الأمعاء. أظهرت البيانات قبل السريرية من نفس الدراسة أن زرع الميكروبات البرازية (FMT) ، من المرضى الذين نجوا على المدى الطويل ، إلى الفئران الحاملة للورم أدى إلى تنشيط المناعة في البيئة الدقيقة لورم الفئران وانخفاض كبير في نمو الورم ، مما يؤكد دور الورم الميكروبيوم في تطور المرض ونتائجه ، وكذلك إمكانات FMT في علاج PDAC [133].

5.2 الميكروبيوم أكثر من البكتيريا

نحن بحاجة إلى التفكير في أكثر من مجرد البكتيريا والفيروسات. تبين أن التسلل الفطري من القناة الهضمية إلى البنكرياس يحدث عبر العضلة العاصرة لـ Oddi (الشكل 9أ) ، والذي يعمل كحلقة وصل مباشرة بين القناة البنكرياسية والأمعاء. حدد تحليل التنوع التصنيفي هيمنة الجنس ملاسيزية في أنسجة PDAC مقارنة بأنسجة الأمعاء ، في نماذج الفئران. أكدت مقارنة بيانات التسلسل لعينات براز مريض PDAC مع تلك الخاصة بأنسجة الورم المقترنة هذه النتائج. أدى الاستئصال المضاد للفطريات باستخدام الأمفوتريسين ب إلى تخفيف خلل التنسج البنكرياس في نماذج الفئران وأظهر أنه يعمل بشكل تآزري مع الجيمسيتابين في تقليل عبء الورم [135]. من خلال تجارب إعادة التوطين ، الملاسيزية الكروية تم تحديده على أنه مسؤول عن تطور مرض PDAC ، عن طريق التنشيط الفطري بوساطة محاضرة ربط المانوز (MBL) - سلسلة C3 (الشكل 9)ب). MBL هو بروتين من الجهاز المناعي الفطري الذي يعمل بمثابة opsonin. عند الارتباط بزخارف السكر على جدار الفطريات ، فإنه يطلق سلسلة مكملة ، على وجه الخصوص C3 ، وهو مكون محوري في اتجاه مجرى MBL [135]. بناءً على الاستدلال من الدراسة ، يمكننا التكهن بأن الفحص التشخيصي باستخدام التركيب التصنيفي لعينات البراز قد يكون مناسبًا للكشف المبكر عن PDAC ، وأن العلاج المضاد للفطريات قد يكون فعالًا.

الشكل 9. الورم يعزز الالتهاب الناجم عن الفطريات. (أ) مصرة أودي. (ب) مسار محاضرات ربط المانوز (MBL) لتنشيط المكمل ، تم تكييفه بناءً على [134].

يتم التخلص من أكثر من 85٪ من فيروسات الورم الحليمي البشري (HPV) تلقائيًا [136] ، فلماذا يمكن للـ 15٪ المتبقية التوسط في تطور أورام عنق الرحم؟ تكمن الإجابة في الميكروبيوم المهبلي ، حيث يلعب دسباقتاريس دورًا مهمًا حتى في سرطانات عنق الرحم المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري [137]. اكتوباكيللوس الأنواع هي السائدة في مكانة المهبل وهي من سمات الصحة المهبلية [138]. أنها تحافظ على البيئة الدقيقة المهبلية في حالة حمضية (pH & lt 4.5) عن طريق إنتاج حمض اللاكتيك [138] وتحمي من غزو مسببات الأمراض مثل فيروس الهربس البسيط [139] ، وفيروس نقص المناعة البشرية [140] ، النيسرية البنية [141] وحتى بكتريا قولونية [142]. نضوب اكتوباكيللوس تم ربط الأنواع مع زيادة خطر اكتساب عدوى فيروس الورم الحليمي البشري وتقليل إزالته [137] ، والحد من اكتوباكيللوس ارتبطت الهيمنة وزيادة تنوع الميكروبيوم المهبلي بقوة مع شدة الأورام العنقية [137،143].

يلعب الميكروبيوم أيضًا دورًا مهمًا في تحديد نتيجة كل من العلاجات الكيميائية التقليدية والتدخلات العلاجية المناعية. يمكن أن يغير التوافر البيولوجي للأدوية [144] ، ويضعف بشدة تلف الحمض النووي الناجم عن الأنظمة القائمة على البلاتين في غياب الميكروبات المتعايشة [145]. الإدارة عن طريق الفم Bifidobacterium في الفئران تم التحكم في نمو الورم الميلانيني على قدم المساواة مع حصار نقطة التفتيش باستخدام جسم مضاد محدد لموت الخلية (PD-L1) ومشاركة ، مما أدى إلى القضاء على نمو الورم تقريبًا [146]. علاوة على ذلك ، فإن فعالية حجب CTLA-4 ، وهو منظم سلبي رئيسي لتنشيط الخلايا التائية ، يعتمد على باكتيرويدس لا تستجيب الأنواع والأورام في الفئران المعالجة بالمضادات الحيوية أو الممحوضة للحصار CTLA-4 [147]. يلعب الميكروبيوم أيضًا دورًا في الترصد المناعي ، كما يتضح من فرضية النظافة التي تربط بين زيادة حدوث بعض السرطانات لتقليل التعرض لميكروبات معينة [148،149].

في الختام ، يمارس الميكروبيوم تأثيرات مفيدة وشائنة على جسم الإنسان. نحن نجادل بأن لها دورًا في كل من الثلاثية المناعية [150] ، أي القضاء والتوازن والهروب أثناء تكون الأورام ، وبالتالي فهي سمة تمكينية محورية للسرطان. لقد ثبت أن تغيير الميكروبات المعوية بوساطة المضادات الحيوية يغير البيئة المكروية للورم الدماغي ، وبالتالي يؤثر على تطور الورم الدبقي [151] ، والذي يقودنا إلى السمة المميزة النهائية للسرطان - إشارات الأعصاب / الخلايا العصبية.

6. السمة المميزة الجديدة 4: تغيير الإشارات العصبية

فيساليوس في كتابه De corporis humani fabrica libri septem، وصف الطبيعة الترادفية للأوعية الدموية والأعصاب [4،198] (الشكل 10) ، لا غنى عن التعصيب وإمداد الدم للنمو والبقاء على قيد الحياة. نظرًا لأن تكوين الأوعية الدموية له دور ثابت ، فمن المغري التعمق أكثر في دور الأعصاب في السرطان ، وهو موضوع غالبًا ما يتم تجاهله. ربما يكون السبب هو الصعوبة التي تنطوي عليها مراقبة الأعصاب أثناء الأنسجة الروتينية لعينات الورم ، لكن الأعصاب هي أحد أهم جوانب تطور الورم.يؤدي الورم الخبيث الذي يصيب الجهاز العصبي المركزي / الجهاز العصبي المحيطي إلى زيادة المراضة / الوفيات.

الشكل 10. الأوعية الدموية والأعصاب في ترادف.

في عام 1840 ، حاول الجراحون قطع العصب الثلاثي التوائم الذي يمتد على طول الوجه والأوعية الدموية المصاحبة له من أجل علاج ورم الشفتين. وفرت السيطرة على الأعراض لكنها فشلت في علاج المرضى وفي النهاية أمرت بالاستئصال الكامل للورم [152]. ومع ذلك ، مع التطورات الحديثة في فهم وظيفة الجهاز العصبي ، يمكن توضيح دوره في بدء الورم وتطوره بشكل أفضل ، للحصول على فوائد علاجية. ترتبط كثافة الألياف العصبية في أنسجة الورم بقوة المرض بين العديد من السرطانات ، بما في ذلك سرطان الثدي [153] والرئة [154] وسرطان القولون والمستقيم [155] وسرطان البروستاتا [156]. بناءً على هذه الملاحظات ، يمكن للمرء أن يدعو إلى قطع الخلايا العصبية للتحكم في تطور الورم. ومع ذلك ، في نموذج فأر PDAC ، أدى استئصال العصب المبهم تحت الحجاب الحاجز ، والذي يستهدف العصب المبهم - وهو عصب مختلط مع مكونات حسية وغير متجانسة ، إلى نمو الورم المعزز وتقليل معدل البقاء على قيد الحياة [157]. على النقيض من ذلك ، أدى قطع نفس العصب في نماذج سرطان المعدة إلى كبت تكون الأورام [158]. بدلاً من النهج الجذري للقطع ، فإن النهج البديل هو استخدام إزالة التعصيب الكيميائي ، كما يتم إجراؤه في استهداف محدد للأعصاب الحسية في سرطان الأقنية ، واستخدام الكابسيسين يثبط تطور سرطان البنكرياس القنوي (PDAC) [159]. هناك طريقة أخرى تتمثل في حقن توكسين البوتولينوم أ (البوتوكس) ، وهو سم عصبي ، في جدار المعدة. أدى هذا إلى إعاقة التقدم في الإصابة بالسرطان الغدي العلني بين النماذج السابقة للأورام ومنع تطور المرض في نماذج سرطان المعدة المتقدمة [158].

6.1 حاصرات بيتا لتثبيط تطور الورم

تتورط الأعصاب السمبثاوية في تشكيل الأوعية الدموية أثناء التطور المبكر [160]. تطلق الأعصاب السمبثاوية النورأدرينالين ، وتزداد مستوياته في الدورة الدموية أثناء الإجهاد المزمن [161]. تتوسط مستقبلات بيتا الأدرينالية معظم تأثيرات النورادرينالين. منذ فترة طويلة يُعزى الإجهاد المزمن كعامل خطر للإصابة بالسرطان [162]. أدى استنساخ تأثير الإجهاد المزمن في نماذج الفئران المعدلة وراثيًا لسرطان الثدي عن طريق إعطاء إيزوبرينالين على المدى الطويل ، وهو ناهض غير انتقائي بيتا الأدرينالية ، إلى زيادة ورم خبيث في العقدة الليمفاوية ، في حين تثبيط الإشارات الأدرينالية باستخدام بروبرانولول ، وهو مادة غير انتقائية β-blocker ، أدى إلى تثبيط ورم خبيث في العقدة الليمفاوية [163]. بتكرار دور مستقبلات بيتا الأدرينالية ، لوحظ أيضًا تأثير مماثل في نماذج سرطان البنكرياس للإجهاد المزمن ، مع تقليل حجم الورم بعد إعطاء بروبرانولول [164].

يتم التوسط في التأثيرات المؤيدة للأورام التي تمارسها الأعصاب المتعاطفة استجابة للإجهاد بواسطة مستقبلات بيتا الأدرينالية. وقد تم إثبات ذلك بشكل رائع في العمل الذي أظهر أن تنشيطًا بوساطة إشارة مشتق من العصب الأدرينالي لمفتاح وعائي في نموذج فأر معدّل وراثيًا لسرطان البروستاتا [165].

تقوم الأعصاب المتعاطفة في أورام البروستاتا بإفراز النورأدرينالين الذي ، من خلال مستقبل β2 الأدرينالي الموجود على الخلايا البطانية ، يؤدي إلى تبديل مولد الأوعية الدموية عن طريق إحداث تغيير في استقلاب الخلايا البطانية من الفسفرة المؤكسدة نحو تحلل السكر الهوائي ، مما يؤدي إلى تولد الأوعية وتغذية تقدم الورم. يؤدي الحصار المفروض على إشارات مستقبلات بيتا الأدرينالية إلى إرجاع عملية التمثيل الغذائي للخلايا البطانية من التحلل الهوائي إلى الفسفرة التأكسدية من خلال نشاط عامل تجميع أوكسيديز السيتوكروم C 6 (Coa6) ، مما يثبط تكوين الأوعية ويحد من تقدم الورم [165].

6.2 غزو ​​حول العصب في سرطان الغدة البنكرياس القنوي

يرتبط الغزو حول العصب بأسوأ الإنذار في PDAC [166] ، حيث تقوم خلايا PDAC بتجنيد الأعصاب عبر عامل نمو الأعصاب (NGF) [167]. في نماذج PDAC الفئران ، تؤدي إشارات العصب الودي المعتمد على الإجهاد المزمن إلى نمو الورم عبر حلقة التغذية الأمامية ، حيث تحفز الإشارات الأدرينالية NGF ، مما يعزز تعصيب الخلايا السرطانية عبر التكوُّن المحوري ، مما يؤدي إلى زيادة تراكم النورادرينالين في البيئة الدقيقة للورم ، مما يؤدي إلى تحفيز β2-adrenergic تقدم PDAC المعتمد على المستقبلات [168] (الشكل 11).

الشكل 11. إشارات العصب الودي المعتمد على الإجهاد المزمن والتي تؤدي إلى نمو الورم عبر حلقة التغذية الأمامية.

الحصار المفروض على مستقبل β2 الأدرينالية ، أو مستقبلات NGF تروبوميوسين كيناز A (TRKA) ، يعطل هذه الحلقة المغذية ويمنع تقدم الورم [167،168]. أبلغت الدراسات السريرية عن تحسن البقاء على قيد الحياة بين مرضى PDAC باستخدام β-blocker [169]. يوفر هذا فرصة سانحة لعلاج المرضى الذين يعانون من أورام البنكرياس داخل الظهارة (PanINs) مع نظام مانع β غير انتقائي لمنع تطور PDAC الصريح ، على الرغم من أن التحدي المتمثل في الكشف المبكر لا يزال قائماً. يمكن تسهيل ذلك باستخدام اختبار تشخيصي يعتمد على التركيب التصنيفي لعينات البراز ، كما تمت مناقشته سابقًا.

في حين أن إشارات بيتا الأدرينالية مؤيدة للورم في السرطانات الصلبة المذكورة أعلاه ، هناك تحذير من تأثير معاكس يضيف إلى تعقيد استهداف السمة المميزة للأعصاب / الإشارات العصبية. تم ربط إشارات العصب الودي بوساطة النورادرينالين بالحفاظ على الحالة المستقرة للخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) في مكانة نخاع العظم بطريقة يومية [170]. يؤدي استنزاف إشارات بيتا الأدرينالية إلى زيادة نزوع الأورام التكاثرية النخاعية [171،172] ، وبالتالي فإن تنفيذ حاصرات β التي تستهدف الإشارات المتعاطفة في الورم الخبيث يعتمد على السياق.

6.3 وضع العربة أمام الحصان: هل تهاجر الأعصاب نحو الأورام أم تهاجر الخلايا السرطانية نحو الأعصاب؟

خلايا شوان ، الخلايا الدبقية المسؤولة عن الخلايا العصبية الطرفية النخاعية ، هي مفتاح التوازن العصبي ، والمشاركة في التنكس الواليري ، وإصلاح الأعصاب وتجديدها [173]. في خارج الجسم الحي نموذج باستخدام العصب الوركي للفئران ، أظهرت خلايا شوان تقاربًا كبيرًا تجاه خلايا أورام البنكرياس والقولون ، ولكن ليس الخلايا الطبيعية ، مهاجرة نحو الخلايا السرطانية ، وبالتالي تحديد مسار لتكوين الخلايا العصبية المدفوعة بالورم [174]. عامل نمو الأعصاب (NGF) ومستقبلاته TRKA و p75NTR هي منظمات مهمة لتعصيب الغدة ونمو النوريت. كما أنها متورطة في التتبع العصبي [175] ، أي قدرة الخلايا السرطانية على الهجرة على طول المحاور.

Pro-NGF ، مقدمة NGF ، يعمل كخزان لـ NGF [176]. اقترحت الدراسات الكيميائية النسيجية المناعية في سرطان البروستاتا أن إنتاج الخلايا السرطانية المؤيدة لـ NGF قد يؤدي إلى تكوين المحاور [177]. وبالتالي ، هناك عنصر من التفاعل المتبادل بين الأعصاب والخلايا السرطانية الذي يقود خلايا شوان لتكوين الأورام تهاجر نحو الخلايا السرطانية بينما تقوم خلايا الورم في البروستاتا بدورها بتجنيد الأعصاب عبر pro-NGF.

6.4. تفاعل متشابك بين خلايا ورم الدماغ والخلايا العصبية

تأتي الدلائل على التفاعل بين الخلايا السرطانية والخلايا العصبية من دراسة نقاط الاشتباك العصبي بين الخلايا العصبية وخلايا السلائف قليلة التغصن ، مما يدل على وجود خلية عصبية لمشبك غير عصبي [178] ، بالإضافة إلى اكتشاف أن إفراز الغلوتامات يمنح ميزة نمو خلايا الورم الدبقي [ 179]. تم تعزيز هذه الدراسات الأولية من خلال تحديد المشابك الوظيفية بين الخلايا العصبية وخلايا الورم الدبقي ، مع التحليل الترانسكريبتومي الذي يؤكد كذلك أن خلايا الورم الدبقي تعبر عن GluA2 ، وهي وحدة فرعية من مستقبلات الغلوتامات المؤين للشيء ، α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4 - مستقبلات حمض البروبيونيك أيزوكسازول (أمبار). العلاج بمضاد AMPAR يمنع تطور الورم الدبقي ، مما يشير إلى أن خلايا الورم الدبقي يمكنها اختيار إشارات الجلوتامات لتسهيل الغزو وتطور الورم [180،181] (الشكل 12). بناءً على هاتين الدراستين ، يمكن للمرء التكهن بما إذا كانت الأدوية المضادة للصرع التي تعمل قبل المشبكي ، مثل ليفيتيراسيتام [182] ، قد تمنع تطور الورم الدبقي. يمكن أن يكون النهج البديل هو مضاد AMPAR غير التنافسي مثل perampanel ، الذي يتمتع باختراق جيد للدماغ ، لاستخدامه في علاج الورم الدبقي [183]. المفتاح الجدير بالملاحظة هو أن AMPARs المذكورة في كلتا الدراستين [180،181] قابلة للاختراق بالكالسيوم ، مما يعني أن الهدف من الدواء المرشح يجب أن يكون نفاذية للكالسيوم AMPAR

الشكل 12. التفاعل المشبكي بين الخلايا العصبية قبل المشبكي والورم الدبقي عبر مستقبلات AMPA.

يمثل ورم خبيث في الدماغ سيناريو كش ملك للأطباء ولكن اكتشافًا مذهلًا ، وهو فك رموز التفاعل بين الخلايا العصبية والخلايا النقيلية [184] ، يمكن الآن أن يمهد الطريق لمقاربات علاجية جديدة.

6.5. المشبك الثلاثي الطفيلي

يحمل سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) تشخيصًا سيئًا لأنه يفتقر إلى التعبير عن مستقبلات الهرمونات المستهدفة ومستقبلات عامل نمو البشرة البشرية 2 ، إلى جانب الميل للانتشار إلى الدماغ [185]. ن-مستقبلات الميثيل د-أسبارتات (NMDAR) ، وهو نوع من مستقبلات الغلوتامات ، يلعب دورًا رئيسيًا في اللدونة المشبكية للجهاز العصبي المركزي ، ولكن له دور أيضًا في تطور أورام المبيض والبنكرياس [186]. حددت بيانات النسخ تعبيرًا أعلى عن NMDAR بين الأنواع الفرعية القاعدية لسرطانات الثدي مثل (TNBC) ، ولا سيما الوحدة الفرعية NMDAR GluN2B ، والتي تحتوي على مواقع الفسفرة الحاسمة لإشارات NMDAR. تم استبعاد مصدر تلقائي لإشارات NMDAR بوساطة الغلوتامات في البيئة المكروية من الثدي إلى ورم خبيث في الدماغ (B2BM) ، مع العثور على خلايا B2BM للتعبير عن نيوروليجين -2 [184] ، والذي أظهر التعبير عنه بواسطة الخلايا غير العصبية أنه يحفز قبل المشبكي. التمايز والزناد من جديد تشكيل المشابك الزائفة [187،188].

كشف التحليل المجهري لنماذج B2BM الفأرية عن ظاهرة المشابك الزائفة ثلاثية الأطراف. انبثقت نتوءات شبيهة بالأصابع من خلايا B2BM نحو المشابك المثيرة ، مشكلةً مشابكًا ثلاثية زائفة [184]. في الفيزيولوجيا العصبية الطبيعية ، يتم تحصين الغلوتامات المنبعثة من الخلايا العصبية قبل المشبكي بواسطة الخلايا العصبية بعد المشبكية التي تعبر عن مستقبل الغلوتامات NMDAR ، وكذلك الخلايا النجمية الموجودة بجوار الشق المشبكي [189]. يتم محاكاة هذه الظاهرة الثلاثية بواسطة خلايا B2BM ، التي تتخذ موقع الخلية النجمية بجوار الشق المشبكي وتستخدم الغلوتامات من الخلايا العصبية قبل المشبكي لتعزيز المزيد من الانبثاث والاستعمار في الدماغ (الشكل 13).

الشكل 13. المشبك الثلاثي الطفيلي: استعمار B2BM للدماغ باستخدام الغلوتامات من المشبك الثلاثي الزائف ، تم تكييفه بناءً على [184].

أظهر تعديل تعبير GluN2B أن إشارات NMDAR لم تكن ضرورية للبذر الأولي لخلايا ورم الثدي في الدماغ ، بل كانت ضرورية لتكاثر خلايا B2BM [184]. وبالتالي ، تعمل خلايا B2BM على ضبط المكانة العصبية بشكل فعال لصالحها دون تعطيل البنية التحتية التشابكية الحالية. يمكن أيضًا اختيار تقاطعات فجوة الخلايا الورمية - الخلايا النجمية لتعزيز ورم خبيث في الدماغ عبر إشارات GMP-AMP (cGAMP) الدورية 2′3′. يمكن أن يتم تعطيل هذا من خلال مغير مفرق الفجوة meclofenamate ، والذي له توافر بيولوجي عن طريق الفم ويمكن أن يمر عبر الحاجز الدموي الدماغي [190]. وبالمثل ، استنادًا إلى الاستدلال على أن خلايا B2BM تستفيد من إشارات NMDAR من أجل التقدم النقيلي في الدماغ [184] ، يمكن للمرء أن يستغل المشبك الثلاثي الطفيلي للأغراض العلاجية والتشخيصية. قد يكون أحد الأساليب هو إعادة توظيف ميمانتين ، وهو أحد مضادات NMDAR المستخدمة لعلاج مرض الزهايمر ، للحد من تطور B2BM في مرضى TNBC. علاوة على ذلك ، يمكن استخدام الجلوتامين الموسوم إشعاعيًا لتصوير ورم خبيث في الدماغ لسرطان الثدي الثلاثي السلبي [191].

6.6. الأعصاب والورم المكروية

يمكن للأعصاب أيضًا أن تلعب دورًا في التهرب المناعي أثناء تكون الأورام من خلال تنظيم بيئة مكروية للورم المثبط للمناعة. يمكن أن تثبط إشارات مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية بواسطة الأعصاب الأدرينالية خروج الخلايا الليمفاوية ، مما يقلل بشكل فعال من تجنيد الخلايا التائية المعدة للمستضد [192]. كشف التلاعب بالأعصاب اللاإرادية باستخدام تقنية هندسة عصبية جديدة تعتمد على ناقل الفيروس عن تطور سريع لسرطان الثدي مع تحفيز العصب الودي في الأورام ، في حين قلص إزالة العصب الودي المحلي نمو الورم وقلل من التعبير عن جزيئات نقطة التفتيش المناعية ، مثل الموت المبرمج -1 ( PD-1) و PD-L1 ، وكذلك FOXP3 ، التي تتوسط كبت المناعة [193]. مثل هذه الاستراتيجية للتدخل الموضعي التي تستهدف المدخلات العصبية ، باستخدام تقنيات الهندسة العصبية الوراثية ، قد تبشر بتحفيز جهاز المناعة مع تعويض الآثار الجانبية الضارة للاستخدام الجهازي لمثبطات نقاط التفتيش.

تعتبر الأعصاب والإشارات العصبية جزءًا لا غنى عنه من تكوين الأورام ، حيث تلعب دورًا نشطًا في تعديل البيئة الدقيقة للورم. إنهم يشاركون في تجنيد الأوعية الدموية للورم ، والتحكم في انقباض / ارتخاء الأوعية الدموية ، وتغيير التعبير عن جزيئات نقاط التفتيش المناعية وتوفير إشارات لتكاثر الخلايا السرطانية ، ومع ذلك فقد تم تجاهل الجهاز العصبي إلى حد كبير في علاجات السرطان. تعتبر الأعصاب والإشارات العصبية من السمات المميزة للسرطان التي توفر للأورام وسيلة للتفاعل مع بيئتها الدقيقة لتسهيل تقدم النقائل. يجب أن تعمل أنظمة العلاج المستقبلية حول الدائرة العصبية لتوفير تحكم أفضل في تطور الورم.

7. الخاتمة

يعتبر فهم السرطان من لعنة ، إلى مجموعة غير متجانسة من الأمراض التي تفتقر إلى القدرة الأساسية على الاستجابة للإشارات الرئيسية التي تنظم الانتشار والتمايز وموت الخلايا قفزة هائلة في الفهم. من عمليات الاستئصال المتعددة بدون تخدير في العصور القديمة ، إلى علاجات السرطان المستهدفة هي بالتأكيد إنجاز رائع للإنجاز. تميزت بصمات السرطان [194] ببدء عصر الألفية للباحثين في مجال السرطان ، مما وضع إطارًا لصقل فهمنا للسرطان كمرض. نقدم أربع سمات مميزة جديدة ، سماتها هي اللغة التي تستخدمها الخلايا السرطانية للتفاعل مع البيئة المكروية لتسهيل التكاثر والبقاء على قيد الحياة. نحن نأخذ في الاعتبار سمتين أساسيتين إضافيتين: عدم التمايز / تباين التمايز وخلل التنظيم اللاجيني ، جنبًا إلى جنب مع اثنين من السمات المميزة: الميكروبيوم المتغير والإشارات العصبية المتغيرة.

لقد قلبت الدراسات المنوية ، كما ناقشناها ، المشهد أحادي الاتجاه للتمايز [9،10] ، ومع ذلك تم تجاهل السمة المميزة لعدم التمايز منذ فترة طويلة في مجال علاجات السرطان. يمكن أيضًا استخدام مرونة النسب التي تمنحها السمة المميزة المقترحة لعدم التمايز ، التي اختطفتها الخلايا السرطانية ، لاستهداف الخلايا السرطانية في أكثر حالاتها ضعفًا لنقلها إلى سلالات تفتقر إلى إمكانات النقائل.

اقترحت اثنتان من السمات المميزة لمنح نقطة أفضلية للتلاعب العلاجي بسبب طبيعتها القابلة للعكس: عدم التنظيم الجيني والميكروبيوم. يوفر عدم التنظيم الجيني فرصًا عديدة للتدخل في تطور السرطان وتطوره. على سبيل المثال ، يمكن أن تؤثر العوامل الغذائية على مستويات ميثيونين المصل ، والتي بدورها يمكن أن تؤثر على مثيلة الهيستون [195]. يمكن التلاعب بالميكروبيوم dysbiosis من خلال تعزيز قدرتنا على تحديد المواد المضادة للسرطان (الصديق) والمسببة للسرطان (العدو) بين الميكروبيوم. يجب دمج تركيبة الميكروبيوم واستخدامها كأداة لتعزيز نتائج العلاجات.

أخيرًا ، تتكون السمة المميزة للإشارات العصبية المتغيرة من أدلة متعددة لوقف الورم الخبيث. العاملان اللذان تستخدمهما الخلايا السرطانية لتصميم بيئتها المكروية لصالحها هما الميكروبيوم والأعصاب. تستخدم الخلايا السرطانية الأعصاب لإنشاء الأوعية الدموية والحصول على إشارات تكاثرية. يمكن أن يرتبط السرطان بألم مبرح ، وهو المفتاح هو أن الخلايا السرطانية تجند العديد من الأعصاب ، وهي سمة يمكن اعتراضها لإدارة الألم. طريقتان لإدارة السمة المميزة للإشارات العصبية المتغيرة إما تضمين استئصال الأعصاب في البروتوكولات الجراحية لإدارة الورم (أكثر صعوبة بشكل ملحوظ من استئصال العقد الليمفاوية) ، أو لاستهداف عامل نمو الأعصاب / التدخل الموضعي للإشارات العصبية داخل البيئة الدقيقة للورم . قد تنظر الدراسات المستقبلية في احتمالات استهداف مادة الأرتيمين التي لها دور ثابت في هجرة السلائف المتعاطفة [196،197].

بالنظر إلى السرطان كقائد لسمفونية خبيثة والسمات المميزة للموسيقيين ، نحتاج إلى ضبط سمعنا لتقدير كل فارق بسيط في القطعة الموسيقية. من خلال تحديد المؤدين الجدد ، يمكننا تكييف تدخلاتنا وإعادة تعليم الأوركسترا وإعادة تأسيس إيقاع الحياة.


6. السمة المميزة الجديدة 4: تغيير الإشارات العصبية

فيساليوس في كتابه De corporis humani fabrica libri septem، وصف الطبيعة الترادفية للأوعية الدموية والأعصاب [4،198] (الشكل & # x000a010) ، لا غنى عن التعصيب وإمدادات الدم للنمو والبقاء على قيد الحياة. نظرًا لأن تكوين الأوعية الدموية له دور ثابت ، فمن المغري التعمق أكثر في دور الأعصاب في السرطان ، وهو موضوع غالبًا ما يتم تجاهله. ربما يكون السبب هو الصعوبة التي تنطوي عليها مراقبة الأعصاب أثناء الأنسجة الروتينية لعينات الورم ، لكن الأعصاب هي أحد أهم جوانب تطور الورم. يؤدي الورم الخبيث الذي يصيب الجهاز العصبي المركزي / الجهاز العصبي المحيطي إلى زيادة المراضة / الوفيات.

الأوعية الدموية والأعصاب جنبًا إلى جنب.

في عام 1840 ، حاول الجراحون قطع العصب الثلاثي التوائم الذي يمتد على طول الوجه والأوعية الدموية المصاحبة له من أجل علاج ورم الشفتين. وفرت السيطرة على الأعراض لكنها فشلت في علاج المرضى وفي النهاية أمرت بالاستئصال الكامل للورم [152]. ومع ذلك ، مع التطورات الحديثة في فهم وظيفة الجهاز العصبي ، يمكن توضيح دوره في بدء الورم وتطوره بشكل أفضل ، للحصول على فوائد علاجية. ترتبط كثافة الألياف العصبية في أنسجة الورم بقوة المرض بين العديد من السرطانات ، بما في ذلك سرطان الثدي [153] والرئة [154] وسرطان القولون والمستقيم [155] وسرطان البروستاتا [156]. بناءً على هذه الملاحظات ، يمكن للمرء أن يدعو إلى قطع الخلايا العصبية للتحكم في تطور الورم. ومع ذلك ، في نموذج الفئران PDAC ، أدى استئصال المبهم الحجابي الفرعي ، الذي يستهدف العصب المبهم & # x02014a المختلط مع كل من المكونات الحسية والجهاز السمبتاوي ، إلى تعزيز نمو الورم وتقليل البقاء على قيد الحياة [157]. على النقيض من ذلك ، أدى قطع نفس العصب في نماذج سرطان المعدة إلى كبت تكون الأورام [158]. بدلاً من النهج الجذري للقطع ، فإن النهج البديل هو استخدام إزالة التعصيب الكيميائي ، كما يتم إجراؤه في استهداف محدد للأعصاب الحسية في سرطان الأقنية ، واستخدام الكابسيسين يثبط تطور سرطان البنكرياس القنوي (PDAC) [159]. هناك طريقة أخرى تتمثل في حقن توكسين البوتولينوم أ (البوتوكس) ، وهو سم عصبي ، في جدار المعدة.أدى هذا إلى إعاقة التقدم في الإصابة بالسرطان الغدي العلني بين النماذج السابقة للأورام ومنع تطور المرض في نماذج سرطان المعدة المتقدمة [158].

6.1 & # x003b2-blockers لمنع تطور الورم

تتورط الأعصاب السمبثاوية في تشكيل الأوعية الدموية أثناء التطور المبكر [160]. تطلق الأعصاب السمبثاوية النورأدرينالين ، وتزداد مستوياته في الدورة الدموية أثناء الإجهاد المزمن [161]. & # x003b2- مستقبلات الأدرينالية تتوسط معظم تأثيرات النورادرينالين. منذ فترة طويلة يُعزى الإجهاد المزمن كعامل خطر للإصابة بالسرطان [162]. أدى استنساخ تأثير الإجهاد المزمن في نماذج الفئران المعدلة وراثيًا لسرطان الثدي عن طريق إعطاء إيزوبرينالين على المدى الطويل ، وهو ناهض غير انتقائي & # x003b2-adrenergic ، إلى زيادة ورم خبيث في العقدة الليمفاوية ، في حين تثبيط الإشارات الأدرينالية باستخدام بروبرانولول ، وهو مادة غير انتقائية. - انتقائي & # x003b2-blocker ، أدى إلى تثبيط ورم خبيث في العقدة الليمفاوية [163]. بتكرار دور مستقبلات الأدرينالية & # x003b2 ، لوحظ أيضًا تأثير مماثل في نماذج سرطان البنكرياس للإجهاد المزمن ، مع انخفاض حجم الورم بعد إعطاء بروبرانولول [164].

يتم التوسط في التأثيرات المؤيدة للأورام التي تمارسها الأعصاب الودية استجابةً للإجهاد بواسطة مستقبلات الأدرينالية & # x003b2. وقد تم إثبات ذلك بشكل رائع في العمل الذي أظهر أن تنشيطًا بوساطة إشارة مشتق من العصب الأدرينالي لمفتاح وعائي في نموذج فأر معدّل وراثيًا لسرطان البروستاتا [165].

تقوم الأعصاب المتعاطفة في أورام البروستاتا بإفراز النورأدرينالين الذي ، من خلال & # x003b22-adrenergic receptor الموجود على الخلايا البطانية ، يؤدي إلى تبديل مولد الأوعية الدموية عن طريق إحداث تغيير في استقلاب الخلايا البطانية من الفسفرة المؤكسدة نحو التحلل الهوائي ، مما يؤدي إلى تكون الأوعية الدموية وتغذي تقدم الورم. يؤدي حصار إشارات مستقبلات الأدرينالية & # x003b2 إلى إعادة استقلاب الخلايا البطانية من التحلل الهوائي إلى الفسفرة المؤكسدة من خلال نشاط عامل تجميع أوكسيديز السيتوكروم C 6 (Coa6) ، مما يثبط تكوين الأوعية ويحد من تقدم الورم [165].

6.2 غزو ​​حول العصب في سرطان الغدة البنكرياس القنوي

يرتبط الغزو حول العصب بأسوأ الإنذار في PDAC [166] ، حيث تقوم خلايا PDAC بتجنيد الأعصاب عبر عامل نمو الأعصاب (NGF) [167]. في نماذج PDAC الفئران ، تؤدي إشارات العصب الودي المعتمد على الإجهاد المزمن إلى نمو الورم عبر حلقة التغذية الأمامية ، حيث تحفز الإشارات الأدرينالية NGF ، مما يعزز تعصيب الخلايا السرطانية عبر التكوُّن المحوري ، مما يؤدي إلى زيادة تراكم النورادرينالين في البيئة الدقيقة للورم ، مما يؤدي إلى تحفيز & # x003b22 - تقدم PDAC المعتمد على مستقبلات الأدرينالية [168] (الشكل & # x000a011).

إشارات العصب السمبثاوي المعتمد على الإجهاد المزمن والتي تؤدي إلى نمو الورم عبر حلقة التغذية الأمامية.

الحصار المفروض على مستقبلات & # x003b22-adrenergic ، أو مستقبل NGF تروبوميوسين-مستقبل كيناز A (TRKA) ، يعطل هذه الحلقة المغذية ويمنع تقدم الورم [167،168]. أفادت الدراسات السريرية عن تحسن معدل البقاء على قيد الحياة بين مرضى PDAC باستخدام & # x003b2-blocker [169]. يوفر هذا فرصة لعلاج المرضى الذين يعانون من أورام البنكرياس داخل الظهارة (PanINs) بنظام مانع غير انتقائي & # x003b2 لمنع تطور PDAC العلني ، على الرغم من استمرار التحدي المتمثل في الكشف المبكر. يمكن تسهيل ذلك باستخدام اختبار تشخيصي يعتمد على التركيب التصنيفي لعينات البراز ، كما تمت مناقشته سابقًا.

في حين أن الإشارات & # x003b2-adrenergic مؤيدة للورم في السرطانات الصلبة المذكورة أعلاه ، هناك تحذير من تأثير معاكس يضيف إلى تعقيد استهداف السمة المميزة للأعصاب / الإشارات العصبية. تم ربط إشارات العصب الودي بوساطة النورادرينالين بالحفاظ على الحالة المستقرة للخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) في مكانة نخاع العظم بطريقة يومية [170]. يؤدي استنزاف الإشارات & # x003b2-adrenergic إلى زيادة نزوع الأورام التكاثرية النخاعية [171،172] ، وبالتالي فإن تنفيذ & # x003b2-blocker استهداف الإشارات المتعاطفة في الورم الخبيث يعتمد على السياق.

6.3 وضع العربة أمام الحصان: هل تهاجر الأعصاب نحو الأورام أم تهاجر الخلايا السرطانية نحو الأعصاب؟

خلايا شوان ، الخلايا الدبقية المسؤولة عن الخلايا العصبية الطرفية النخاعية ، هي مفتاح التوازن العصبي ، والمشاركة في التنكس الواليري ، وإصلاح الأعصاب وتجديدها [173]. في خارج الجسم الحي نموذج باستخدام العصب الوركي للفئران ، أظهرت خلايا شوان تقاربًا كبيرًا تجاه خلايا أورام البنكرياس والقولون ، ولكن ليس الخلايا الطبيعية ، مهاجرة نحو الخلايا السرطانية ، وبالتالي تحديد مسار لتكوين الخلايا العصبية المدفوعة بالورم [174]. عامل نمو الأعصاب (NGF) ومستقبلاته TRKA و p75NTR هي منظمات مهمة لتعصيب الغدة ونمو النوريت. كما أنها متورطة في التتبع العصبي [175] ، أي قدرة الخلايا السرطانية على الهجرة على طول المحاور.

Pro-NGF ، مقدمة NGF ، يعمل كخزان لـ NGF [176]. اقترحت الدراسات الكيميائية النسيجية المناعية في سرطان البروستاتا أن إنتاج الخلايا السرطانية المؤيدة لـ NGF قد يؤدي إلى تكوين المحاور [177]. وبالتالي ، هناك عنصر من التفاعل المتبادل بين الأعصاب والخلايا السرطانية الذي يقود خلايا شوان لتكوين الأورام تهاجر نحو الخلايا السرطانية بينما تقوم خلايا الورم في البروستاتا بدورها بتجنيد الأعصاب عبر pro-NGF.

6.4. تفاعل متشابك بين خلايا ورم الدماغ والخلايا العصبية

تأتي الدلائل على التفاعل بين الخلايا السرطانية والخلايا العصبية من دراسة نقاط الاشتباك العصبي بين الخلايا العصبية وخلايا السلائف قليلة التغصن ، مما يدل على وجود خلية عصبية لمشبك غير عصبي [178] ، بالإضافة إلى اكتشاف أن إفراز الغلوتامات يمنح ميزة نمو خلايا الورم الدبقي [ 179]. تم تعزيز هذه الدراسات الأولية من خلال تحديد المشابك الوظيفية بين الخلايا العصبية وخلايا الورم الدبقي ، مع التحليل الترانسكريبتومي الذي يؤكد كذلك أن خلايا الورم الدبقي تعبر عن GluA2 ، وهي وحدة فرعية من مستقبلات الغلوتامات المتآكلة ، & # x003b1-amino-3-hydroxy-5-methyl مستقبل حمض البروبيونيك -4 إيزوكسازول (أمبار). العلاج بمضاد AMPAR يمنع تطور الورم الدبقي ، مما يشير إلى أن خلايا الورم الدبقي يمكنها اختيار إشارات الجلوتامات لتسهيل الغزو وتطور الورم [180،181] (الشكل & # x000a012). بناءً على هاتين الدراستين ، يمكن للمرء التكهن بما إذا كانت الأدوية المضادة للصرع التي تعمل قبل المشبكي ، مثل ليفيتيراسيتام [182] ، قد تمنع تطور الورم الدبقي. يمكن أن يكون النهج البديل هو مضاد AMPAR غير التنافسي مثل perampanel ، الذي يتمتع باختراق جيد للدماغ ، لاستخدامه في علاج الورم الدبقي [183]. المفتاح الجدير بالملاحظة هو أن AMPARs المذكورة في كلتا الدراستين [180،181] قابلة للاختراق بالكالسيوم ، مما يعني أن الهدف من الدواء المرشح يجب أن يكون نفاذية للكالسيوم AMPAR


ظهور السمات المميزة للسرطان & # 8211 السرطان 13

في منشورنا الأخير ، قمنا بالتفصيل 6 سمات مميزة للسرطان تم وصفها في الأصل في عام 2001. في تحديث 2011 أضاف الباحثون سمتين & # 8216 تمكين & # 8217 واثنين & # 8217 سمة مميزة & # 8217. خاصيتان التمكين ليستا بصمات مميزة ، لكنهما يسمحان بحدوث السمات المميزة. الأول كان & # 8216Genome عدم الاستقرار والطفرة & # 8217 ، وهو أمر واضح نوعًا ما. نظرًا لأن السرطانات بها مئات الطفرات ، فمن الواضح أن الجينوم يجب أن يكون قادرًا على التحور ، وبالتالي فإن الجينوم لديه بعض عدم الاستقرار المتأصل. هذا يضيف القليل جدًا لفهم السرطان. والثاني هو & # 8216 الورم يحفز الالتهاب & # 8217. من المعروف منذ فترة طويلة أن جميع أنواع السرطان تحتوي على خلايا التهابية بداخلها. بما أن الالتهاب هو استجابة للإصابة ، فهذه نتيجة متوقعة لمحاولة الجسم تخليص نفسه من السرطان. لطالما تم وصف الخلايا القاتلة الطبيعية ، وهي خلايا مناعية تجوب الدم في محاولة لقتل الخلايا السرطانية. ومع ذلك ، أشار بحث جديد إلى حقيقة أن هذا الالتهاب كان في كثير من الحالات ، وللمفارقة ، يفعل العكس & # 8211 يساعد الورم. على الرغم من كونها مثيرة للاهتمام ، فإن هاتين الخاصيتين التمكينية تلقيان القليل من الضوء على كيفية نشوء السرطان وانتشاره.

بالإضافة إلى هاتين السمتين التمكينيتين ، تمت إضافة بصمتين مميزتين ناشئتين. يعكس أول & # 8216 تدمير جهاز المناعة & # 8217 نظرية المراقبة المناعية. يقوم جهاز المناعة لدينا دائمًا بدوريات في الدم ويقتل السرطانات المنتشرة الدقيقة قبل أن تتأسس. المرضى الذين يعانون من نقص المناعة ، مثل فيروس نقص المناعة البشرية أو الأدوية المثبطة للمناعة ، مثل متلقي الزرع ، هم أكثر عرضة للإصابة بالسرطان. مرة أخرى ، مثير للاهتمام ، ولكن وصف هذه السمات يلقي القليل من الضوء على السرطان وأصوله. تظهر جميع الخلايا السرطانية الخصائص الأساسية الثلاث التي تحدثنا عنها سابقًا:

  1. ينمون (تجنب تدمير جهاز المناعة يقع هنا)
  2. هم خالدون
  3. يتحركون (ينتقلون)

السمة المميزة الأخرى هي & # 8216 إعادة برمجة استقلاب الطاقة & # 8217. هذا رائع. في ظل الظروف العادية ، تولد الخلية الطاقة من خلال التحلل الهوائي (بمعنى & # 8216 بالأكسجين & # 8217). في حالة وجود الأكسجين ، تولد الميتوكوندريا في الخلية طاقة على شكل ATP. الميتوكوندريا هي عضيات تشبه الأعضاء الصغيرة للخلية التي توفر توليد الطاقة & # 8211 قوى الخلايا. باستخدام الجلوكوز ، تستخدم الميتوكوندريا الأكسجين لتوليد 36 ATP من خلال عملية تسمى & # 8216 الفسفرة المؤكسدة & # 8217 أو OxPhos. إذا لم يكن هناك أكسجين ، فهذا لا يعمل. على سبيل المثال ، إذا كنت تجري بسرعة كاملة ، فإنك تحتاج إلى الكثير من الطاقة في فترة زمنية قصيرة. لا يوجد ما يكفي من الأكسجين للخضوع للميتوكوندريا المعتاد OxPhos. لذا بدلاً من ذلك ، تستخدم الخلية االهوائية (بدون أكسجين) تحلل السكر ، الذي يولد حمض اللاكتيك ، المسؤول عن حرق العضلات المألوف عند المجهود البدني الثقيل. ينتج عن ذلك طاقة في غياب الأكسجين ، ولكنه يولد فقط 2 ATP لكل جزيء جلوكوز بدلاً من 36. مقايضة معقولة في الظروف المناسبة.

لكل جزيء جلوكوز ، يمكنك توليد طاقة أكثر 18 مرة باستخدام الأكسجين والميتوكوندريا. تستخدم الخلايا السرطانية ، تقريبًا عالميًا ، أقل المسار اللاهوائي الفعال. للتعويض عن انخفاض كفاءة توليد الطاقة ، فإن الخلايا السرطانية لديها متطلبات أعلى بكثير من الجلوكوز وزيادة ناقلات الجلوكوز GLUT1. هذا هو أساس فحص التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) للكشف عن السرطان. في هذا الاختبار ، يتم حقن الجلوكوز المسمى في الجسم. نظرًا لأن السرطان يمتص الجلوكوز بسرعة أكبر بكثير من الخلايا الطبيعية ، يمكنك تتبع نشاط السرطان وموقعه. يحدث هذا التبديل في كل نوع من أنواع السرطان ، ويُعرف باسم تأثير واربورغ. للوهلة الأولى ، يمثل هذا تناقضًا مثيرًا للاهتمام. يجب أن يتطلب السرطان ، الذي ينمو بسرعة ، المزيد من الطاقة ، فلماذا يختار السرطان عمدًا المسار الأقل فعالية لتوليد الطاقة؟ غريب وغريب. سننظر في هذا بمزيد من التفصيل في المستقبل ، لأن هذا أمر شاذ يجب شرحه. ومع ذلك ، فإن هذا رائع للغاية ، لأنه يحاول شرح التناقضات التي تدفع العلم إلى الأمام.

رفضت أبحاث السرطان الحديثة هذه المفارقة غير العادية من خلال التظاهر بأنها ملاحظة ثانوية ذات أهمية ثانوية. ومع ذلك ، فمن غير المهم أن تقوم كل خلية سرطانية من كل نوع بهذا؟ على الرغم من أن الخلايا السرطانية الجديدة تتطور طوال الوقت ، إلا أنها تشترك جميعًا في هذه الخاصية غير العادية. يصحح تحديث 2011 هذا الخطأ بإضافته إلى مكانه الصحيح كعلامة مميزة للسرطان.

بالنظر إلى هذه السمات المميزة الثمانية والخصائص التمكينية ، من الممكن النظر إلى الأدوية / العلاجات التي يتم تطويرها الآن لمهاجمة السرطان على كل هذه الجبهات. يبدو الصوت ومظهرًا مثيرًا للإعجاب ، وأتوقع ما لا يقل عن مليارات الدولارات العديدة التي تم ضخها في أبحاث السرطان على مدار العقود القليلة الماضية. أقل ما يمكنهم فعله هو إنشاء بعض الصور الجميلة إذا لم ينتجوا أي اختراقات سريرية حقيقية. مثل الغد ، يكون الاختراق التالي دائمًا قاب قوسين أو أدنى ، لكنه لا يأتي أبدًا. لماذا ا؟ المشكلة واضحة وأشار مرة واحدة. نحن نحارب السرطان و # 8217 ، وليس نقاط ضعفه.

قمنا بفهرسة عدد من الميزات المشتركة بين معظم أنواع السرطان. هذا ما يفعله السرطان بشكل أفضل من أي خلية طبيعية. وهذا هو ما سنقوم بمهاجمته. لكن أليست هذه وصفة لكارثة؟ ضع في اعتبارك هذا. يمكنني بسهولة هزيمة مايكل جوردان في ذروة شهرته. يمكنني بسهولة هزيمة تايجر وودز في أوج عطائه. يمكنني بسهولة التغلب على واين جريتزكي في بدايته. واو ، قد تعتقد أن هذا الرجل الدكتور فونغ مخدوع للغاية. لا على الاطلاق. كيف أقوم بهذا العمل؟ أنا لا أتحدىهم في كرة السلة أو الجولف أو الهوكي. بدلاً من ذلك ، أتحداهم في مسابقة في علم وظائف الأعضاء الطبي ثم شرعوا في التغلب على السراويل الثلاثة. أنا & # 8217d أكون غبيًا لتحدي مايكل جوردان في كرة السلة.

لذا دعونا نفكر في السرطان. ينمو وينمو. هذا هو ما يفعله أفضل من أي شيء عرفناه على الإطلاق. لذلك ، نحاول إيجاد طريقة لقتله. نستخدم أدوية الجراحة والإشعاع والعلاج الكيميائي (السموم). لكن السرطان & # 8217s أحد الناجين. إنه & # 8217s ولفيرين من X-men. يمكنك يريد لقتله ، لكنه من المرجح أن يقتلك. حتى عندما نستخدم العلاج الكيميائي ، على سبيل المثال ، فإنه قد يقضي على 99٪ من السرطان. لكن 1٪ يبقون على قيد الحياة ويصبحون مقاومين لهذا الدواء بعينه. في النهاية ، & # 8217s فعالة بشكل هامشي. لماذا نتحدى السرطان في قوته؟ هذا & # 8217s يتحدى مايكل جوردان لكرة السلة. أنت & # 8217 أحمق إذا كنت تعتقد أنك & # 8217ll ستفوز.

لذا ، الشيء التالي الذي نعرفه هو أن السرطان يتطور كثيرًا. لذلك نحاول ابتكار طرق لمحاولة إيقاف الطفرات. هاه؟ أليس & # 8217t هذا التحدي للسرطان في أفضل ما يفعله؟ بالتأكيد إنه & # 8217s يتحدى تايجر وودز في لعبة الجولف. نعلم أيضًا أن السرطان يمكن أن يصنع أوعية دموية جديدة. لذلك نحاول حظره في اللعبة الخاصة به. حقا؟ هذا & # 8217s يتحدى واين جريتزكي في لعبة الهوكي. غير ممتع. في الواقع ، كل أنواع العلاج الموضحة أعلاه تعاني من نفس الخطأ الفادح.

إذن أليس هناك أمل؟ بالكاد. نحتاج فقط إلى أن نكون أكثر ذكاءً وأن نفهم السرطان على مستوى أعمق. المنطق الكامل لعلاج السرطان ليس أكثر تعقيدًا بكثير من تفكير رجل الكهف. يرى Grok السرطان ينمو. جروك يقتل السرطان.

حسنًا ، دع & # 8217s ننظر إلى السمات مرة أخرى:

  1. ينمون.
  2. هم خالدون.
  3. يتحركون.
  4. يستخدمون عن عمد طريقة أقل كفاءة لاستخراج الطاقة.

هاه؟ واحد من هؤلاء لا يتناسب مع كل شيء آخر. السرطان ينمو في كل وقت. سيتطلب هذا الكثير من الطاقة ومن المتوقع أن يستخدم السرطان الميتوكوندريا الخاصة به لتوليد الكثير من الطاقة لكل جزيء جلوكوز. لكنها لا تفعل ذلك. وبدلاً من ذلك ، يختار كل سرطان تقريبًا استخدام مسار الطاقة الأقل فاعلية على الرغم من وجود الكثير من الأكسجين حولها. هذا & # 8217s غريب. بدلاً من استخدام الأكسجين بكفاءة ، اختارت الخلايا السرطانية حرق الجلوكوز باستخدام التخمير. لنفترض أنك كنت تبني سيارة سريعة. أنت تجعلها أنيقة ، منخفضة على الأرض وتضع جناحًا على الظهر. ثم تقوم بإخراج محرك بقوة 600 حصان وتشغيل محرك جزازة العشب بقوة 9 حصان. هاه؟ إنه أمر غريب. لماذا يفعل السرطان نفس الشيء؟ ولم يكن ذلك من قبيل المصادفة. عمليا كل سرطان يفعل هذا. مهما كان السبب فهو كذلك حرجلأصل السرطان & # 8217s.

هذا ليس اكتشاف جديد. درس أوتو واربورغ ، الحائز على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء عام 1931 ، استقلاب الطاقة للخلايا الطبيعية والسرطان على نطاق واسع. هو كتب السرطان ، قبل كل الأمراض الأخرى ، له أسباب ثانوية لا حصر لها. ولكن حتى بالنسبة للسرطان ، هناك سبب رئيسي واحد فقط. باختصار ، فإن السبب الرئيسي للسرطان هو استبدال تنفس الأكسجين في خلايا الجسم الطبيعية بتخمير السكر ".

تأثير واربورغ. الآن بدأنا في الوصول إلى مكان ما. لكي تهزم عدوك حقًا ، يجب أن تعرفه.


العلامات العشر للسرطان

في عام 2002 ، نشر روبرت واينبرغ ودوغلاس هاناهان مقالة مراجعة في المجلة زنزانة بعنوان "بصمات السرطان". لقد كان بحثًا أساسيًا بكل معنى الكلمة تم تنزيله 20000 مرة سنويًا بين عامي 2004 و 2007 ، مع أكثر من 15000 استشهاد في أوراق بحثية أخرى.

لماذا هذه الورقة مهمة جدا؟ السرطان ، كما نعلم الآن ، هو مرض معقد بشكل لا يصدق. قام وينبرغ وهاناهان بتبسيطها إلى ستة مبادئ أساسية. تم اختزال هذا الوحش المعقد للغاية وهو السرطان ، والمتنوع لدرجة أنه حتى نفس العضو يمكن أن يكون له العديد من أنواع الأورام المختلفة ، تم تقليصه إلى ست سمات مشتركة فقط يشترك فيها كل سرطان ، لتسهيل هذا التحول من خلية طبيعية إلى خلية سرطانية. إنه يجيب على سؤال "كيف يحدث السرطان" بأناقة شديدة ، ونكتسب نظرة ثاقبة لجميع الأشياء المختلفة التي تحدث خطأ في الخلية السرطانية.

في عام 2011 ، قام Weinberg و Hanahan بتحديث قائمتهم من خلال اقتراح أربع سمات جديدة أخرى للسرطان ، في أخرى زنزانة ورقة بعنوان "بصمات السرطان: الجيل القادم".

خلال الأسابيع المقبلة ، سأستعرض كل سمة من هذه السمات بالتفصيل ، وأشرح العمليات الكامنة وراء كل منها. من خلال إزالة الغموض عن ماهية السرطان وكيفية ظهوره ، آمل بطريقة ما التخفيف من الرعب الذي يمكن أن تلهمه هذه الكلمة "اعرف عدوك" من نوع ما ، إذا صح التعبير. سأكون متواجدًا أيضًا ، كما هو الحال دائمًا ، للإجابة على أي أسئلة تطرأ أثناء المناقشة. سأقوم أيضًا بتحديث هذه المقالة ، واستخدامها كصفحة & # 8216 هبوط & # 8217 مع روابط لكل مقالة جديدة في السلسلة كما أنشرها على Australian Science.

الصورة الرائعة أدناه هي صورة مركبة من فاصل زمني لخلية هيلا (سرطان عنق الرحم) تخضع لانقسام الخلية. تم تصور الهياكل الخلوية باستخدام السماوي (غشاء الخلية) والأحمر (الحمض النووي).

مركب من فاصل زمني لخلية هيلا (سرطان عنق الرحم) التي تخضع لانقسام الخلية. تم تصور الهياكل الخلوية باستخدام السماوي (غشاء الخلية) والأحمر (الحمض النووي). حقوق الصورة: كوان تشونغ سو ، معهد أبحاث لندن ، أبحاث السرطان في المملكة المتحدة ، ويلكوم إيماجيس


شاهد الفيديو: أنواع سرطان الرئة. الأحياء. أمراض الجهاز التنفسي (سبتمبر 2022).