معلومة

التيلومير وتأثيره على الشيخوخة

التيلومير وتأثيره على الشيخوخة



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

وقيل إن الأغنام المستنسخة دوللي ماتت في وقت قريب جدًا لأن الخلايا المستخدمة في إنشائها مأخوذة من خروف بالغ مع تيلومير مسن. لماذا لا يحدث هذا مع البشر؟ لماذا لم نولد بعمر أقل بـ 25 عامًا؟


بشكل عام ، هناك نوعان من الخلايا في الكائن الحي:

  1. الخلايا الجسدية

    • هذه هي الأكثر عددًا في جسمك ، وهي الخلايا المتمايزة بما في ذلك كل شيء من خلايا الشبكية إلى خلايا الكبد إلى الخلايا العصبية.
  2. الخلايا الجذعية والخلايا الجرثومية

    • تستقر الخلايا الجذعية في الأنسجة وتجدد الخلايا الجسدية عند تلفها أو إزالتها ، أو مع نمو العضو ،
    • الخلايا الجرثومية - ولا سيما البويضات في مبيض النساء - هي تجمعات من البويضات غير الناضجة التي تتولد عندما لا تزال المرأة جنينًا في رحم أمهاتها!

الفرق بين هذين النوعين المتعلق بسؤالك هو أن الخلايا الجسدية لها عمر تكاثر محدود - وهو حد لعدد المرات التي يمكن أن تنقسم فيها - لأن التيلوميرات (أغطية على نهايات الكروموسومات) تتآكل أثناء انقسام الخلية ، في حين أن الجذعية الخلايا قادرة على التعبير عن الإنزيم تيلوميراز الذي يوسع التيلوميرات ويسمح للخلايا بإمكانية تكاثر غير محدودة (باستثناء العوامل الأخرى). يعد تجديد التيلوميرات خطوة رئيسية في تطور السرطان [1].

تحتوي الخلايا الجنينية على تيلوميرات "كاملة" عندما يتم إخصابها وتبدأ في التكاثر لتكوين كائن حي جديد. من المثير للاهتمام أن طول التيلومير في الخلايا الجرثومية لا يرتبط على الإطلاق بالخصوبة [2] ، مما يوحي لي أن التيلوميراز يتم التعبير عنه لفترة ما بعد الإخصاب ، وبالتالي فإن الطول قبل الإخصاب ليس مهمًا.

تم إنتاج Dolly بواسطة عملية تسمى Somatic Cell Nuclear Transferase ، حيث يتم نقل نواة خلية جسدية من كائن بالغ إلى جنين مع إزالة نواتها [3]. وجدت دراسة أن لديها تيلوميرات أقصر باستمرار تتوافق مع حقيقة أن المتبرع الأصلي كان يبلغ من العمر 6 سنوات بالفعل [4]


قد تكون مهتمًا أيضًا بإجاباتي على هذه الأسئلة

  1. هل الأجسام البشرية مبرمجة للموت؟

  2. الحد من تكاثر الخلايا وشيخوخة الخلايا الجذعية الجنينية والأرومات الليفية

  3. هل الأشجار تتقدم في العمر على المستوى المجهري؟

  4. الفرق في التيلوميرات بين نبتة حب الرشاد وشجرة متوشيلة


  1. شاي ، 2001 ، علم الوراثة الجزيئية البشرية. التيلوميراز والسرطان. http://hmg.oxfordjournals.org/content/10/7/677.full
  2. تيرنر ، 2013 ، مول همهمة. أطوال التيلومير في نوى الإنسان والبويضات والحيوانات المنوية. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23519357
  3. http://learn.genetics.utah.edu/content/cloning/whatiscloning/
  4. شيلز ، 1999. استنساخ. تحليل طول التيلومير في النعجة دوللي المشتقة من النقل النووي. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16218837

مركز الشيخوخة والتمثيل الغذائي والعاطفة

قضيت أنا والدكتورة إليزابيث بلاكبيرن عدة سنوات لتقديم القصة الكاملة لعلوم التيلومير للجمهور. ينتقل كتابنا ، تأثير التيلومير ، من بيولوجيا الخلية الأساسية إلى الحياة اليومية إلى العوامل المجتمعية المرتبطة بصيانة التيلومير.

الآن وقد كتبنا كتابًا عن التيلوميرات ، فإن معظم الإجابات الطويلة للأسئلة الشائعة موجودة. لكن هناك مشكلتان - ليس كل شخص لديه الوقت لقراءة كتاب لفهم التيلوميرات بشكل أفضل ، وهناك تدفق مستمر للدراسات الجديدة. نأمل أن تعزز هذه الصفحة بعض الوضوح في هذا المجال.

إليسا إبيل ، المدير المشارك AME

جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو / مؤلف مشارك تأثير التيلومير


قسم صيانة التيلومير

التيلوميرات عبارة عن تراكيب نهائية للكروموسوم تمنع التعرف على نهايات الكروموسوم على أنها نهايات دنا مكسورة. نظرًا لتسلسلها الغني بـ G ، فإن التيلوميرات معرضة بشكل خاص لتلف الحمض النووي المؤكسد ، وكذلك لتكوين هياكل ثانوية غير عادية (على سبيل المثال ، G-quadruplex وتكوين `` T-loop '' الشبيه بالوهب) ، وكلاهما قد يكون شديدًا تؤثر على صيانة التيلومير. يعد تقصير التيلومير من السمات المميزة للشيخوخة ويرتبط بالأمراض المرتبطة بالعمر ، مما يؤكد أهمية الحفاظ على التيلومير. التيلوميرات القصيرة هي أيضًا سمة مميزة أساسية لاضطرابات بيولوجيا التيلومير ، مثل خلل التقرن الخلقي (DC) ، والتي لا توجد لها تدخلات دوائية فعالة. تشير الدلائل الناشئة إلى دور حاسم في إشارات تلف الحمض النووي الناجم عن التيلوميرات القصيرة للغاية ، والتي تؤدي إلى تأخر نمو الخلايا ، أو الشيخوخة الخلوية ، أو موت الخلايا المبرمج. ومع ذلك ، لا يمكن استبعاد المسارات أو العيوب الخلوية الأخرى كعوامل مساهمة في الفسيولوجيا المرضية المرتبطة بفقدان التيلومير / الخلل الوظيفي (أو اعتلال التيلومير). لقد ثبت أن مرضى التيار المستمر والفئران الخالية من التيلوميراز من الجيل المتأخر ذات التيلوميرات القصيرة للغاية تظهر ضعفًا في الميتوكوندريا ، مما قد يزيد من تلف الحمض النووي للتيلومير ، وبالتالي تسريع اعتلال التيلوميرات. بالإضافة إلى ذلك ، يرتبط فقدان / ضعف التيلومير بالتهاب مزمن منخفض الدرجة ، وهو عامل مساهم في العديد من الأمراض المرتبطة بالعمر بما في ذلك التليف الرئوي والسكري والتنكس العصبي.

يحقق مختبر الدكتور ليو في الفرضية القائلة بأن الآفات التأكسدية وعدم كفاية الدقة الهيكلية للحمض النووي ستؤثر على صيانة التيلومير ووظيفته. في الآونة الأخيرة ، يستكشف مختبر الدكتور ليو آليات بديلة لكيفية مساهمة فقدان التيلومير في أمراض بيولوجيا التيلومير وتدهور الأعضاء والأمراض المرتبطة بالعمر. باستخدام مزيج من المناهج الجزيئية والوراثية والكيميائية الحيوية ، يهتم الدكتور ليو بفحص (1) الجينات الرئيسية التي تعدل آفات الحمض النووي المؤكسدة والتركيبات الثانوية الفريدة للحمض النووي عند التيلوميرات (2) تأثير نقص صيانة التيلومير على الأمراض البشرية التي تصيب الإنسان. تسريع الشيخوخة والسرطانات و 3) المسارات الجزيئية التي تكمن وراء دور ضعف الميتوكوندريا عند حدوث خلل في التيلومير ، وصلته بفقدان التيلومير / الفسيولوجيا المرضية (أو اعتلال التيلومير). ستعمل هذه الدراسات على تعزيز فهمنا لكيفية تأثير آفات الحمض النووي وأوجه القصور في دقة البنية والآليات البديلة على صيانة التيلومير وبالتالي الشيخوخة والأمراض البشرية ذات الصلة.

المحفظة / مجالات البحث

  • طول التيلومير
  • إصلاح الحمض النووي
  • استجابة تلف الحمض النووي
  • الاكسدة
  • استقلاب الحمض النووي
  • استقرار الجينوم
  • ضعف الميتوكوندريا
  • استقلاب الخلية
  • الشيخوخة الخلوية
  • شيخوخة
  • الشيخوخة المبكرة
  • اضطراب بيولوجيا التيلومير
  • عسر التقرن الخلقي
  • فقر الدم فانكوني
  • سرطان

النتائج والمنشورات

Wan B، Yin J، Horvath K، Sarkar S، Chen Y، Wu J، Wan K، Lu J، Gu P، Yu EY، Lue NF، Chang S، Liu Y، # Lei M. # (# المؤلفون المراسلون) SLX4 يقوم بتجميع مجموعة أدوات صيانة التيلومير عن طريق ربط العديد من نوكليازات داخلية مع التيلوميرات. تقارير الخلية. 4: 861-869 ، 2013.

Sun C ، Wang K ، Stock J A ، Gong Y ، Demarest TG ، Yang B ، Giri N ، Harrington L ، Alter BP ، Savage SA ، Bohr VA ، Liu Y. إعادة موازنة التمثيل الغذائي غير المتوازن NAD يخفف من تأثير ضعف التيلومير. EMBO J. نوفمبر 239 (21): e103420. 2020.

Kim J، Sun C، Tran AD، Chin PJ، Ruiz PD، Wang K، Gibbons RJ، Gamble MJ، Liu Y #، Oberdoerffer P (# المؤلفون المراسلون). يربط متغير هيستون الماكرو H2A1.2 خسارة ATRX بإطالة التيلومير البديلة. نات هيكل مول بيو. 26: 213-219 ، 2019.


يقول العلماء إن هذا هو الحد الأقصى للعمر الذي يمكن أن يصل إليه الإنسان جسديًا

قد يكون ينبوع الشباب مصنوعًا من الهواء وليس من الماء.

يقول العلماء إنهم نجحوا في عكس عملية الشيخوخة لكبار السن من خلال "العلاج بالأكسجين" في دراسة هي الأولى من نوعها.

استخدم باحثون من جامعة تل أبيب غرف الأكسجين عالي الضغط لاستهداف خلايا معينة وحمض نووي مرتبط بأعمار أقصر - ووجدوا "الكأس المقدسة" للبقاء شابًا ، وفقًا لبيان صحفي حول الاكتشاف.

خلال الدراسة ، حقق الباحثون فيما إذا كان العلاج - الذي يتضمن استنشاق الأكسجين النقي في بيئة مضغوطة - يمكن أن يعكس آثار الشيخوخة لدى 35 شخصًا فوق سن 64 عامًا ، وفقًا للدراسة التي نُشرت يوم الأربعاء في مجلة Aging.

وضعوا المشاركين المسنين في الغرفة لمدة 90 دقيقة في اليوم ، خمسة أيام في الأسبوع لمدة ثلاثة أشهر ودرسوا تأثيرها على الخلايا الشائخة المرتبطة بتدهور الأنسجة والأعضاء. قاموا أيضًا بقياس طول التيلومير لكل شخص ، وهو جزيء مرتبط بالشيخوخة الخلوية المبكرة.

ومن اللافت للنظر أن العلماء وجدوا أن التيلوميرات الخاصة بالمشاركين قد تضخمت بمتوسط ​​طول يبلغ 20 في المائة بينما تقلصت خلاياهم الشائخة بنسبة تصل إلى 37 في المائة بنهاية التجربة - وهو ما يعادل نمو أصغر بخمسة وعشرين عامًا.

قال المؤلف المشارك للدراسة شاي إفراتي: "إن التحسن الملحوظ في طول التيلومير الظاهر ... يزود المجتمع العلمي بأساس جديد لفهم أن الشيخوخة يمكن بالفعل استهدافها وعكسها على المستوى الخلوي البيولوجي الأساسي". "نظرًا لأن تقصير التيلومير يعتبر" الكأس المقدسة "لبيولوجيا الشيخوخة."


ما هو تأثير التيلوميرات على عملية الشيخوخة؟

تقع التيلوميرات على نهايات الكروموسومات لحمايتها من التلف.

ما هو تأثير التيلوميرات على عملية الشيخوخة؟

اكتشف الباحثون ما يعتبره البعض طريقًا نحو وقف التدهور الجسدي الذي يحدث مع تقدمنا ​​في العمر. تتضمن الاحتمالية المثيرة للإعجاب التيلوميرات ، أجزاء من الحمض النووي العازلة التي لا تحتوي على الجينات ، والتي تلعب دورًا في عملية الشيخوخة.

تقع التيلوميرات على نهايات الكروموسومات لحمايتها من التلف. عندما يتم تكرار الكروموسومات أثناء انقسام الخلية ، يتم ترك جزء من التيلومير غير متماثل & # 8211 مما يجعل التيلومير أقصر قليلاً مع كل انقسام. بعد حوالي 50 إلى 100 قسم ، أصبحت التيلوميرات قصيرة جدًا لدرجة أن الخلية لم تعد قادرة على الانقسام & # 8211a ظاهرة يطلق عليها العلماء الشيخوخة & # 8211 ، أي حالة الشيخوخة.

يعتقد بعض العلماء أن الكروموسومات القديمة ذات التيلوميرات الأقصر قد تترافق مع أعراض الشيخوخة مثل الجلد المتجعد وتراجع جهاز المناعة. وجد الباحثون تيلوميرات قصيرة بشكل استثنائي في الأشخاص المصابين بالشياخ ، وهو مرض يتسبب في تقدم الأطفال الصغار في العمر بسرعة.

مفتاح تثبيط عملية تقصير التيلومير ينطوي على إنزيم يسمى تيلوميراز ، والذي يكون نشطًا في معظم الخلايا البشرية فقط أثناء التطور الجنيني المبكر. أظهرت التجارب التي تم فيها حقن الإنزيم في الخلايا البشرية أن تلك الخلايا تعيد التيلوميرات القصيرة ، مما يسمح للخلية بالانقسام إلى أجل غير مسمى تقريبًا (& # 8220Fountain of Youth ، & # 8221 Feb. & # 821799).

ومع ذلك ، هناك سبب وجيه للحذر: يوجد التيلوميراز في أكثر من 90 في المائة من جميع الخلايا السرطانية ، وقد يكون هذا هو سبب تكاثر هذه الخلايا خارج نطاق السيطرة. تعلم المزيد عن telo-merase يجب أن يعلمنا المزيد عن الشيخوخة والسرطان.

يتفق الباحثون على أن التيلوميرات تلعب دورًا في الشيخوخة ، لكن الكثير يحذرون من أن تقصير التيلومير لا يمكن أن يفسر العملية بالكامل. على سبيل المثال ، الفئران لديها تيلوميرات أطول من البشر ولكن لها عمر أقصر بكثير. & # 8220 البيانات ليست موجودة بطريقة أو بأخرى ، & # 8221 تقول شيلا ستيوارت ، عالمة بيولوجيا السرطان وباحثة التيلومير في معهد وايتهيد في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا. تنجم الشيخوخة عن تفاعل العديد من العوامل ، كما تتكهن ، من بينها التيلوميرات فقط. على الرغم من أن الباحثين لا يؤمنون بنوع من الشباب ، إلا أن البحث عن أدلة حول الشيخوخة (والسرطان) مستمر.

_حرره بوب سيليري
بحث بواسطة ريد ألبيرجوتي وروب بارنيت وإميلي بيرجيرون
_


التيلوميرات والأمراض المرتبطة بالعمر: كيف تُعلم بيولوجيا التيلومير النماذج السريرية

قسم الأورام ، مركز سيدني كيميل الشامل للسرطان ، ومعهد ماكوسيك ناثانز للطب الوراثي ، كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز ، بالتيمور ، ماريلاند ، الولايات المتحدة الأمريكية.

عنوان المراسلات إلى: Mary Armanios، Department of Oncology، Johns Hopkins University School of Medicine، 1650 Orleans St.، Cancer Research Building I Room 186، Baltimore، Maryland 21287، USA. الهاتف: 410.502.3817 الفاكس: 410.955.0125 البريد الإلكتروني: [email protected]

اعثر على مقالات بواسطة Armanios، M. في: JCI | PubMed | منحة جوجل

يقصر طول التيلومير مع تقدم العمر ويتوقع ظهور الشيخوخة التكرارية. في الآونة الأخيرة ، تم ربط التيلوميرات القصيرة بمسببات الأمراض التنكسية مثل التليف الرئوي مجهول السبب ، وفشل نخاع العظام ، وتليف الكبد المشفر. هذه الاضطرابات لها مظاهر سريرية يمكن التعرف عليها ، ويشرح عيب التيلومير الوراثة الخاصة بها ويعلم طريقة علاجها. هنا ، أراجع كيف أصبحت بيولوجيا التيلومير مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بالنماذج السريرية لفهم الفيزيولوجيا المرضية ولإضفاء الطابع الفردي على قرارات العلاج. كما أنني أقوم بفحص دقيق للفروق الدقيقة في تفسير قياس طول التيلومير في الدراسات السريرية.

يحمل فهم الآليات البيولوجية الأساسية القدرة على تطوير النماذج السريرية. يقدم التأثير الناشئ للتيلوميراز وبيولوجيا التيلومير في الطب مثالًا واضحًا على هذا الوعد. بدأ البحث في هذا المجال في البداية من خلال أسئلة أساسية حول كيفية حماية الجينومات عند نهايات الكروموسومات ، وركزت على الأسئلة التي يحركها الفضول في الذرة والخميرة والبروتوزوا (1). أدت هذه الآليات الجزيئية المحفوظة للغاية الآن إلى فوائد غير متوقعة لفهم المرض مجهول السبب وفتحت مجالًا جديدًا للبحث المترجم. أراجع هنا مسار الدور المتطور لبيولوجيا التيلومير في النماذج السريرية وألقي الضوء على كيف أصبح محوريًا لفهم الفيزيولوجيا المرضية للاضطرابات المرتبطة بالعمر وكذلك لإبلاغ الأساليب الجديدة لعلاجها.

تحدد التيلوميرات نهايات الكروموسومات الخطية. وهي مكونة من سلاسل دنا متكررة مرتبطة ببروتينات متخصصة. إن تسلسل الحمض النووي التيلومري البشري هو تكرار ترادفي لـ TTAGGG الذي يمتد عدة كيلوبات (متوسط ​​10 كيلوبايت في دم الحبل السري) (2 - 4). يعمل مجمع البروتينات المرتبط بالتيلومير ، والمعروف باسم مأوى ، جنبًا إلى جنب مع DNA التيلومير ، كوحدة ديناميكية تحمي نهايات الكروموسوم من التعرف عليها على أنها دنا مكسور ، وبالتالي منع تدهورها والمشاركة في أحداث الاندماج (5). لذلك فإن التيلوميرات ضرورية للحفاظ على السلامة الجينية.

التيلوميراز هو البوليميراز المتخصص الذي يصنع تكرارات التيلومير الجديدة (6 ، 7). إنه يعوض التقصير الذي يحدث عادةً مع انقسام الخلية لأن آلية النسخ لا تنسخ بالكامل إلى الأطراف. يحتوي التيلوميراز على عنصرين أساسيين أساسيين ، إنزيم التيلوميراز العكسي (TERT) و telomerase RNA (TR) ، والذي يوفر الأخير نموذجًا لإضافة تكرار التيلومير (8-10). في الخلايا البشرية ، يعتبر الإنزيم تيلوميراز هو الآلية الأساسية التي يتم من خلالها تصنيع الحمض النووي التيلومري من جديد. كما سيتم مناقشته ، الطفرات في تيرت و TR تعتبر الجينات السبب الأكثر شيوعًا لمرض وراثي بوساطة التيلومير البشري (11). حتى مع الاضطرابات الخفيفة في نشاط التيلوميراز ، فإن توازن طول التيلومير يكون مضطربًا ويتجلى في ما أصبح معروفًا كمركب متلازمة منفصلة ، والذي يلخص عمليات المرض المعتمدة على العمر (12 ، 13). على هذا النحو ، فإن هذه الطفرات وعواقبها السريرية هي المحور الأساسي لهذه المراجعة.

لطالما ارتبط التيلوميرات بعمليات الشيخوخة الخلوية. منذ التسعينيات ، كان معروفًا أن طول التيلومير يتنبأ ببدء الشيخوخة التكرارية (14 ، 15) ، وهي حالة دائمة من توقف دورة الخلية التي تصل إليها الخلايا الأولية بعد أن تخضع لعدد محدود من الانقسامات الخلوية (16). حقيقة أن التيلوميرات تقصر أيضًا في الجسم الحي في البشر مع تقدم العمر ، قدمت حجة مقنعة أخرى لفكرة أن التيلوميرات تلعب دورًا في العمليات المرتبطة بالعمر. تظهر الأدلة التي تمت مراجعتها هنا أن تقصير التيلومير كافٍ لإثارة علم الأمراض المرتبط بالعمر. هناك عدة عوامل تضمن أن تقصير التيلومير هو حالة افتراضية في الخلايا الجسدية. على الرغم من أن الإنزيم تيلوميراز يعوض مشكلة النسخ المتماثل النهائي ، إلا أن مستوياته منظمة بإحكام ولا يتم إطالة سوى عدد قليل من التيلوميرات في كل دورة خلية (17). لذلك ، حتى الخلايا التي قد تكون مُخصبة نسبيًا لنشاط التيلوميراز ، مثل الخلايا الجذعية المكونة للدم ، تخضع لتقصير التيلومير مع تقدم العمر (4). يمكن أيضًا رؤية الاستطالة المتزايدة للتيلوميرات بواسطة التيلوميراز عبر الأجيال (18). لكل من البشر والفئران ، يحدد طول التيلومير للأبوين طول التيلومير لنسلهم (19-21). لقد أثبتت هذه الملاحظات أيضًا أن طول التيلومير كنمط وراثي فريد (يشار إليه أحيانًا باسم "النمط البعيد") وكمصدر للتنوع الجيني عبر التجمعات البشرية (22).

عندما تصبح التيلوميرات قصيرة للغاية ، فإنها تصبح مختلة وظيفيًا وتنشط استجابة تلف الحمض النووي التي تشبه فواصل الشريط المزدوج (23). يؤدي تسلسل الإشارات الناتج إلى موت الخلايا المبرمج و / أو توقف دورة الخلية بشكل دائم ، والذي كان يعتبر حتى وقت قريب النتيجة الوظيفية الأساسية للشيخوخة. تحدد العوامل المعتمدة على نوع الخلية ما إذا كان موت الخلايا المبرمج أو الشيخوخة أو النمط الظاهري المركب يسود استجابة للتيلوميرات المختلة وظيفيًا (14 ، 24 ، 25) ، على الرغم من أن المؤثرات الجزيئية التي تميز بين هذه المسارات ليست مفهومة تمامًا.

في الآونة الأخيرة ، ظهر فهم أكثر تعقيدًا للنمط الظاهري للشيخوخة ويقترح ارتباطًا أوثق بآليات المرض مما كان يُقدر سابقًا. على سبيل المثال ، على الرغم من أن الخلايا الشائخة هادئة في دورة الخلية ، لأسباب غير واضحة تمامًا ، يتم تغيير ملف تعريف التعبير الجيني الخاص بها (26). تتمثل إحدى نتائج هذا التعبير الجيني المتغير في أن الخلايا الشائخة تفرز ملفًا شخصيًا يمكن التنبؤ به من السيتوكينات والكيموكينات والبروتياز في وسط المزرعة ، وهو نمط ظاهري يُعرف بالنمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP) (27 ، 28). في الجسم الحي ، تم افتراض أن SASP يلعب دورًا في إزالة الخلايا التالفة (29). علاوة على ذلك ، يرتبط ضعف التيلومير بحالة من انخفاض نشاط التمثيل الغذائي الخلوي (25 ، 30). في الفئران ذات التيلوميرات القصيرة ، يظهر التمثيل الغذائي الخلوي المعيب في حالة الشيخوخة على شكل خلل وظيفي في الميتوكوندريا وإشارة شاذة Ca 2+ التي تسبب عيوبًا في إفراز الأنسولين بواسطة خلايا البنكرياس (25). هذه العيوب تزعج توازن الجلوكوز في الجسم الحي. توفر حقيقة أن الشيخوخة الخلوية مرتبطة بالإشارات المعيبة والتمثيل الغذائي سياقات جديدة لفهم آليات المرض التنكسي مع تقدم العمر ، لا سيما لأن هذه العيوب قد تحدث في غياب التشريح المرضي العلني (25).

يأتي الدليل الأكثر إقناعًا على أن التيلوميرات تساهم في الشيخوخة من حقيقة أن التيلوميراز الطافرة وجينات التيلومير تسبب تقصير التيلومير الذي يتجلى في الأنماط الظاهرية المرتبطة بالعمر (انظر مظاهر متلازمة التيلومير التي تتداخل مع الأنماط الظاهرية المرتبطة بالعمر البشري). نظرًا لأن تقصير التيلومير يتم اكتسابه عالميًا مع تقدم العمر ، فإن لهذه الاضطرابات أهمية خاصة لفهم آليات الأمراض المرتبطة بالعمر. تُظهِر الاضطرابات التي يتوسطها التيلومير سمتان مميزتان للأمراض المرتبطة بالعمر: فشل العضو التنكسي والحالة المعرضة للسرطان (31). بالإضافة إلى ذلك ، يتسم المرض المرتبط بالعمر بتصلب الشرايين ، ومع ذلك ، لم يتم الإبلاغ عن مرض الأوعية الدموية المبكرة ولا يبدو ، في تجربتنا ، أنه يتسارع في الأفراد الذين يعانون من اضطرابات التيلومير.

ثمانية جينات متورطة في اضطرابات التيلوميرات أحادية الجين (راجع المرجع 22). الأكثر انتشارًا هي الطفرات المتغايرة الزيجوت في تيرت و TR، والتي تسبب مرض وراثي سائد. يحدث الوضع السائد للوراثة نتيجة حساسية الحفاظ على التيلومير لمستويات التيلوميراز ، حتى عندما يكون هناك أليل واحد مضطرب (12 ، 18 ، 32-35). الطفرات في تيرت و TR عادة ما تسبب مراضة كبيرة بعد بلوغ سن الإنجاب ، ويتأثر عدد أكبر من النسل نتيجة لوضعهم السائد في الميراث. ومن ثم يُقدر أنها السبب الأكثر انتشارًا لاضطرابات التيلومير الموروثة ، وتشكل 90٪ على الأقل من الحالات (11). الطفرات في الجينات التي تشفر مكون التيلوميراز المرتبط بـ X ، DKC1، وهو أمر ضروري لاستقرار TR البشري ، وجين المأوى الجسدي ، TINF2، يشرح مجموعة فرعية مهمة من حالات متلازمة التيلومير لدى الأطفال ، خاصة في حالة خلل التقرن الخلقي ، والذي كان أول اضطراب وراثي يرتبط ببيولوجيا التيلومير (36 - 38). طفرات Biallelic في جين 1 مكون التيلومير المحفوظ ، CTC1، الذي يلعب دورًا مفترضًا في تخليق التيلومير المتخلف ، تم أيضًا تورطه مؤخرًا في حالات وراثي جسمي متنحي نادر لها أيضًا عروض تقديمية في الغالب للأطفال (39 - 41). لا تزال هناك مجموعة فرعية من الحالات ذات الأنماط الظاهرية للتيلومير الموروثة والتي تكون الجينات الطافرة غير معروفة بالنسبة لها ، فإن تحديدها هو محور البحث المستمر.

للمرض بوساطة التيلوميرات عروض تقديمية متنوعة تمتد عبر الطيف العمري. يعتمد نوعها وعمرها وشدتها على مدى عيب طول التيلومير. في مرحلة الطفولة ، يتجلى قصر التيلومير الشديد في تأخر النمو ونقص تنسج المخيخ ونقص المناعة ، وهي سمات معروفة في متلازمة Hoyeraal-Hreidarsson النادرة (42). في الأطفال والشباب ، يتسبب مرض التيلومير في فشل نخاع العظام ، وفي بعض الأحيان يمكن التعرف عليه في متلازمة الجلد المخاطي الخلقي ، والتي يتم تحديدها من خلال ثالوث من السمات الجلدية المخاطية - فرط تصبغ الجلد ، وأظافر ضمور ، وطلاوة الفم (33 ، 43) ، 44). يظهر المرض بوساطة التيلومير عند البالغين كتجمعات متلازمية من التليف الرئوي مجهول السبب (IPF) وتليف الكبد وفشل نخاع العظام (31). متحولة تيرت و TR الجينات مسؤولة عن 8 ٪ - 15 ٪ من الأسرة و 1 ٪ - 3 ٪ من حالات التليف الرئوي المتفرقة (45 - 47). نظرًا لأن IPF يؤثر على 100000 فرد على الأقل في الولايات المتحدة ، فإنه يعتبر أكثر مظاهر اضطرابات التيلومير انتشارًا (11). وبالتالي ، فإن الشخص الذي يحمل طفرة تيلوميراز غالبًا ما يتم التعرف عليه سريريًا كشخص بالغ مصاب بالتليف الرئوي العائلي. نادرًا ما يظهر مرض التيلومير الذي يصيب البالغين أيضًا على شكل متلازمة خلل التنسج النقوي المتقطع أو العائلي أو ابيضاض الدم النخاعي الحاد (48-50). يعد التواجد المشترك لـ IPF وفشل نخاع العظم داخل عائلة واحدة تنبئيًا للغاية لوجود عيب تيلوميراز السلالة الجرثومية (51).

على الرغم من أن مظاهر المرض الذي يتوسطه التيلومير تحدث في أعضاء متعددة وقد تبدو مختلفة سريريًا ، فقد تم اقتراح أن عيب طول التيلومير المشترك بينهما يوحدهم تحت مظلة سلسلة متلازمة واحدة (12 ، 22 ، 31 ، 45 ، 46 ، 51). هذا التصنيف الجزيئي مهم لأن عيب التيلومير موجود في السلالة الجرثومية لهؤلاء المرضى ، وبالتالي ، حتى عندما يسود عرض تقديمي واحد ، قد تظهر المضاعفات ذات الصلة بإدارة الأعراض وتجنب المضاعفات في الأعضاء الأخرى. توفر إعادة تجميع ما كان يعتبر تاريخيًا اضطرابات غير ذات صلة رؤى إكلينيكية جديدة حيث تتداخل هذه الحالات بشكل كبير. إن اعتبار متلازمات التيلومير كطيف واحد يوضح كيف أن التصنيف الجزيئي للمرض قد يساعد في تفسير المضاعفات الغامضة للعلاج وتنقيح الأساليب السريرية.

يمكن تقسيم المظاهر السريرية لتقصير التيلومير إلى فئتين رئيسيتين: تلك التي تؤثر على الأنسجة ذات معدل الدوران المرتفع وتلك التي تؤثر على الأنسجة ذات معدل الدوران المنخفض. هذا التمييز مهم لفهم أنماط المرض لأن الأنماط الظاهرية عالية معدل الدوران تميل إلى الظهور أولاً في مجموعات الأطفال وتمثل مرضًا أكثر شدة (المرجع 51 والشكل 1). على سبيل المثال ، تظهر متلازمات التيلومير في مرحلة الطفولة على أنها نقص مناعي حاد ، والذي يؤثر على الخلايا البائية والخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية ، ويتزامن مع المتطلبات التكرارية غير العادية على جهاز المناعة التكيفي خلال هذه الفترة من التطور (42 ، 52 ، 53). تميل الأنماط الظاهرية لنخاع العظام إلى الظهور لاحقًا عند الأطفال والشباب على أنها قلة الكريات البيض المعزولة أو فقر الدم اللاتنسجي (43 ، 45 ، 51 ، 54). تمت دراسة العيوب المكونة للدم في نماذج حيوانية وتمثل حالة فشل الخلايا الجذعية حيث يحد طول التيلومير القصير من عدد الخلايا الجذعية ووظيفتها (33 ، 51 ، 55-57). النمط الظاهري لفشل نخاع العظم بوساطة التيلومير هو خلية جذعية مستقلة لأن زرع الخلايا الجذعية الخيفي يمكن أن يعكس هذه الحالة. تتأثر أيضًا ظهارة الجهاز الهضمي ، وهي حجرة أخرى ذات معدل دوران مرتفع ، في مجموعة فرعية من المرضى الذين يصابون باعتلال معوي يتميز بنوع زغبي يشبه مرض الاضطرابات الهضمية (53). يُعتقد أيضًا أن هذه الأنماط المعوية ناتجة عن فشل الخلايا الجذعية الذي يظهر على شكل ضمور زغبي في الفئران ذات التيلوميرات القصيرة (18 ، 58).

المظاهر السريرية لاضطرابات التيلومير وظهورها بالنسبة لمعدل دوران الأنسجة. معروضة صورًا تمثيلية لعلم الأنسجة التشخيصي ودراسات التصوير الشعاعي في المرضى الذين يعانون من مرض يتوسط التيلومير (أد) وإدماج 5-ethynyl-2′-deoxyuridine (EdU) الذي تم اكتشافه في أنسجة الماوس المقابلة (هح). يشار إلى معدل الدوران المقدر لأكثر من 90٪ من الخلايا لكل زوج من الصور. (أ) صورة مجهرية لخزعة نخاع العظم تُظهر نخاعًا لا خلويًا تم استبداله بأنسجة دهنية مع بقايا تكوين الدم فقط ، مأخوذة من فرد مصاب بفقر الدم اللاتنسجي. استنساخ الصورة بإذن من المراجعات السنوية لعلم الجينوم وعلم الوراثة البشرية ( 31 ). (بيُظهر التشريح المرضي لأخذ خزعة من الاثني عشر من مريض مصاب بالاعتلال المعوي بوساطة التيلومير ضمورًا زغبيًا عميقًا. استنساخ الصورة بإذن من شيخوخة الخلية ( 53 ). (جصورة مسح مقطعي للبطن من مريض مصاب بتليف الكبد ، كما يتضح من سطح الكبد العقدي ، وتضخم الفص المذنبات ، وتضخم الطحال. (د) تظهر نوافذ الرئة لفحص الصدر بالأشعة المقطعية من حامل لطفرة التيلوميراز الكلاسيكية تغيرات تكتل العسل القاعدية المرضية لـ IPF. (ه) مخطط التدفق الخلوي لإدماج EdU في نخاع العظم بعد نبضة قصيرة (ساعتان) ، مما يدل على أن ما يقرب من ثلث الخلايا قد خضعت للانقسام. (Fتظهر الكيمياء الهيستولوجية المناعية للقسم المعوي بعد نبض EdU (5 أيام) أن جميع الخلايا الظهارية المعوية تقريبًا تحمل علامات إيجابية (بنية). (جي) يظهر تلطيخ البني خلايا الكبد المسمى EdU بعد وسم EdU (14 يومًا). (حتُظهر صورة القصيبات الطرفية الخلايا الظهارية للرئة إيجابية EdU (باللون الأحمر) التي تم تحديدها بواسطة مستضد خلية Clara (الأخضر) بعد ملصق لمدة 14 يومًا.

الأكثر شيوعًا ، يظهر المرض بوساطة التيلومير في الأنسجة بطيئة الدوران ، مثل الرئة والكبد (الشكل 1). غالبًا ما تظهر هذه الأنماط الظاهرية على أنها مرض دي نوفو يبدأ عند البالغين ، على عكس الأعراض التي تظهر عند الأطفال لخلل التقرن الخلقي والاضطرابات ذات الصلة. يظهر IPF في متوسط ​​عمر يتراوح بين 50 و 60 عامًا (النطاق 31-87) (35 ، 45 ، 47 ، 51 ، 59 ، 60) ، والتليف الكبدي المشفر المرتبط بالتيلومير ، بناءً على الحالات المبلغ عنها ، يظهر بمتوسط ​​37 سنة (المدى 20-57) (12 ، 59 ، 61). يمكن أيضًا تمييز آليات هذه الاضطرابات التي تظهر عند البالغين في النماذج الحيوانية. على النقيض من الأنماط الظاهرية عالية معدل الدوران والتي تتضح بسهولة في فأر خروج المغلوب في التيلوميراز ، فإن خلل التيلومير في أعضاء الدوران البطيء يعمل كأول "ضربات" مكتسبة متعددة تساهم في النهاية في فشل العضو (الشكل 2). على سبيل المثال ، الفئران ذات التيلوميرات القصيرة لا تطور أنماطًا ظاهرية لرئة دي نوفو ، ولكنها تكتسبها فقط بعد إصابة مزمنة مثل دخان السجائر (62). وبالمثل ، لا يتم الكشف عن تلف الكبد إلا عندما يتم تحدي الفئران ذات التيلوميرات القصيرة باستخدام رابع كلوريد الكربون (63). في البنكرياس الغدد الصماء ، يتعاون ضعف التيلومير مع إجهاد الشبكة الإندوبلازمية المستحث وراثيًا للتسبب في موت الخلايا المبرمج للخلايا ويتجلى في تفاقم شدة مرض السكري (25). لذلك ، في الأنسجة التي يكون فيها معدل دوران الخلايا البالغة ضئيلًا ، يؤدي ضعف التيلومير إلى اضطراب استتباب الأعضاء بسبب الضربات التراكمية في الخلايا طويلة العمر ، ويتوج في النهاية بما يظهر على أنه مرض لا يمكن علاجه عند البالغين (الشكل 2). أنواع الخلايا المسؤولة عن الاضطرابات التليفية التي يسببها التيلومير غير معروفة ، ولكن تم الافتراض أن هذه الاضطرابات ، على غرار نخاع العظم المعتمد على التيلومير والعيوب المعوية ، تمثل حالات فشل الخلايا الجذعية (45). هذا الإطار له آثار مهمة على استراتيجيات العلاج ، كما هو مبين أدناه.

نموذج لفهم آليات المرض بوساطة التيلومير في الأنسجة ذات معدل الدوران المرتفع والمنخفض. في الأنسجة عالية الدوران (يسار) ، يكون تكاثر الخلايا هو المحدد الأساسي لظهور المرض. في المقابل ، في الأنسجة ذات معدل الدوران المنخفض (على اليمين) ، تساهم الضربات الوراثية والمكتسبة الأخرى في ظهور المرض. في كلتا الحالتين ، يؤدي ضعف التيلومير إلى موت الخلايا المبرمج و / أو الشيخوخة. قد يترافق النمط الظاهري للشيخوخة مع تغيرات التعبير الجيني ، واختلال وظائف الميتوكوندريا ، وإشارة Ca 2+ الشاذة ، و SASP.

طول التيلومير هو المحدد الأساسي لظهور المرض والظهور السائد في اضطرابات التيلومير. تدعم هذه الملاحظة حقيقة أنه في العائلات التي تحمل جينات التيلوميراز الطافرة وتعرض الوراثة الصبغية السائدة ، يتفاقم المرض ويظهر في وقت مبكر مع كل جيل متتالي مع تقصير طول التيلومير (12 ، 64). تم التعرف على التوقع الجيني الناتج عن تقصير التيلومير لأول مرة في الفئران الخالية من التيلوميراز ، والتي تطور أنماطًا ظاهرية تزداد سوءًا مع التكاثر المتتالي (18 ، 58 ، 65). في الأجيال المتأخرة جدًا ، تموت الفئران في سن ما قبل الإنجاب ، مما يحد في النهاية من النسب الجينية (19). ترتبط شدة التوقع الجيني في العائلات البشرية جزئيًا بمدى فقدان التيلوميراز للوظيفة - تُظهر العائلات التي تحتوي على أليلات تيلوميراز خالية وظيفيًا تغيرات أكثر وضوحًا في البداية عبر الأجيال المتتالية ، على عكس العائلات التي تحمل طفرات صغيرة الشكل (12 ، 35) . تتطور أنماط التيلومير أيضًا في متلازمات التيلومير السائدة. في الأجيال الأكبر سنًا ، يميل مرض الدوران البطيء إلى السيادة ، مع كون التليف الرئوي المزمن هو المضاعفات الأولى الأولية. في الأجيال اللاحقة ، غالبًا ما يتم الانتباه إلى فشل نخاع العظم - النمط الظاهري السائد (51). لذلك ، يمكن أن يكون لطفرة جين تيلوميراز واحدة مظاهر غير متجانسة داخل عائلة معينة (51). هذا النمط المتطور فريد من نوعه لهذه الاضطرابات المندلية ويميز متلازمات التيلومير عن الحالات الأخرى التي تظهر ترقبًا وراثيًا ، مثل متلازمات التوسع المتكرر ثلاثي النوكليوتيدات (66). سريريًا ، يطرح هذا النمط من الوراثة تحديات خاصة لمناقشات الاستشارة الوراثية مع الأفراد المعرضين للخطر ، حيث قد يكون نوع المرض وبدايته غير متجانسين ويصعب التنبؤ به.

عادةً ما يكون لفشل الأعضاء بوساطة التيلومير مسار طويل ، خاصةً عند البالغين الذين قد يعانون من مرض تحت الإكلينيكي لسنوات عديدة قبل أن يصبحوا مصحوبين بأعراض (67). في بعض الحالات ، على سبيل المثال مع إهانة مسيئة مثل العدوى أو التعرض لسميات عقاقير ، يمكن أن تستمر الانخفاضات الحادة. في الماضي ، أدت هذه الدورة التدريجية إلى رؤية اضطرابات التيلومير (مثل فقر الدم اللاتنسجي و IPF) كعمليات مناعة ذاتية ، وإلى علاجها التجريبي بكبت المناعة (33). مع وجود روابط سببية واضحة لعيوب التيلومير ، ومع التقدير المتزايد للطيف الكامل لأنماط التيلومير ، أصبح من الممكن الآن تحديد المرضى المصابين وبالتالي تحسين نهج العلاج. من المعروف أن المرضى الذين يعانون من المتلازمات المتعلقة بالتيلومير لديهم نسبة أعلى من الأحداث الضائرة مع العلاجات السامة للخلايا (44) مما يجعل الاعتبارات التشخيصية مهمة بشكل خاص. العلاج الحالي لفشل الأعضاء بوساطة التيلومير داعم في المقام الأول ، وعكسه الكامل ممكن فقط مع زرع الأعضاء. فيما يلي أسلط الضوء على بعض الأمثلة التي أثرت فيها بيولوجيا التيلومير على النماذج السريرية.

قد يكون لدى المرضى الذين يعانون من متلازمات التيلومير سمات تجميلية دقيقة للشيخوخة (على سبيل المثال ، شيب الشعر المبكر) ، لكن ميزات التشوه ليست حساسة ، وبحسب خبرتنا ، ليست قوية بما يكفي لإجراء التشخيص ، حتى مع التدريب. في وضع زرع نخاع العظم ، مثل هذه القرارات التشخيصية ضرورية بشكل خاص لأن المرضى الذين يعانون من متلازمة التيلومير لديهم تاريخياً نتائج سيئة مع زراعة نخاع العظم التقليدية (راجع المرجع 44). تحدث المراضة والوفيات في المقام الأول بسبب التسمم الرئوي والكبد المرتبط بالعلاج الكيميائي المستخدم في نظم زرع التكييف القياسية. مع التقدير للطيف الإكلينيكي الواسع المرتبط بالتيلومير ، ومع توافر تسلسل الحمض النووي وقياس طول التيلومير ، سمح الاختيار المحسن باختبار الأنظمة منخفضة الشدة في الدراسات المخصصة للمرضى الذين يعانون من اضطرابات التيلومير. أظهر هذا النهج نتائج واعدة على المدى القصير (68).

علاج IPF هو مجال آخر متطور يتحدى فيه بيولوجيا التيلومير مناهج العلاج الحالية. IPF هو اضطراب تدريجي بمتوسط ​​بقاء لمدة 3 سنوات من التشخيص (69). لا تتوفر حاليًا علاجات معتمدة لـ IPF ، وزرع الرئة متاح فقط لمجموعة فرعية صغيرة من المرضى الذين يصابون بمرض الرئة في نهاية المرحلة (أقل من 5٪) (70 ، 71). على الرغم من أن طفرات التيلوميراز هي السبب الجيني الأكثر شيوعًا للتليف الرئوي العائلي ، فإن طول التيلومير القصير في النطاقات المرضية هو سمة شائعة حتى في مرضى IPF بدون طفرات (11). من المحتمل أن يكون عيب طول التيلومير في السلالة الجرثومية ، كما يظهر بشكل متزامن في مجموعات فرعية متعددة من الكريات البيض وكذلك الخلايا الظهارية في الرئة (46). أدت هذه الملاحظة إلى فكرة أن طول التيلومير القصير قد يكون عامل خطر لهذا المرض (46). دعماً للفكرة القائلة بأن طول التيلومير قد يلعب دورًا في قيادة IPF المتقطع على ما يبدو ، فإن الملاحظة التي تشير إلى أن مجموعة فرعية من مرضى IPF يصابون بالتزامن مع تشمع الكبد المشفر ، وهو نمط ظاهري آخر بوساطة التيلومير (46). في العقدين الماضيين ، أدت فكرة أن IPF قد يكون مرضًا بوساطة مناعية إلى استخدام العلاج المثبط للمناعة خارج وداخل التجارب السريرية (المرجع 72 والمراجع الواردة فيه). تجربة المرحلة الثالثة الأخيرة التي تم فيها اختيار المرضى الذين يعانون من IPF عشوائياً إلى نظام مثبط للمناعة من N-acetyl cysteine ​​وحده ، وهو مزيج من N-acetyl cysteine ​​، و prednisone ، و azathioprine ، أو دواء وهمي ، تم إيقافه مبكرًا بسبب معدل الوفيات في المجموعة التي تتلقى العلاج المركب كان أعلى بثمانية أضعاف من مجموعة الدواء الوهمي (73). تم الإبلاغ عن غالبية الوفيات على أنها تنفسية بطبيعتها ، ولكن لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت مرتبطة بشكل غير مباشر بالسمية الجهازية. على الرغم من أن دور عيوب التيلومير في الأشكال المتفرقة من IPF لم يُفهم تمامًا بعد ، فإن نقص الفعالية المقترن بالسمية المتزايدة التي شوهدت في تجارب كبت المناعة الحديثة تشير إلى أن النهج السريرية المستقبلية لعلاج IPF يجب أن تأخذ في الاعتبار حقيقة أن المرضى الذين يعانون من هذا الشكل من قد يكون الالتهاب الرئوي الخلالي مجهول السبب حساسًا بشكل رائع للأدوية السامة للخلايا. كما أن مرضى الـ IPF يتصرفون بشكل سيء مع علاج السرطان ، وهي ملاحظة لا يتم ملاحظتها بشكل شائع في المرضى الذين يعانون من اضطرابات رئوية أخرى (74). لقد تم اقتراح أن نمط التندب الذي لا رجعة فيه على ما يبدو لـ IPF قد يمثل حالة فشل الخلايا الجذعية التي لن تكون قابلة للانعكاس مع كبت المناعة على غرار فقر الدم اللاتنسجي التيلومير (45). في النهاية ، فإن الأبحاث الأساسية في بيولوجيا الرئة التي تتبع القرائن الوراثية للتيلومير لديها القدرة على فتح مسارات لنماذج علاج جديدة لمرض الرئة الليفي المرتبط بالعمر.

أحد الاختراقات المهمة التي ظهرت من دراسة الاضطرابات أحادية الجين البشرية هو تحديد عتبات ذات مغزى سريريًا لتقصير التيلومير. من خلال استخدام طريقة طول التيلومير لقياس التدفق الخلوي والفلورة في التهجين الموضعي (75) ، يمكن تقسيم طول التيلومير في الخلايا الليمفاوية في المرضى الذين يعانون من متلازمة التيلومير بالنسبة إلى الضوابط المطابقة للعمر في السكان. تشير الدراسات المبكرة التي فحصت هذه الأداة في اضطرابات التيلومير أحادية الجين إلى أن العتبة التي تقل عن الشريحة المئوية العاشرة حساسة ، وأن أقل من النسبة المئوية الأولى محددة إلى حد ما ، لتمييز الأفراد الذين يحملون جينات التيلومير الطافرة عن أقاربهم الذين ليسوا حاملين (45 ، 46) ، 76). سمحت هذه النطاقات باستخدام هذه الطريقة التي تم التحقق من صحتها لاختبار طول التيلومير في العمل التشخيصي لاضطرابات التيلومير المشتبه بها.

حقيقة أن عتبات معينة من طول التيلومير المصححة بالعمر لها قيمة تنبؤية في الإعدادات السريرية مهمة لأن طول التيلومير القصير في الكريات البيض ارتبط بالعديد من الحالات المرضية والعوامل البيئية ، بما في ذلك الحالات الالتهابية المزمنة مثل السرطان (راجع المرجع 77) ، أمراض القلب والأوعية الدموية (تمت مراجعتها في المرجع 20) ، والحالات المكتسبة مثل الإجهاد العاطفي ، وسوء الحالة الاجتماعية والاقتصادية ، ومستويات التعليم (راجع المراجع 78 ، 79). على الرغم من أن بعض هذه المتغيرات أظهرت تقصير التيلومير ذي الدلالة الإحصائية بشكل ثابت عبر الدراسات ، فإن العواقب البيولوجية لهذا التقصير النسبي لا يمكن مساواتها بعيوب طول التيلومير الشديدة التي تظهر في اضطرابات التيلومير أحادية المنشأ (الشكل 3). في حين أن الاختلافات قد تكون ذات دلالة إحصائية ، فإن تغيير طول التيلومير المطلق في بعض الحالات قد يكون صغيرًا وبالتالي قد يعكس حالات الإجهاد المتماثل المكتسبة بدلاً من التغيرات التنكسية التي يحركها التيلومير مثل متلازمات التيلومير أحادية المنشأ. يجب أخذ هذا التحذير المهم في الاعتبار عند تفسير دراسات وبائيات التيلومير.

حددت متلازمات التيلومير نطاقات مرضية لتقصير التيلومير. على الرغم من أن طول التيلومير القصير (TL) قد ارتبط بظروف عديدة ، إلا أنه في بعض الحالات يعكس التقصير حالات الإجهاد المتماثل المكتسبة بدلاً من التغيرات التنكسية الناتجة عن التيلومير. (أ) مجموعة بيانات افتراضية تظهر حجم التأثير الكبير وطول التيلومير القصير خارج النطاق الطبيعي المعدل حسب العمر. (ب) من غير المرجح أن يعكس التغيير الصغير وذات الأهمية الإحصائية في طول التيلومير في مجموعة البيانات الافتراضية عملية بوساطة التيلومير.

كما تسلط الملاحظات السريرية في المرضى الذين يعانون من متلازمات التيلومير الضوء على دور التيلوميرات في السرطان ، والذي كان حتى وقت قريب يُدرس بشكل أساسي في زراعة الخلايا والنماذج الحيوانية. مثل اضطرابات إصلاح الحمض النووي الأخرى ، فإن اضطرابات التيلومير معرضة للسرطان ، ومع ذلك ، فإن الإصابة الإجمالية منخفضة نسبيًا (80). الوفيات المرتبطة بالسرطان في مرضى متلازمة التيلومير غير معروفة ، ولكن تشير التقديرات إلى أن 10٪ من المرضى المصابين بخلل التقرن الخلقي تم تشخيصهم بالسرطان (54 ، 80). ومع ذلك ، من المحتمل أن يشمل هذا التقدير سرطانات الخلايا الحرشفية الجلدية ، والتي تنتشر في هذه المجموعة من المرضى وعادة ما تكون غير قاتلة (54). تميل السرطانات في عسر التقرن الخلقي إلى الأنسجة ذات معدل الدوران المرتفع ، مع كون سرطان الخلايا الحرشفية للجلد والجهاز الهضمي العلوي ، وخلل التنسج النخاعي ، وسرطان الدم النخاعي الحاد هو الأكثر شيوعًا (80). في مجموعة من البالغين مع IPF مع تيرت الطفرات ، أبلغ 10 ٪ عن وجود تاريخ للسرطان ، على الرغم من أن هذا المعدل لم يتم تعديله حسب العمر أو حالات التعرض الأخرى (60). توضح هذه الملاحظات السريرية أنه على الرغم من أن مرضى متلازمة التيلومير معرضون بشكل كبير لخطر الإصابة بالسرطان ، إلا أن الأمراض التنكسية مسؤولة عن غالبية حالات المرض والوفيات في 90٪ على الأقل من الحالات.

إن معدل الإصابة بالسرطان المنخفض نسبيًا في المرضى الذين يعانون من اضطرابات التيلومير يؤكد حقيقة أنه في وجود استجابة سليمة لتلف الحمض النووي ، يؤدي طول التيلومير القصير في الغالب إلى فقدان الخلايا لدى البشر. تتوافق هذه الملاحظات مع الدور المفترض منذ فترة طويلة لتقصير التيلومير كآلية قوية لقمع الورم (81). أظهرت الدراسات التي أجريت على نماذج حيوانية أن التيلوميرات القصيرة تكبح تكون الأورام عن طريق التوسط في موت الخلايا المبرمج والشيخوخة المعتمدين على البروتين p53 (82). في الفئران ذات التيلوميرات القصيرة التي تفتقر أيضًا إلى p53 ، يؤدي عدم الاستقرار الجيني إلى التسرطن (83 - 85). ما إذا كان طول التيلومير القصير في السرطانات البشرية قد يساهم في عدم الاستقرار الجيني عند مستوى منخفض يظل مسألة دراسة مستمرة. تم الافتراض أن تفسيرات أخرى تكمن وراء الطبيعة المعرضة للورم لمتلازمات التيلومير ، مثل المراقبة المناعية الضعيفة بسبب النمط الظاهري لنقص المناعة المرتبط (22). تم اقتراح حالة استنفاد الخلايا الجذعية نفسها أيضًا للمساهمة في تكون الأورام ، وهذا من شأنه أن يفسر الطبيعة المعرضة للورم لحالات فشل الخلايا الجذعية ، كما يحدث مع فقر الدم اللاتنسجي غير التيلومير. توفر الدراسة السريرية للمرض الناجم عن عيوب التيلومير فرصة فريدة لصقل الأفكار الحالية حول دور خلل التيلومير في تطور السرطان البشري وتطوره.

تكاثرت الآليات الجزيئية المفترضة للشيخوخة في علم الأحياء الحديث. وقد اشتملت على فشل الخلايا الجذعية ، والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا ، والإجهاد السام الجيني ، والتغيرات اللاجينية. تشير الأدلة التراكمية الحديثة إلى أن تقصير التيلومير كافٍ لإثارة كل هذه الآليات. يمكن أن تكون مظاهر المرض بوساطة التيلوميرات ، خاصة عند البالغين ، خفية ولا يمكن تمييزها غالبًا عن التدهور الوظيفي البطيء التدريجي الذي يعد سمة مميزة للشيخوخة. وبالتالي ، فإن الدليل السريري المقنع يشير إلى أن تقصير التيلومير نفسه كافٍ ، أو ربما يمثل على نطاق أوسع أشكالًا من الإجهاد السام الجيني الذي يساهم في التغيرات المرتبطة بالعمر.

في العقد الماضي ، قدمت بيولوجيا التيلومير الأساس المنطقي الجزيئي لتوحيد مجموعة من الاضطرابات غير المرتبطة تاريخيًا تحت مظلة متلازمات التيلومير. تبرز العروض السريرية الغنية والمعتمدة على السياق لهذه الاضطرابات أحادية الجين والتداخل الذي نقدره الآن كيف يمكن للفهم الجزيئي للمرض تحسين الرعاية السريرية في السرير. يؤكد هذا الفهم الجديد كيف أن تفسير المعلومات الجينية المتاحة بشكل متزايد قد يتطلب سياقًا سريريًا قبل أن يتم تطبيقه بسهولة. وبعيدًا عن هذه الاعتبارات المفاهيمية ، فقد جلبت بيولوجيا التيلومير مؤخرًا أدوات جديدة للتشخيص وكذلك لفهم آليات المرض في المناطق التي طالما كانت محيرة للأطباء. هناك حاجة إلى مثل هذه النماذج الجديدة بشكل خاص عندما يتعلق الأمر بالتعامل مع المشكلات الصعبة مثل IPF. ستشير السنوات القادمة بلا شك إلى أمثلة جديدة على كيفية قيام بيولوجيا نهايات الحمض النووي هذه بتعزيز الرعاية السريرية.

إنني مدين بشكل خاص لجوناثان ألدر لإجراء مناقشات مفيدة وللمساعدة في الأرقام ، وللكارول جريدر للتعليقات الانتقادية على المخطوطة. أقر بالدعم التمويلي المقدم من المعاهد الوطنية للصحة (منح R21 HL104345 و RO1 CA160433) ، وخلايا ماريلاند الجذعية ومؤسسات الكومنولث ، ومعهد الأبحاث الطبية للمضيفات في الطيران.

تضارب المصالح: أعلن المؤلف أنه لا يوجد تضارب في المصالح.

معلومات مرجعية: ياء كلين إنفست. 2013123 (3): 996-1002. دوى: 10.1172 / JCI66370.


تظهر دراسة بشرية لأول مرة انعكاسًا في بيولوجيا الشيخوخة - تقصير التيلومير وتراكم الخلايا الشائخة - باستخدام العلاج بالأكسجين عالي الضغط (HBOT)

تل أبيب ، إسرائيل ، 18 تشرين الثاني (نوفمبر) 2020 / PRNewswire / - أعلنت جامعة تل أبيب ومركز ساغول للطب والأبحاث في الضغط العالي في مركز شامير الطبي اليوم أنه ولأول مرة في البشر ، سمتان بيولوجيتان رئيسيتان للشيخوخة والتيلومير أظهرت دراسة جديدة أن تقصير الطول وتراكم الخلايا الشائخة يمكن عكسهما.

باستخدام بروتوكول محدد للعلاج بالأكسجين عالي الضغط (HBOT) ، تم زيادة طول التيلومير بشكل كبير وتم تقليل الخلايا الشائخة في مجموعة من الأشخاص الذين يعانون من الشيخوخة الصحية. سيتم نشر الدراسة ، وهي جزء من برنامج بحثي شامل يستهدف الشيخوخة كمرض قابل للعكس ، في مجلة مراجعة الأقران Aging ، بعنوان: العلاج بالأكسجين عالي الضغط يزيد من طول التيلومير ويقلل من المناعة في خلايا الدم المعزولة: تجربة مستقبلية.

يُشار إلى التدهور البيولوجي للشيخوخة كعامل خطر رئيسي للسرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية والسكري والخرف ومرض الزهايمر.

على المستوى الخلوي ، هناك نوعان من السمات المميزة لعملية الشيخوخة:

  1. تقصير طول التيلومير ، بحوالي 20-40 قاعدة في السنة ، والذي يرتبط بمجموعة متنوعة من الأمراض الخطيرة التي تهدد الحياة و
  2. تراكم الخلايا الشائخة أو ما يسمى بالخلايا المعطلة والقصيرة والتي تمنع تكاثر الخلايا. يساهم تراكم الشيخوخة في العديد من الحالات والأمراض المرتبطة بالعمر ، في حين أن القضاء على تلك الخلايا يمكن أن يعكسها ، كما هو موضح في الدراسات السابقة على الحيوانات.

تم إجراء التجربة السريرية المرتقبة ، وهي جزء من برنامج شامل لأبحاث الشيخوخة تجري في إسرائيل ، من قبل البروفيسور إفراتي ، دكتوراه في الطب ، من كلية الطب وكلية ساغول لعلوم الأعصاب في جامعة تل أبيب وأمير هاداني ، طبيب ، كبير مسؤولي البحوث الطبية من مركز ساجول لطب وأبحاث الضغط العالي والمؤلف المشارك للدراسة. إنها الدراسة الأولى لتقييم ما إذا كان العلاج بالأكسجين عالي الضغط يمكن أن يؤثر على طول التيلومير والشيخوخة باستخدام بروتوكول HBOT محدد. شملت التجربة 35 من البالغين الأصحاء المستقلين الذين تتراوح أعمارهم بين 64 وما فوق ولم يخضعوا لأي تعديلات في نمط الحياة أو النظام الغذائي أو الأدوية. تلقى كل مريض 60 جلسة HBOT يوميًا على مدار 90 يومًا. تم جمع عينات الدم الكاملة قبل العلاج ، في الجلسة 30 و 60 ، وأسبوع إلى أسبوعين بعد آخر جلسة HBOT ، لتقييم طول التيلومير وشيخوخة الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي.

& quot بعد تكريس بحث HBOT لاستكشاف تأثيره على مجالات وظائف الدماغ والتدهور المعرفي المرتبط بالعمر ، اكتشفنا الآن لأول مرة التأثيرات البيولوجية للأكسجين عالي الضغط على المستوى الخلوي لدى البالغين الأصحاء ، كما قال البروفيسور شاي إفراتي. & quot نظرًا لأن تقصير التيلومير يعتبر "الكأس المقدسة" لبيولوجيا الشيخوخة ، يتم استكشاف العديد من التدخلات الدوائية والبيئية على نطاق واسع على أمل تمكين استطالة التيلومير. إن التحسن الملحوظ في طول التيلومير الذي يظهر أثناء وبعد هذه البروتوكولات الفريدة HBOT يوفر للمجتمع العلمي أساسًا جديدًا لفهم أن الشيخوخة يمكن بالفعل استهدافها وعكسها على المستوى الخلوي البيولوجي الأساسي. & quot

ووجدت النتائج أن طول التيلومير للخلايا التائية المساعدة ، والقاتلة الطبيعية والخلايا البائية التائية السامة للخلايا ، زاد بشكل ملحوظ ، بأكثر من 20 في المائة ، بعد العلاج بالأكسجين عالي الضغط. كان التغيير الأكثر أهمية في الخلايا البائية ، والتي زادت في الجلسة 30 والجلسة 60 وبعد HBOT بنسبة 25.68٪ ± 40.42 (ع = 0.007) و 29.39٪ ± 23.39 (ع = 0.0001) و 37.63٪ ± 52.73 (ع = 0.007) )، على التوالى. بالإضافة إلى ذلك ، كان هناك انخفاض كبير في عدد مساعدي T المسنين بنسبة -37.30٪ ± 33.04 بعد HBOT (P & lt0.0001). انخفضت نسب الخلايا المتشيخة السامة للخلايا T بشكل ملحوظ بنسبة -10.96٪ ± 12.59 (p = 0.0004) بعد HBOT.

حتى الآن ، تبين أن التدخلات مثل تعديلات نمط الحياة والتمارين المكثفة لها بعض التأثير المثبط على تقصير طول التيلومير المتوقع. ومع ذلك ، ما هو ملحوظ في دراستنا ، هو أنه في غضون ثلاثة أشهر فقط من العلاج بالأكسجين عالي الضغط ، تمكنا من تحقيق مثل هذا الاستطالة التيلوميرية الكبيرة - بمعدلات تفوق بكثير أي من التدخلات الحالية المتاحة أو تعديلات نمط الحياة ، كما أوضح الدكتور هاداني. & quot مع هذه الدراسة الرائدة ، فتحنا الباب لمزيد من البحث حول التأثير الخلوي لفترات طويلة للأكسجين عالي الضغط لعكس عملية الشيخوخة. & quot

البروفيسور إفراتي ، قائد المجموعة البحثية ، هو مستشار طبي لشركة Aviv Scientific LTD ، التي طورت برنامجًا شاملاً يتضمن العلاج بالأكسجين عالي الضغط ، والتدريب المعرفي والبدني ، والتدريب على التغذية ، لتعزيز أداء الدماغ والجسم للبالغين المسنين بناءً على Sagol HBOT البروتوكول في عيادات أبيب. يشغل البروفيسور إفراتي منصب رئيس المجلس الاستشاري الطبي في مستشفى أفيفي العلمي.

نحاما فويرستين
الشركاء الفنلنديون لمركز ساجول للطب والأبحاث في الضغط العالي
+1-551-444-0784
[البريد الإلكتروني & # 160 محمي]


تظهر دراسة بشرية لأول مرة انعكاسًا في بيولوجيا الشيخوخة وتراكم الخلايا الشائخة # 8211 & # 8211 مع العلاج بالأكسجين عالي الضغط (HBOT)

تل أبيب ، إسرائيل ، 18 تشرين الثاني (نوفمبر) 2020 / PRNewswire / & # 8212 أعلنت جامعة تل أبيب ومركز ساغول للطب والأبحاث عالية الضغط في مركز شامير الطبي اليوم أنه ولأول مرة في البشر ، علامتان بيولوجيتان رئيسيتان للشيخوخة ، أظهرت دراسة جديدة أن تقصير طول التيلومير وتراكم الخلايا الشائخة يمكن عكسهما.

باستخدام بروتوكول محدد للعلاج بالأكسجين عالي الضغط (HBOT) ، تم زيادة طول التيلومير بشكل كبير وتم تقليل الخلايا الشائخة في مجموعة من الأشخاص الذين يعانون من الشيخوخة الصحية. سيتم نشر الدراسة ، وهي جزء من برنامج بحثي شامل يستهدف الشيخوخة كمرض قابل للعكس ، في مجلة مراجعة الأقران Aging ، بعنوان: العلاج بالأكسجين عالي الضغط يزيد من طول التيلومير ويقلل من المناعة في خلايا الدم المعزولة: تجربة مستقبلية.

يُشار إلى التدهور البيولوجي للشيخوخة كعامل خطر رئيسي للسرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية والسكري والخرف ومرض الزهايمر & # 8217.

على المستوى الخلوي ، هناك نوعان من السمات المميزة لعملية الشيخوخة:

  1. تقصير طول التيلومير ، بحوالي 20-40 قاعدة في السنة ، والذي يرتبط بمجموعة متنوعة من الأمراض الخطيرة التي تهدد الحياة و
  2. تراكم الخلايا الشائخة ، المسماة بالخلايا المعطلة & # 8220 ، & # 8221 التي تمنع تكاثر الخلايا. يساهم تراكم الشيخوخة في العديد من الحالات والأمراض المرتبطة بالعمر ، في حين أن القضاء على تلك الخلايا يمكن أن يعكسها ، كما هو موضح في الدراسات السابقة على الحيوانات.

تم إجراء التجربة السريرية المرتقبة ، وهي جزء من برنامج أبحاث الشيخوخة الشامل الذي يتم إجراؤه في إسرائيل ، من قبل البروفيسور إفراتي ، دكتوراه في الطب ، من كلية الطب وكلية ساغول لعلوم الأعصاب في جامعة تل أبيب وأمير هاداني ، طبيب ، كبير مسؤولي البحوث الطبية من مركز ساجول للطب والأبحاث في الضغط العالي والمؤلف المشارك للدراسة. إنها الدراسة الأولى لتقييم ما إذا كان العلاج بالأكسجين عالي الضغط يمكن أن يؤثر على طول التيلومير والشيخوخة باستخدام بروتوكول HBOT محدد. شملت التجربة 35 من البالغين الأصحاء المستقلين الذين تتراوح أعمارهم بين 64 وما فوق ولم يخضعوا لأي تعديلات في نمط الحياة أو النظام الغذائي أو الأدوية. تلقى كل مريض 60 جلسة HBOT يوميًا على مدار 90 يومًا. تم جمع عينات الدم الكاملة قبل العلاج ، في الجلسة 30 و 60 ، وأسبوع إلى أسبوعين بعد آخر جلسة HBOT ، لتقييم طول التيلومير وشيخوخة الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي.

& # 8220 بعد تكريس بحث HBOT لاستكشاف تأثيره على مجالات وظائف الدماغ والتدهور المعرفي المرتبط بالعمر ، اكتشفنا الآن لأول مرة التأثيرات البيولوجية لـ HBOT & # 8217s على المستوى الخلوي لدى البالغين الأصحاء المسنين ، & # 8221 قال البروفيسور شاي افراتي. & # 8220 نظرًا لأن تقصير التيلومير يعتبر & # 8216 الكأس المقدسة & # 8217 لبيولوجيا الشيخوخة ، يتم استكشاف العديد من التدخلات الدوائية والبيئية على نطاق واسع على أمل تمكين استطالة التيلومير. إن التحسن الملحوظ في طول التيلومير الذي يظهر أثناء وبعد هذه البروتوكولات الفريدة HBOT يوفر للمجتمع العلمي أساسًا جديدًا لفهم أن الشيخوخة يمكن بالفعل استهدافها وعكسها على المستوى الخلوي البيولوجي الأساسي. & # 8221

ووجدت النتائج أن طول التيلومير للخلايا التائية المساعدة ، والقاتلة الطبيعية والخلايا البائية التائية السامة للخلايا ، زاد بشكل ملحوظ ، بأكثر من 20 في المائة ، بعد العلاج بالأكسجين عالي الضغط. كان التغيير الأكثر أهمية في الخلايا البائية ، والتي زادت في الجلسة 30 والجلسة 60 وبعد HBOT بنسبة 25.68٪ ± 40.42 (ع = 0.007) و 29.39٪ ± 23.39 (ع = 0.0001) و 37.63٪ ± 52.73 (ع = 0.007) )، على التوالى. بالإضافة إلى ذلك ، كان هناك انخفاض كبير في عدد مساعدي T المسنين بنسبة -37.30٪ ± 33.04 بعد HBOT (P & lt0.0001). انخفضت نسب الخلايا المتشيخة السامة للخلايا T بشكل ملحوظ بنسبة -10.96٪ ± 12.59 (p = 0.0004) بعد HBOT.

& # 8220 حتى الآن ، تبين أن التدخلات مثل تعديلات نمط الحياة والتمارين المكثفة لها بعض التأثير المثبط على تقصير طول التيلومير المتوقع. ومع ذلك ، ما هو ملحوظ في دراستنا ، هو أنه في غضون ثلاثة أشهر فقط من HBOT ، تمكنا من تحقيق مثل هذا الاستطالة التيلوميرية الكبيرة - بمعدلات تتجاوز بكثير أي من التدخلات الحالية المتاحة أو تعديلات نمط الحياة ، & # 8221 أوضح د. هادني. & # 8220 مع هذه الدراسة الرائدة ، فتحنا الباب لمزيد من البحث حول التأثير الخلوي لفترات طويلة للأكسجين عالي الضغط لعكس عملية الشيخوخة. & # 8221

البروفيسور إفراتي ، قائد المجموعة البحثية ، هو مستشار طبي لشركة Aviv Scientific LTD ، التي طورت برنامجًا شاملاً يتضمن العلاج بالأكسجين عالي الضغط ، والتدريب المعرفي والبدني ، والتدريب على التغذية ، لتعزيز أداء الدماغ والجسم للبالغين المسنين بناءً على Sagol HBOT البروتوكول في عيادات أبيب. يشغل البروفيسور إفراتي منصب رئيس المجلس الاستشاري الطبي في أبيب العلمية.


دور التيلوميرات في الشيخوخة

في نهايات الكروموسومات حقيقية النواة توجد التيلوميرات ، التي تلعب دورًا رئيسيًا في حماية البيانات الوراثية وتمكين الانقسام الخلوي. تعدل التيلوميرات الاستجابة الخلوية للنمو والتوتر بناءً على عوامل وراثية وبيئية مختلفة بما في ذلك ، على سبيل المثال لا الحصر ، تعرض الشخص للأضرار التأكسدية واختيار نمط الحياة وطول التيلومير. ومع ذلك ، نظرًا لأن عملية الشيخوخة تتأثر بطبيعتها المعقدة والمجموعة الواسعة من التنوع الجيني بين الأفراد ، فإن التمييز الشامل للعوامل المرتبطة بالعمر محدود للغاية. علاوة على ذلك ، عندما تنقسم الخلايا ، تتقلص التيلوميرات وغالبًا ، في حالة السرطانات ، تظل غير متأثرة. وهكذا ، في حين أن تنشيط الإنزيم تيلوميراز يدفع الخلايا السرطانية إلى حالات خبيثة ، فإن النقص اللاحق في الإنزيم تيلوميراز يمكن أن يساهم في تحريض السرطان. في الموازنة الجينية بين مخاطر وفوائد أطوال التيلومير القصيرة أو الطويلة ، فإن الآليات الجزيئية والآثار الكامنة وراء شيخوخة الخلايا كثيرة. ومع ذلك ، مع زيادة عدد الدراسات التي يتم إجراؤها على التيلوميرات ، أصبحت بيولوجيا التيلومير مجالًا ذا أهمية أكبر في المجتمع العلمي.

توجد في نهايات الكروموسومات حقيقية النواة امتدادات من سلاسل طويلة غير مشفرة من الحمض النووي تسمى التيلوميرات 1. يتألف التيلوميرات من متواليات سداسية متكررة من TTAGGG ، وتعمل على حماية فقدان البيانات الوراثية 1،2. مع تغطية التيلوميرات لنهايات الكروموسومات ، تنقسم الخلايا دون التعرض لخطر فقدان الجينات. بدون التيلوميرات ، تتشوش الخيوط المزدوجة الملتوية من الكروموسومات وتندمج معًا ، وتتداخل مع المخططات الجينية للخلايا. ومع ذلك ، عندما تنقسم الخلايا ، فإن التيلوميرات تقصر 3.

لكي تنقسم الخلية وتتكاثر ، يجب أولاً فك حلزون الحمض النووي المزدوج الخاص بها عندما تبدأ الخيوط في الفك والانفصال ، فإن إنزيم يسمى DNA polymerase "يقرأ" الخيوط الأصل الحالية لبناء خيوط ابنة جديدة 4. بتوجيه من قطع قصيرة من الحمض النووي الريبي تسمى الاشعال ، يقوم البوليميراز بتجميع النيوكليوتيدات بشكل عكسي ، في الاتجاه المعاكس لتكرار الحمض النووي. نظرًا لأن الحمض النووي يتكرر فقط في الاتجاه من 5 إلى 3 ، فقد تم بناء خصلة الابنة قطعة بقطعة بأجزاء قصيرة تسمى شظايا Okazaki 5. نتيجة لذلك ، لا تستطيع بادئات الحمض النووي الريبي ملء أطراف خيوط الكروموسومات ، مما يتسبب في تقصير التيلوميرات مع كل انقسام للخلية 2 (الشكل 1). وبالتالي ، يمكن النظر إلى التيلوميرات على أنها نوع من أجهزة ضبط الوقت الخلوية التي تحد من قدرة الخلية على التكاثر 3. قد يؤدي التقصير المستمر للتيلوميرات إلى الشيخوخة ، والطفرات ، وإنهاء موت الخلايا المبرمج لانقسامات الخلايا ، وتغيير تسلسل الحمض النووي ، وبرمجة موت الخلية ، على التوالي.

ومع ذلك ، يمكن موازنة تقصير التيلومير من خلال الإنزيم تيلوميراز ، وهو بوليميراز بروتين نووي يضيف تسلسل تكرار التيلومير TTAGGG إلى نهاية التيلوميرات 3 & # 8242. التيلوميراز ، المعروف أيضًا باسم ترانسفيراز الطرفي ، وفير ونشط في الخلايا الجذعية الطبيعية ، ولكنه موجود بمستويات منخفضة جدًا في معظم الخلايا الجسدية. إن إنزيم التيلوميراز العكسي (TERT) ، الذي يخفف من آثار الشيخوخة الخلوية السريعة ، يستخدم قالب RNA لـ TERC ، وهو مكون تيلوميراز RNA يعمل كقالب لتكرار التيلومير مثل CCCUAA ، لإضافة تكرارات تيلوميرية إلى نهايات الكروموسومات 1. ومع ذلك ، نظرًا لأن الخلايا يمكنها فقط تقسيم عدد محدود من المرات ، فإن أطوال التيلومير تقصر حتماً. على العكس من ذلك ، فإن استطالة التيلومير المعتمدة على التيلوميراز تظل غير متأثرة ونشطة في الخلايا الجذعية الجنينية ، التي تنقسم إلى أجل غير مسمى لمواصلة التطور ، وخلايا الجهاز المناعي التي تحمي من الأمراض 3. ومن ثم ، اجتذبت أبحاث بيولوجيا التيلومير اهتمامًا كبيرًا في المجتمع العلمي وتم إجراء الكثير من الأبحاث من أجل إيجاد صلة بين التيلومير والشيخوخة الخلوية ودور التيلومير في الشيخوخة.

علاقة التيلومير والتيلوميراز بالشيخوخة

في عام 1961 ، أصبح ليونارد هايفليك أول من ذكر أن الخلايا تنقسم لعدد محدود من المرات ، وهي ظاهرة تسمى الآن "حد Hayflick". في عام 1986 ، لاحظ هوارد كوك وزملاؤه أن التيلوميرات في الخلايا الجسدية البالغة أقصر بكثير من تلك الموجودة في خلايا السلالة الجرثومية أحادية الصيغة الصبغية (البويضة والحيوانات المنوية). بعد ذلك ، في عام 1990 ، وضع عالمان ، جريدر وكارلي ، فرضية التيلومير للاختبار واكتشفا أن التيلوميرات تقصر بالفعل مع كل انقسام خلوي. دفع اكتشاف الخلايا التي تصل إلى حد Hayflick الخاص بها عندما تقصر التيلوميرات الخاصة بها إلى أطوال حرجة العلماء إلى التحقيق في الآليات الجزيئية الكامنة وراء الشيخوخة 6.

يشير ضعف التيلومير إلى سلسلة من الأحداث التي تؤدي إلى الشيخوخة الخلوية وموت الخلايا المبرمج ، وهما العاملان الرئيسيان في قمع الورم. يشتمل جزء لا يتجزأ من التيلوميرات المختلة وظيفيًا على تعطيل بروتينات ربط التيلومير التي تحافظ على طول التيلومير. يؤدي هذا الاضطراب إلى تنشيط الجين p53 ، وهو جين مثبط للورم ، ومسار الشيخوخة p53 / p21 7. تعمل الأحداث المدمرة للحمض النووي على تنشيط الجين الكابت للورم p53 ، والذي بدوره يحفز التعبير عن البروتين p21 ، وهو البروتين المسؤول عن توقف النمو 8. كما أوضحت دراسات أخرى التأثيرات المظهرية البديلة المحتملة للشيخوخة بوساطة البروتين p53 المرتبطة بالالتهاب. باختصار ، يؤدي ضعف التيلومير الناجم عن تقصير التيلومير إلى شيخوخة والتهاب الناجمين عن p53 / p21 ، مما يؤدي لاحقًا إلى تلف الأنسجة 9.

قد تحمل ديناميكيات التيلوميراز المستقل عن التيلومير الدليل التالي على سر الشيخوخة. بصرف النظر عن وظيفته التيلوميرية المتمثلة في إضافة تسلسل تكرار التيلومير إلى نهاية التيلوميرات 3 & # 8242 ، يحافظ التيلوميراز على القدرات التكاثرية للخلايا من خلال التحكم في التعبير عن الجينات الانقسامية. على هذا النحو ، فإن الإفراط في التعبير عن الإنزيم تيلوميراز يصاحب زيادة معدل تكاثر الخلايا ، وبالتوازي ، قد ينظم الإنزيم تيلوميراز التعبير عن عوامل نمو الأرومة الليفية (FGF) ويحمي بعض الخلايا السرطانية من موت الخلايا. علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن الإنزيم تيلوميراز ينقل آليات مقاومة موت الخلايا المبرمج إلى أنواع مختلفة من الخلايا. على سبيل المثال ، من المعروف أن hTERT ، وهي وحدة فرعية تحفيزية من الإنزيم تيلوميراز في الإنسان ، تقلل من قابلية موت الخلايا المبرمج. وظيفة أخرى للتيلوميراز غير التيلوميري هي الحفاظ على الميتوكوندريا والحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) من التلف التأكسدي أو المواد التفاعلية التي تحتوي على الأكسجين. تؤكد نظرية الميتوكوندريا للشيخوخة أن المقدار المتراكم من الضرر التأكسدي يؤدي إلى تراكم أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، مما يؤدي في النهاية إلى تلف الخلايا والأنسجة. ومع ذلك ، فقد أشارت الدراسات الحديثة إلى أن الإنزيم تيلوميراز قد يكون في مركز توازن الميتوكوندريا. ينفذ التيلوميراز وظائف تنظيمية داخل الميتوكوندريا التي تشمل ناتج ROS مشتق من الميتوكوندريا ، وغشاء ميتوكوندريا معزز ، وجهاز تنفسي محسن. بشكل جماعي ، تشير الآثار المترتبة على نشاط التيلوميراز في الانتشار الخلوي ومقاومة موت الخلايا المبرمج ووظيفة الميتوكوندريا إلى وجود صلة قوية بين التيلوميراز وعملية الشيخوخة 9.

تؤدي العيوب في كروموسوم التيلومير الخطي إلى أمراض مختلفة. عادة ما تتم مناقشة المرض الناجم عن التيلومير في سياق خلل التقرن الخلقي ، وهو اضطراب نادر في نخاع العظم يسبب الشيخوخة المبكرة. ينتج الاضطراب عن طفرة في خلل التقرن الخلقي 1 (DKC1) ، وهو جين يرمز للديسكرين. على عكس متلازمات البروجيرويد ، والاضطرابات التي تحاكي الشيخوخة الفسيولوجية ، فإن خلل التقرن الخلقي يُظهر علامات الشيخوخة التدريجية 10. ومع ذلك ، نظرًا لأن الديسكرين هو بروتين مرتبط بالتيلوميراز يعمل على استقرار التيلومير ، فإن فقدان وظيفته يؤدي إلى انخفاض ملحوظ في طول التيلومير 3. وبالتالي ، فإن المرضى الذين يعانون من عسر التقرن يواجهون مخاطر متزايدة من حدوث مضاعفات ، بما في ذلك الالتهابات والمضاعفات الرئوية وسرطان الدم 2.

الشيخوخة تشير إلى تدهور وظيفة الكائن الحي والجسم بسبب التغيرات على المستوى الجزيئي والخلوي. تحدث هذه التغيرات نتيجة عوامل وراثية وعوامل فوق جينية. ومع ذلك ، نظرًا لأن عملية الشيخوخة تتأثر بطبيعتها المعقدة والمجموعة الواسعة من التنوع الجيني بين الأفراد ، فإن التمييز الشامل للعوامل المرتبطة بالعمر محدود للغاية 11.

كما ذكرنا ، فإن التيلوميرات هي حافظة للوقت في الخلايا. أعطى البحث الذي قاده الدكتور كاوثون وزملاؤه مزيدًا من المصداقية لفكرة أن التيلوميرات الأقصر ترتبط بحياة أقصر. من بين 143 مشاركًا تتراوح أعمارهم بين 60 عامًا وما فوق ، أظهر الأفراد الذين لديهم تيلوميرات أقصر خطرًا أعلى بمقدار ثلاثة أضعاف للإصابة بأمراض القلب وخطر أعلى بثمانية أضعاف للإصابة بأمراض معدية أخرى 12. ومع ذلك ، فإن طول التيلومير وحده لا يكفي لتحديد العمر الافتراضي.

إحدى النظريات الرائدة في آلية الشيخوخة هي "الإجهاد التأكسدي" ، وهو ضعف في الحمض النووي والبروتينات والدهون 13. تتسبب أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) والأنواع الكيميائية شديدة التفاعل وغير المستقرة مثل الأنيون الفائق (O 2؟) وجذر الهيدروكسيل (• OH) وبيروكسيد الهيدروجين (H 2 O 2) ، في حدوث أضرار بعدة طرق: عن طريق مهاجمة الحمض النووي بسهولة ، الذي يسبب عدم استقرار الكروموسومات ، عن طريق إحداث تقصير التيلومير ، مما يؤدي إلى الشيخوخة الخلوية ، والتدخل في الميتوكوندريا ، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. الميتوكوندريا هي المنتج الرئيسي لـ ROS ويعتقد أنها الهدف الأساسي للأضرار التأكسدية التي تحدث أثناء الفسفرة التأكسدية لجزيئات الميتوكوندريا الكبيرة. يمكن تفسير إشارة خلل الميتوكوندريا في الشيخوخة من خلال زيادة انتشار طفرات / حذف الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) وانخفاض وفرة mtDNA. Despite such evidences, the positive link between oxidative damage and aging remains elusive and recent studies have begun to shed more light on this matter. An increased output of ROS causes cellular damage to result in aging and furthermore, the low level of ROS under normal conditions is found to act as signaling molecules in many necessary physiological processes. These results suggest that ROS can be detrimental byproducts and also important mediators for a variety of signaling pathways depending on the levels of ROS, which could be balanced by various antioxidants 14 .

What we eat, how often we exercise, and how we manage stress all hold secrets to why and how we age 15 . Intuition has it that a healthy and abstemious lifestyle accompanies longevity. In fact, a five-year pilot study conducted by scientists at UC San Francisco supports this idea. Blood samples from 35 men with early prostate cancer found an association between shorter telomeres and mortality. Ten of the participants in the experimental group were asked to undergo drastic changes to their lifestyles that consisted of a whole food-based diet, a daily exercise regime, an organized means of stress reduction, such as yoga, and increased social interaction. In contrast, the remaining 25 men in the control group were asked to adhere to their original lifestyles. By the end of the five-year study, the experimental group had measurably longer telomere lengths by ten percent, while the control group ended with shorter telomeres of approximately three percent. Researchers noted that the relevance of the new research should extend beyond prostate cancer patients to the general population (Figure 2) 16 .

When telomere length, choice of lifestyle, and chronological age are combined, the mechanism to getting cancer may be uncovered. Just as telomeres have been noted as a type of biological clock, they have also been proposed as a biomarker of cancer 17 . In somatic cells, telomeres undergo repeated shortening with each cell proliferation. On the contrary, in cancer cells, telomeres undergo unlimited cell replication 15 and thus telomerase is reactivated, enabling cells to become virtually immortal. Short telomeres alone lead to chromosomal instability, which may lead to cancer initiation and development 18 . Here, we see two mechanisms at odds with each other. While the activation of telomerase propels tumor cells to malignant states, the subsequent lack of telomerase could contribute to the induction of cancer.

Figure 2. A USCF pilot study found that lifestyle changes may lengthen telomeres, which are associated with healthy behaviors.

That telomeres are transcriptionally silent is no longer a credible statement. In fact, Dr. Lu and his team at Zhejiang University have discovered that telomeres are transcribed into telomeric repeat-containing RNA (TERRA), long non-coding RNA that regulates telomere length 19 . TERRA stimulates telomere shortening in several ways. Firstly, the mutation of Rat1p, a yeast RNA exonuclease, results in an excess of TERRA, forming DNA/RNA hybrids that inhibit telomerase activity, and consequently, telomere repair. Secondly, TERRA promotes the activity of exonuclease-1 (Exo-1) by interacting with the Exo1-inhibiting Ku70/80 dimer , which facilitates the resection of chromosome ends to initiate telomere shortening. In biological system, protein Exo-1 is involved in DNA mismatch repair and homologous recombination (HR) and Ku70/80 dimer, a protein that binds to DNA double-strand break (DSB) ends, is required for the non-homologous end joining (NHEJ) pathway of DNA repair and telomeric length maintenance 20 . Thirdly, TERRA increases the production of euchromatin and decreases the production of heterochromatin to adversely affect telomere length. Consisting 92% of the human genome, euchromatin is a lightly packed form of chromatin composed of DNA, RNA and protein. On the other hand, heterochromatin is a tightly packed form of DNA, which forms structural functions such as centromeres or telomeres. The increase of heterochromatin is essential for telomeric length maintenance.

Furthermore, though TERRA serves to preserve chromosome ends, this RNA may actually pose more damage than protection. T elomeric repeat-binding factor 2 ( TRF2 ) is a component of telomere-shelterin complex and has been observed at the loop-tail junctions of telomere loops (T-loops). As shown in Figure 3, a 300 bp single-stranded portion at the very end of the telomere forms the large telomere loop, T-Loop 21 , which stabilizes the telomere and prevents the telomere ends from being recognized as break points by the DNA repair protein. This T-loop contains several proteins, such as TRF1, TRF2, POT1, TIN1, and TIN2, altogether called as the shelterin complex. The formation of T-loop is promoted by TRF2 by the invasion of the 3’ telomeric overhangs into the duplex telomeric array. These T-loops act as a protective cap to prevent DNA damage. At the very end of the T-loop, the single-stranded telomere DNA forms another triple-stranded structure, called a displacement loop or D-loop.

It has been further noted that it is the T-loop deletion caused by homologous recombination (HR), which causes the exchange of nucleotide sequences between similar or identical chromosomes, to accelerate telomere shortening. TRF2 that promotes T-loop formation is found to suppress T-loop HR by inhibiting branch migration and/or strand cleavage. Thus, the activation of T-loop HR, which is induced by TERRA binding to TRF2 by forming an intramolecular G-quadruplex structure , promotes the rapid shortening of telomeric DNA 19 . Thus, telomere shortening can be prevented by inducing telomere elongation by both telomerase and the telomere maintenance mechanism (TMM), which depends on homology-directed repair (HDR). Overall, TERRA has an important role in regulating telomeric length for the protection of chromosome ends by maintaining the dynamic balance of its levels.

Currently, the most utilized method of telomere extension is the delivery of viral TERT to human cells. Recently, however, Dr. Blau and her colleagues at Stanford University conducted a delivery of TERT by non-viral, non-integrative methods 22 . Though transient in effect (24-48 hours), the delivery of modified mRNA encoding TERT to human fibroblasts and myoblasts rapidly extended telomere lengths. Throughout the experiment, cell proliferative capacity increased in treated human fibroblast cells in a TERT mRNA dose-dependent manner, whereas the number of untreated human fibroblast did not change after 50-60 population doubling (PDs) (Figure 4). In a similar manner, treated human myoblasts exhibit a ten-fold increase from the average cell number of untreated myoblasts. According to the study, although the effect of modified TERT mRNA treatment is transient, the treatment of modified mRNA encoding TERT to both human fibroblasts and myoblasts efficaciously extends telomere lengths by increasing telomerase activity. Because of the ability to delay senescence and increase cell proliferative capacity without the risk of cell mutagenesis , such method holds much merit in the scientific community. Therefore, this method constitutes a potential that will lead to breakthroughs in the biological research and medicine of diseases 22 .

Though longer telomeres are generally thought to confer health and longevity, researches at UC San Francisco have revealed otherwise 23 . Longer telomeres may be associated with fatal brain cancers called gliomas. During the first stage of the genomic study, researchers drew data from a pool of 7,736 healthy individuals and 1,644 glioma patients. Here, they identified telomeric variants, TERT and TERC, as glioma risk factors. Then, in the second part of the study, researchers analyzed additional data from 40,000 individuals and confirmed that TERT and TERC were not only associated with glioma but also with longer telomere lengths. However, their findings further revealed that short telomeres afford a contradictory phenomenon- a higher risk of cardiovascular disease. Overall, the analysis of a large genomic dataset suggests that, “both longer and shorter telomere length may be pathogenic, depending on the disease under consideration . "

Figure 4. Telomere length analysis of fibroblasts treated with TERT mRNA. Top: yellow represents the signal from the telomere probe and blue is DAPI, a fluorescent stain. Bottom: frequency distributions of telomere signal intensities represent telomere lengths for each population where vertical dashed blue lines indicate median telomere signal and arrow indicates the distribution of the corresponding shorter telomeres. CI TERT: catalytically inactive TERT.

There are plenty of researches that both support and oppose the link between telomere and aging, but to date, the dichotomy remains unresolved. Do short telomeres merely exhibit signs of aging or actually contribute to the aging process? However, one aspect remains certain: the merit that telomere research holds in the scientific community.

Over the past decade, much emphasis has been placed on studies targeted at telomeres and telomerase. As aforementioned, TERRA plays a critical role in telomere maintenance. The RNA can either promote telomere shortening by inhibiting telomerase activity or induce the rapid condensation of telomeric DNA by binding to TRF2. Excitingly, however, TERRA may provide progress in the field of cell reproduction, as scientists were able to detect increased levels of TERRA not only in fetal oocytes but also in spermatogenesis 19 .

Furthermore, the new approach of delivering TERT by non-viral, non-integrative methods holds potential uses for therapy in treating both aging and genetic related diseases. Dr. Blau’s findings on the positive link between the muscular stem cells of patients with Duchenne muscular dystrophy and shorter telomeres hold implications for understanding the role of telomeres in muscle cell formation. Whether or not cells actually function in the making of muscle cells, the study is a step towards advancing cell therapies. Perhaps it may become possible to treat Duchenne muscular dystrophy one day by effectively extending patients’ telomeres lengths 22 .

Untangling the relationships between diseases and telomere lengths has proven a difficult task. Whereas longer telomeres confer signs of health, they also cause cancer cells to reach malignant states. Thus, many applications are now being explored in clinical trials, with many drug companies seeking to block telomerase activity in tumors. Furthermore, Walsh and his colleagues at UC San Francisco have contended that their findings not only pertain to gliomas but also to lung, prostate, testicular and breast cancers, where TERT variants have been implicated, and leukemia, colon cancer and multiple myeloma, where TERC variant levels are high 2 3 .

There are still controversies on whether aging is caused by telomere shortening or whether aging can be reversed by telomere elongation. Furthermore, how telomeres are mechanistically involved in age-related diseases and how telomeres and telomerase can be effective targets for the treatment of telomeropathies remain uncertain. However, we cautiously conclude that a healthy human lifespan can be maintained based on a clinical balance between the benefits and risks of telomere lengths: not too short or long, but intermediate. With ongoing research and reports on meaningful scientific data, we believe that there is still a lot to learn about telomere biology.

الاختصارات
TERT: Telomerase reverse transcriptase TERC: Telomerase RNA component FGF: fibroblast growth factors mtDNA: mitochondrial DNA ROS: reactive oxygen species DKC1: dyskeratosis congenita 1 TERRA: telomeric repeat-containing RNA HR: homologous recombination PDs: population doublings TRF2: telomere repeat binding factor-2 DAPI: 4′,6-diamidino-2-phenylindole (a fluorescent stain).


Telomere and its role in the aging pathways: telomere shortening, cell senescence and mitochondria dysfunction

Aging is a biological process characterized by a progressive functional decline in tissues and organs, which eventually leads to mortality. Telomeres, the repetitive DNA repeat sequences at the end of linear eukaryotic chromosomes protecting chromosome ends from degradation and illegitimate recombination, play a crucial role in cell fate and aging. Due to the mechanism of replication, telomeres shorten as cells proliferate, which consequently contributes to cellular senescence and mitochondrial dysfunction. Cells are the basic unit of organismal structure and function, and mitochondria are the powerhouse and metabolic center of cells. Therefore, cellular senescence and mitochondrial dysfunction would result in tissue or organ degeneration and dysfunction followed by somatic aging through multiple pathways. In this review, we summarized the main mechanisms of cellular senescence, mitochondrial malfunction and aging triggered by telomere attrition. Understanding the molecular mechanisms involved in the aging process may elicit new strategies for improving health and extending lifespan.

هذه معاينة لمحتوى الاشتراك ، والوصول عبر مؤسستك.


شاهد الفيديو: Telomere, Telomerase and End replication problem بالعربى - تضاعف المادة الوراثية ومشاكلها! (سبتمبر 2022).