معلومة

لماذا هناك انتحار الميتوكوندريا الحيوانات المنوية؟

لماذا هناك انتحار الميتوكوندريا الحيوانات المنوية؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

يتم هضم الميتوكوندريا الموجودة في الحيوانات المنوية عند دخولها البويضة ، مما يجعل وراثة mDNA أنثى فقط. ما هي ميزة هذا؟ ألن يكون بعض mDNA الذكور مفيدًا بسبب مزايا التكاثر الجنسي (على الأقل قليلاً)؟

المرجع: "الالتهام الذاتي بعد الإخصاب لعضيات الحيوانات المنوية يمنع انتقال الحمض النووي للميتوكوندريا الأبوي" (خلف نظام حظر الاشتراك غير المدفوع ، إليك مقالة ScienceDaily تناقش النتائج).

يحرر:

يبدو أن كلا الجوابين صحيح ولكن من الصعب تحديد التكاليف النسبية.


يتم الحفاظ على وراثة الأمهات من الحمض النووي للميتوكوندريا جيدًا ، على الرغم من أن بعض الأنواع ، مثل بعض بلح البحر ، تظهر وراثة الأب. بالنسبة للسبب أو ما هي الميزة ، فإن بعضها يرجع إلى الخدمات اللوجستية الأساسية: تحتوي خلايا الحيوانات المنوية على ما يقرب من 100-1000 ميتوكوندريا ، وخلايا البويضة بها 105-106، لذلك يتم التخلص من مساهمات الذكور إلى حد كبير. بالإضافة إلى ذلك ، فإن معظم الميتوكوندريا في الحيوانات المنوية تتجه نحو الذيل ، والتي لا تدخل دائمًا أو بالضرورة داخل البويضة.

للحصول على آلية أكثر اعتمادًا على الانتقاء للتدمير الفعلي ، فكر في ما تفعله الحيوانات المنوية. إنها حزم صغيرة من الطاقة لا تفعل شيئًا سوى التسابق حتى الموت. هذا كل شيء. ينتج إنتاج الطاقة ، الذي يحدث في الميتوكوندريا ، الأكسجين التفاعلي الذي يمكن أن يدمر الجينوم. من غير المرجح أن يتلف جينوم mt في البويضة.

بالإضافة إلى ذلك ، قد أتطلع إلى توحيد الكروموسوم. التغاير هل تحدث بين الحين والآخر ، وهي ليست بالشيء الجيد في العادة. الميتوكوندريا مهمة جدًا ، لذلك من المنطقي أن يكون لديك نهج الكل أو لا شيء ، خشية استمرار أي جينومات ضارة.


أعتقد أن النظرية السائدة هي أنها طريقة لتجنب المنافسة المدمرة الحتمية (خفض اللياقة البدنية) التي كانت ميتوكوندريا الوالدين ستشارك فيها.

من كتاب أوستن بيرست وروبرت تريفيرز الجينات في الصراع (ص 146):

تتمتع جينومات الميتوكوندريا الأنانية ... بميزة النسخ المتماثل على جينومات الميتوكوندريا الطبيعية في الانتقاء داخل الكائن الحي ، لكنها تخسر في الاختيار التقليدي بين الكائنات الحية ... لذلك ، إذا كان السكان متعدد الأشكال لنوعين من الميتوكوندريا ، أحدهما أكثر أنانية من الآخر ، نووي الجين الذي يقلل بطريقة ما من فعالية الانتقاء داخل الفرد يميل إلى الارتباط بالنوع الأقل أنانية ، وبالتالي يمكن أن يزيد التردد بسبب الاختيار بين الكائنات الحية ... أي سيكون هناك اختيار للجينات النووية التي تعدل سلوك الميتوكوندريا لتقليل فعالية الاختيار داخل الكائن الحي (تمامًا كما يوجد اختيار على الجينات النووية لقمع القيادة في المواقع غير المرتبطة) ...

أفضل طريقة للحد من انتقاء الميتوكوندريا داخل الكائن الحي هي التأكد من أن أحد الوالدين فقط ينقل الميتوكوندريا إلى الجيل التالي - أي لفرض الميراث أحادي الوالدين ...

أعتقد أن المعنى الضمني هو أن الميراث أحادي الوالدين على mtDNA ، يتم فرضه من خلال التكيفات التي تعمل لصالح nDNA. بدون الميراث أحادي الوالدين ، فإن الانتقاء داخل الخلية على الميتوكوندريا من شأنه أن يدفعهم إلى التكرار بشكل أسرع مما هو الأمثل من منظور بقية الخلية (و nDNA).

من الواضح أن هذه النظرية تلعب أيضًا دورًا في الإجابة على سؤال فيشر ، من مقدمة النظرية الوراثية للانتقاء الطبيعي:

لن يتم توجيه أي عالم أحياء عملي مهتم بالتكاثر الجنسي إلى تحديد النتائج التفصيلية التي تتعرض لها الكائنات الحية التي لها ثلاثة أجناس أو أكثر ؛ ومع ذلك ، ما الذي يجب أن يفعله أيضًا إذا رغب في فهم سبب كون الجنسين ، في الواقع ، دائمًا اثنان؟

لورانس هيرست وبيل هاميلتون يجادلان في ورقتهما الانصهار السيتوبلازمي وطبيعة الجنسين (1992):

يُقترح أن تنشأ أنواع التزاوج الثنائي في عملية من ثلاث مراحل من خلال اختيار الجينات النووية لتقليل تعارض الجينات السيتوبلازمية في وقت اندماج الأمشاج. لدعم هذا الرأي ، نجادل بأن: (1) في الأنظمة التي بها اندماج الأمشاج ، تكون جينات نوع التزاوج عادةً ثنائية وتنظم الميراث السيتوبلازمي ؛ (2) تطورت الأجناس الثنائية عدة مرات بشكل مستقل مرتبطة بالاندماج ، على الرغم من فقد نوعين ثنائيين على الأقل ، مرتبطين بفقدان الاندماج ؛ علاوة على ذلك ، وفقًا للنظرية ، توجد نتائج للأنواع المتماثلة التي (3) قد يرتبط زواج الأقارب بأقل من اثنين من الجنسين والوراثة ثنائية الوالدين من الجينات السيتوبلازمية ؛ و (4) الأنواع التي لديها أكثر من جنسين قد يكون لها وراثة أحادية الوالدين من الجينات السيتوبلازمية ، وتكون نادرة وتصاب بالجينات السيتوبلازمية الضارة التي تحاول إفساد الوراثة السيتوبلازمية الطبيعية.


تظهر الدراسة أن الحمض النووي للميتوكوندريا يمكن أن ينتقل عبر الآباء - ماذا يعني هذا بالنسبة لعلم الوراثة؟

لا يعمل مايكل بورتر أو يتشاور أو يمتلك أسهمًا أو يتلقى تمويلًا من أي شركة أو مؤسسة قد تستفيد من هذه المقالة ، ولم يكشف عن أي انتماءات ذات صلة بعد تعيينهم الأكاديمي.

شركاء

تقدم جامعة سنترال لانكشاير التمويل كعضو في The Conversation UK.

تتلقى The Conversation UK التمويل من هذه المنظمات

يتبين أن بعض الأشياء التي تتعلمها في المدرسة ليست صحيحة ، على سبيل المثال أن هناك خمس حواس أو ثلاث حالات للمادة. الآن تمت إضافة أحدث الأبحاث إلى القائمة من خلال إثبات أن الميتوكوندريا (مصادر الطاقة في خلايانا) تأتي من والدينا وليس - كما يتم تعليم طلاب علم الأحياء - من أمهاتنا فقط.

أظهر البحث ، الذي نُشر في PNAS ، بشكل قاطع أنه في ثلاث عائلات غير مرتبطة ، تم نقل الميتوكوندريا من الحيوانات المنوية للأب إلى الأطفال على مدى عدة أجيال. إن قلب الفهم العلمي لهذه "الحقيقة" الأساسية يفتح إمكانية تحسين علاج اضطرابات الميتوكوندريا ، التي تصيب العديد من العائلات بمرض مدمر.

تقوم الميتوكوندريا بتحويل السكريات والدهون والبروتينات التي نتناولها إلى الجزيئات التي تستخدمها خلايانا لتزويد نفسها بالطاقة. لذلك عندما يخطئون ، تكون النتيجة كارثية في كثير من الأحيان ، مما يؤدي إلى مشاكل مدى الحياة أو حتى وفاة طفل مصاب في الرحم.

متلازمة ميلاس ، على سبيل المثال ، تبدأ في الطفولة المبكرة وتؤدي إلى نوبات وخرف. تسبب متلازمة كيرنز ساير مشاكل في البصر والسمع ، مما قد يؤدي إلى إصابتها بالعمى والصمم.

يوجد معظم الحمض النووي للخلية في نواتها ولكن الميتوكوندريا تجلس منفصلة داخل الخلية ولها حمضها النووي الخاص. هذا لأنه يُعتقد أن الميتوكوندريا قد بدأت ككائنات منفصلة دخلت الخلايا المبكرة منذ حوالي 1.45 مليار سنة ولم تغادر أبدًا. يتكاثرون وينتقلون من جيل إلى آخر عن طريق "ربط رافعة" في البيضة.

الميتوكوندريا هي مصادر الطاقة للخلية. سيباستيان كوليتزك / شاترستوك

أثناء الإخصاب ، تنقل الحيوانات المنوية للأب حمضه النووي إلى بويضة ، ولكن القليل من الميتوكوندريا الموجودة في الحيوانات المنوية أو لا تدخل منها على الإطلاق. إذا حدث ذلك ، فهناك آليات مصممة لتدميرها. وجد البحث الجديد أنه في عدد قليل من العائلات ، لم يتم تدمير الميتوكوندريا من الأب والتي وجدت طريقها إلى البويضة ، على الرغم من أننا لا نعرف حتى الآن ما يكفي لنقول السبب. كان هناك أيضًا بعض الأدلة على أن هذا الحمض النووي للميتوكوندريا من الأب ربما تم نسخه بعد ذلك حيث نمت البويضة المخصبة إلى جنين أكثر من الأم.

هناك احتمال أن تكون الأبحاث السابقة قد وجدت أيضًا أمثلة على الميتوكوندريا التي تنتقل من الآباء ولكن تم استبعاد هذه النتائج وافترض أنها نتيجة لتلوث العينة. ولكن مع التقدم التكنولوجي المتزايد باستمرار ، أصبح من الممكن إجراء تحليل DNA أرخص وأكثر تعمقًا. لذلك من المحتمل أن يتم الآن الإبلاغ عن المزيد والمزيد من الحالات.

يمكن أن يؤثر هذا العمل على العلماء الذين يدرسون حركة البشر حول الكوكب. يميل الحمض النووي البشري للميتوكوندريا إلى التغيير قليلاً جدًا بمرور الوقت لأنه حتى التغييرات الصغيرة غالبًا ما تكون قاتلة ، لذا لا تنتقل إلى الأجيال القادمة. وهذا يعني أن الحمض النووي للميتوكوندريا للشخص من المحتمل أن يكون مشابهًا جدًا لتلك الموجودة في أسلافهم البعيدين والأشخاص الآخرين من مجموعتهم العرقية.

لذلك من خلال دراسة الحمض النووي للميتوكوندريا في مجموعات سكانية مختلفة ، تمكن العلماء أيضًا من متابعة كيفية تحرك هذه المجموعات حول العالم وحتى تحديد سلف مشترك محتمل لجميع البشر ، يُعرف باسم "حواء الميتوكوندريا". ومع ذلك ، فقد استند كل هذا العمل على "حقيقة" أن الميتوكوندريا تمرر عبر الخط الأنثوي فقط ، وهو أمر نعرف الآن أنه خطأ.


ماذا يحدث أثناء موت الخلايا المبرمج؟

موت الخلايا المبرمج هو عملية معقدة. أثناء موت الخلايا المبرمج ، تطلق الخلية عملية من الداخل تسمح لها بالانتحار.

إذا تعرضت الخلية لنوع من الإجهاد الكبير ، مثل تلف الحمض النووي ، يتم إطلاق الإشارات التي تجعل الميتوكوندريا تطلق بروتينات تحفز موت الخلايا المبرمج. نتيجة لذلك ، تخضع الخلية لتقلص في الحجم حيث تتفكك مكوناتها الخلوية والعضيات وتتكثف.

تظهر كرات على شكل فقاعة تسمى الفقاعات على سطح غشاء الخلية. بمجرد أن تتقلص الخلية ، فإنها تتحلل إلى أجزاء أصغر تسمى الأجسام المبرمجة وترسل إشارات استغاثة إلى الجسم. يتم وضع هذه الشظايا في أغشية حتى لا تؤذي الخلايا المجاورة. يتم الرد على إشارة الاستغاثة بواسطة المكانس الكهربائية المعروفة باسم الضامة. تقوم البلاعم بتنظيف الخلايا المنكمشة ، دون ترك أي أثر ، لذلك ليس لهذه الخلايا فرصة للتسبب في تلف الخلايا أو حدوث تفاعل التهابي.

يمكن أيضًا أن يحدث موت الخلايا المبرمج خارجيًا بواسطة مواد كيميائية ترتبط بمستقبلات محددة على سطح الخلية. هذه هي الطريقة التي تكافح بها خلايا الدم البيضاء العدوى وتنشط موت الخلايا المبرمج في الخلايا المصابة.


لماذا نرث الحمض النووي للميتوكوندريا من أمهاتنا فقط؟

لفترة طويلة ، اعتقد علماء الأحياء أن الحمض النووي الخاص بنا موجود فقط في مركز التحكم في خلايانا ، النواة.

ثم ، في عام 1963 ، اكتشف زوجان في جامعة ستوكهولم الحمض النووي خارج النواة. بالنظر من خلال المجهر الإلكتروني ، لاحظ مارغيت وسيلفان ناس ألياف الحمض النووي في هياكل تسمى الميتوكوندريا ، مراكز الطاقة في خلايانا.

يمثل الحمض النووي للميتوكوندريا جزءًا صغيرًا من الحمض النووي الكلي لدينا. يحتوي على 37 فقط من بين 20000 إلى 25000 جينة ترميز البروتين في أجسامنا. لكنها تختلف بشكل ملحوظ عن الحمض النووي في النواة. على عكس الحمض النووي ، الذي يأتي من كلا الوالدين ، يأتي الحمض النووي للميتوكوندريا من الأم فقط.

لا أحد يفهم تمامًا لماذا أو كيف يتم مسح الحمض النووي للآباء من الخلايا. درس فريق دولي من العلماء مؤخرًا الميتوكوندريا في الحيوانات المنوية لدودة مستديرة تسمى C. elegans للعثور على إجابات.

تظهر نتائجهم ، التي نُشرت هذا الأسبوع في مجلة Science ، أن الميتوكوندريا الأبوية في هذا النوع من الديدان الأسطوانية لديها آلية تدمير ذاتي داخلية يتم تنشيطها عندما يندمج الحيوان المنوي مع بويضة. ووجد العلماء أن تأخير هذه الآلية أدى إلى انخفاض معدلات بقاء الجنين. في المستقبل ، يمكن أن تساعد هذه المعلومات العلماء على فهم بعض الأمراض بشكل أفضل وربما تحسين تقنيات الإخصاب في المختبر.

قال جوستين سانت جون ، الأستاذ في معهد هدسون للأبحاث الطبية في أستراليا ، والذي لم يشارك في البحث ، إن هذا العمل "أقرب ما يكون إلى توضيح عملية التطوير الرئيسية التي حيرتنا لفترة طويلة".

من المعروف أن نقل الحمض النووي للميتوكوندريا من الأم إلى النسل ، والذي يُسمى غالبًا وراثة الأم ، يحدث في البشر ومعظم الكائنات متعددة الخلايا. وراثة الأمهات هي ما يسمح لخدمات الاختبارات الجينية مثل 23andMe بتتبع أسلافنا الأم. لقد ورثت الحمض النووي الخاص بالميتوكوندريا من والدتك ، التي ورثتها عن والدتها وما إلى ذلك.

أدت وراثة الأمهات أيضًا إلى ظهور فكرة وجود "حواء الميتوكوندريا" ، وهي امرأة ورث منها جميع البشر الأحياء الحمض النووي للميتوكوندريا.

قال دينج زيو ، الأستاذ في جامعة كولورادو بولدر وأحد مؤلفي الورقة البحثية ، إنه قبل هذا البحث ، كان يُعتقد أن وراثة الأم تم تنظيمها من خلال عمليات في خلايا بويضة الأم. على سبيل المثال ، من المعروف أن الهياكل الكبيرة التي تسمى autophagosomes ، تبتلع الميتوكوندريا الأبوية بعد فترة وجيزة من اختراق الحيوانات المنوية للبويضة.

وجد الدكتور Xue وزملاؤه ، مع ذلك ، أن الميتوكوندريا الأبوية في الديدان الأسطوانية بدأت في الواقع في الانهيار قبل أن تصل إليها أي جسيمات جسيمية. قال بيونج هو كانج ، الأستاذ بالجامعة الصينية بهونج كونج ومؤلف آخر للورقة البحثية: "إنها مثل آلية انتحار".

حدد الباحثون جينًا يسمى cps-6 يبدو أنه بدأ عملية الانهيار داخل الميتوكوندريا الأب. وجدوا أن حذف cps-6 تسبب في بقاء الميتوكوندريا الأبوية لفترة أطول في الجنين. كما أدى إلى ارتفاع معدلات الوفيات الجنينية.

قال فينسينت جالي ، الباحث في جامعة بيير وماري كوري في باريس ، والذي لم يشارك في الدراسة: "تقدم هذه الورقة البيانات التجريبية الأولى التي تشير إلى أنه ليس من الجيد الاحتفاظ بالحمض النووي للميتوكوندريا للحيوانات المنوية".

من غير الواضح ما إذا كان وجود بعض الحمض النووي الأبوي في خلايانا يؤدي إلى مشاكل صحية. حتى الآن ، تم الإبلاغ عن حالة واحدة محتملة ، تم تفصيلها في عام 2002 من قبل باحثين في الدنمارك. في رجل مصاب باعتلال عضلي في الميتوكوندريا ، وهو مرض عصبي عضلي ، اكتشف العلماء طفرة في الحمض النووي للميتوكوندريا جاءت من والده. من الممكن ، مع ذلك ، أن الطفرة حدثت تلقائيًا بعد الحمل ، بدلاً من أن تكون موروثة مباشرة من والده.

وقال الدكتور شيويه إن المزيد من الأبحاث يمكن أن تلقي الضوء على الأمراض التي تسببها الحمض النووي للميتوكوندريا ، والتي يمكن أن تؤدي إلى العمى وتلف الأعصاب والخرف. نظرًا لأنها عملية فحص طويلة إلى حد ما ، لا يقوم الأطباء عمومًا بفحص المرضى بحثًا عن وراثة الميتوكوندريا الأبوية. قال الدكتور شيويه: "بينما نجري المزيد من الدراسات ، قد نجد في الواقع أنها مرتبطة ارتباطًا وثيقًا ببعض الأمراض التي تصيب الإنسان".

يمكن أن توسع المزيد من الدراسات أيضًا فهم تقنية الإخصاب في المختبر التي تتضمن حقن حيوان منوي واحد مباشرة في البويضة. درس بعض الباحثين ما إذا كانت هذه التقنية تؤدي إلى وجود الحمض النووي للميتوكوندريا في الحيوانات المنوية في الجنين ، ولكن "هناك نتائج متناقضة" ، كما قال الدكتور غالي.

وقال الدكتور شيويه إن اللغز الكبير الذي لا يزال يكمن في سبب حدوث وراثة الأم باستمرار عبر الكائنات الحية. تتعلق إحدى النظريات بحقيقة أن الحيوانات المنوية يجب أن تولد الكثير من الطاقة عند التنافس على تخصيب البويضة. خلال هذا الوقت ، تكون الميتوكوندريا في الحيوانات المنوية مرهقة ، مما قد يؤدي إلى إتلاف الحمض النووي الخاص بها ويؤدي إلى حدوث طفرات.

قال الدكتور شيويه إن هذه النظرية ، وجميع النظريات الأخرى ، لا تزال تخمينية. قال "هذا سؤال بيولوجي طويل الأمد". "يجب أن يكون هناك سبب أساسي ومهم لتبني معظم الأنواع فعليًا نفس نمط وراثة الميتوكوندريا."


يتم تنشيط Procaspases عن طريق الارتباط ببروتينات المحول

تحتوي جميع الخلايا الحيوانية ذات الأنوية على بذور تدميرها ، في شكل مجموعات خاملة مختلفة تنتظر إشارة لتدمير الخلية. لذلك ليس من المستغرب أن يتم تنظيم نشاط كاسباس بإحكام داخل الخلية للتأكد من أن برنامج الموت يخضع للفحص لحين الحاجة إليه.

كيف يتم تنشيط procaspases لبدء سلسلة caspase؟ المبدأ العام هو أن التنشيط يتم تشغيله بواسطة بروتينات مهايئ تجلب نسخًا متعددة من procaspases محددة ، والمعروفة باسم procaspases البادئ ، متقاربون في مجمع أو مجمع. في بعض الحالات ، يكون لدى البادئات procaspases كمية صغيرة من نشاط الأنزيم البروتيني ، وإجبارها معًا في معقد يؤدي إلى تشقق بعضها البعض ، مما يؤدي إلى تنشيطها المتبادل. في حالات أخرى ، يُعتقد أن التجميع يتسبب في تغيير توافقي ينشط procaspase. في غضون لحظات ، ينشق الكاسبيز المنشط في الجزء العلوي من السلسلة المتتالية procaspases المصب لتضخيم إشارة الموت ونشرها في جميع أنحاء الخلية (انظر الشكل 17-38 ب).

يمكن تنشيط تنشيط Procaspase من خارج الخلية عن طريق تنشيط مستقبلات الموت على سطح الخلية. الخلايا الليمفاوية القاتلة (التي تمت مناقشتها في الفصل 24) ، على سبيل المثال ، يمكن أن تحفز موت الخلايا المبرمج عن طريق إنتاج بروتين يسمى يجند فاس، الذي يرتبط ببروتين مستقبلات الموت فاس على سطح الخلية المستهدفة. تقوم بروتينات فاس المجمعة بعد ذلك بتجنيد بروتينات محول داخل الخلايا تربط جزيئات procaspase-8 وتجمعها ، والتي تنشطر وتنشط بعضها البعض. تنشط جزيئات caspase-8 المنشطة بعد ذلك procaspases المصب للحث على موت الخلايا المبرمج (الشكل 17-39A). تقتل بعض الخلايا المجهدة أو التالفة نفسها عن طريق إنتاج كل من يجند Fas وبروتين Fas ، مما يؤدي إلى إطلاق سلسلة كاسباس داخل الخلايا.

الشكل 17-39

تحريض موت الخلايا المبرمج إما عن طريق المنبهات خارج الخلية أو داخل الخلايا. (أ) التنشيط خارج الخلية. ترتبط الخلايا الليمفاوية القاتلة التي تحمل رابط Fas وتنشط بروتينات Fas على سطح الخلية المستهدفة. ترتبط بروتينات المحول بالخلية (المزيد).

عندما تتلف الخلايا أو تتعرض للضغط ، يمكنها أيضًا قتل نفسها عن طريق تحفيز تجميع وتنشيط procaspase من داخل الخلية. في أفضل مسار مفهومة ، يتم حث الميتوكوندريا على إطلاق البروتين الحامل للإلكترون السيتوكروم ج (انظر الشكل 14-26) في العصارة الخلوية ، حيث يرتبط وينشط بروتين محول يسمى Apaf-1 (الشكل 17-39 ب). يتم تجنيد مسار الميتوكوندريا لتنشيط procaspase في معظم أشكال موت الخلايا المبرمج لبدء أو لتسريع وتضخيم سلسلة كاسباس. تلف الحمض النووي ، على سبيل المثال ، كما نوقش سابقًا ، يمكن أن يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. تتطلب هذه الاستجابة عادةً p53 ، والذي يمكنه تنشيط نسخ الجينات التي تشفر البروتينات التي تعزز إطلاق السيتوكروم ج من الميتوكوندريا. تنتمي هذه البروتينات إلى عائلة Bcl-2.


الملخص

تُورث الميتوكوندريا من الأم في معظم الحيوانات ، لكن آليات القضاء الانتقائي للميتوكوندريا الأبوية (PME) غير معروفة. أثناء فحص الإخصاب في أنواع معينة انيقة، لاحظنا أن الميتوكوندريا الأبوية تفقد سلامة غشاءها الداخلي بسرعة. يعمل CPS-6 ، وهو نوكلياز داخلي للميتوكوندريا G ، كعامل ميتوكوندريا أبوي مهم لـ PME. وجدنا أن CPS-6 ينتقل من الفضاء بين الغشاء للميتوكوندريا الأبوية إلى المصفوفة بعد الإخصاب لتحطيم الحمض النووي للميتوكوندريا. وهي تعمل مع الالتهام الذاتي للأم وآليات البروتيازوم لتعزيز التعليم المبكر للرعاية الصحية. فقدان cps-6 يؤخر انهيار الأغشية الداخلية للميتوكوندريا ، وحاوية البلعمة الذاتية للميتوكوندريا الأبوية ، و PME. يتسبب التأخير في إزالة الميتوكوندريا الأبوية في زيادة معدل فتك الجنين ، مما يدل على أن PME مهم للنمو الطبيعي للحيوانات. وهكذا ، يعمل CPS-6 كعامل تدهور الميتوكوندريا الأب أثناء نمو الحيوان.

تعتبر الميتوكوندريا ضرورية للعديد من العمليات الخلوية بما في ذلك التنفس الخلوي والاستماتة والتمثيل الغذائي ، ولديها جينوم خاص بها (mtDNA) (1, 2). ومع ذلك ، يتم نقل الميتوكوندريا الأم فقط إلى النسل. على الرغم من أن التخلص من mtDNA الأبوي يمكن أن يحدث في مراحل نمو مختلفة من خلال آليات مختلفة (3) ، من غير الواضح لماذا وكيف يتم التخلص من الميتوكوندريا الأب بشكل انتقائي بعد الإخصاب أثناء نمو الجنين (3, 4). للإجابة على هذه الأسئلة ، قمنا بفحص الميتوكوندريا الأبوية في C. ايليجانس الحيوانات المنوية والأجنة عن طريق المجهر الإلكتروني (EM) والتصوير المقطعي.

تكون الميتوكوندريا في الحيوانات المنوية من النوع البري (N2) كروية (الشكل S1A) ، بمتوسط ​​قطر يبلغ 464 ± 68 نانومتر (SD) ، وتتكون أعرافها من نفخ واسع للغشاء الداخلي ، وتوزع بشكل موحد في المصفوفة (الشكل S1A). . 1A). يتم تمييز الميتوكوندريا الأبوية في N2 الملقحات بسهولة عن الميتوكوندريا الأم الأنبوبية والأرق (بمتوسط ​​عرض 238 ± 57 نانومتر شكل S1B). والجدير بالذكر أن جميع الميتوكوندريا الأبوية في N2 الملقحة لها مجاميع داكنة متعددة (agg) في المصفوفة التي تتشكل فور دخولها إلى البويضات (الشكل 1 ، B و E ، الشكل S1 ، B إلى G ، والفيلم S1). بدأت أغشية الطبقة المزدوجة من البلعوم الذاتي في التجمع حول بعض الميتوكوندريا الأبوية في هذه المرحلة (الشكل S1B). قمنا بتسمية الميتوكوندريا الأبوية التي تحتوي على مجاميع صغيرة تفتقر إلى أغشية البلعمة الذاتية القريبة "agg PM الصغيرة" (الشكل 1 ب). تلك التي تحتوي على مجاميع أكبر مرتبطة بأغشية البلعمة الذاتية تسمى "agg PM الكبير" (الشكل 1C) ، وتلك التي تحتوي على القليل من الكريستالات والمحاطة بجسم ذاتي البلعمة تسمى "ghost PM" (الشكل 1D). تنشأ العديد من agg PM الصغيرة بشكل مستقل عن آلية الالتهام الذاتي (الشكل 1 ، B و E ، الشكل S1 ، B إلى G ، والفيلم S1). لوحظ حجم كبير من PM و ghost PM في ملقحات N2 ولكن يتم رؤيتها في الغالب في أجنة ذات مرحلتين أو أربع خلايا (الشكل 1 ، C إلى E).

(أ إلى د, F إلى ي) صور شرائح التصوير المقطعي والنماذج ثلاثية الأبعاد المقابلة لميتوكوندريا في N2 (A) أو cps-6 (tm3222) (F) الحيوانات المنوية أو الميتوكوندريا الأبوية في جنين N2 [(B) إلى (D)] أو cps-6 (tm3222) الجنين [(G) إلى (J)] في المراحل المشار إليها. يتم عرض نماذج ثلاثية الأبعاد من البلعوم الذاتي (AuPh) والشبكة الإندوبلازمية (ER). يتم تلوين أغشية الميتوكوندريا والكرستيات والتجمعات باللون الأحمر والأخضر والأزرق على التوالي. يشار إلى الركام الداكن وأغشية البلعمة الذاتية برؤوس سهام زرقاء وصفراء ، على التوالي. أشرطة مقياس ، 300 نانومتر. (ه) رسم بياني يوضح ثلاث فئات من الميتوكوندريا الأبوية في أجنة من مراحل مختلفة من صليب N2 المشار إليه (ن = 45) أو cps-6 (tm3222) تعبر (ن = 56).

في agg PM كبير ، يتم مسح cristae من المنطقة الوسطى حيث تكبر المجاميع في المصفوفة (الشكل 1C) ، والذي يحدث قبل أن تحتوي البلعوم الذاتية على الميتوكوندريا الأبوية. بمجرد أن يتم تغليفها بواسطة البلعوم الذاتي ، فإنها تفقد محتويات المصفوفة باستثناء بعض الركام المتبقي ، لكن غشاءها الخارجي لا يتمزق حتى تختفي معظم الكريستالات (الشكل 1D والشكل S1H). تشير هذه النتائج إلى أن الميتوكوندريا الأبوية يتم تدميرها جزئيًا في الأجنة عن طريق الانهيار الداخلي الذاتي قبل تجميع البلعوم الذاتي وتدهوره.

لتحديد عوامل الميتوكوندريا الجوهرية المشاركة في القضاء الأبوي على الميتوكوندريا (PME) ، أجرينا شاشة تداخل الحمض النووي الريبي (RNAi) مقابل 217 C. ايليجانس تنبأ الجينات النووية بتشفير بروتينات الميتوكوندريا (الجدول S1) ، باستخدام طريقة تعتمد على تفاعل البوليميراز المتسلسل الحساس (PCR) وأليل حذف mtDNA للزوج 3053 (bp) (uaDf5 الشكل 2 أ) لتتبع مصير mtDNA (5). uaDf5 تم اكتشاف mtDNA في ذرية متصالبة في جميع مراحل النمو من تزاوج ذكور N2 مع uaDf5 / + الخنثى غير المتجانسة (الشكل S2A) (5) ولكن تم اكتشافه فقط في الأجنة المبكرة ، وليس في الأجنة المتأخرة ولا في ذرية تهجين اليرقات من خنثى N2 المتزاوج مع uaDf5 / + الذكور (الشكل 2 ب) تشير هذه النتائج إلى أن PME محفوظ في C. ايليجانس (57). RNAi من cps-6 الجين ، الذي يشفر متماثلًا للنيوكلياز الداخلي للميتوكوندريا البشرية G (8, 9) ، تسبب في استمرار الأب uaDf5 mtDNA حتى المراحل المتأخرة من التطور الجنيني - وهو اكتشاف لم يتم ملاحظته في RNAi للجينات الأخرى (الشكل S2B والمواد التكميلية). حذف 336 نقطة أساس (tm3222) في cps-6، والذي يزيل الموقع الحفاز لـ CPS-6 (الشكل S2C) (10) ، له نفس تأثير cps-6 (رني)، مما يؤدي إلى استمرار الأب uaDf5 mtDNA خلال تطور الجنين (الشكل 2C) ، بينما uaDf5 تم اكتشافه فقط في 64 خلية أو أجنة سابقة في التهجين بينهما uaDf5 / + الذكور و N2 الخنثى (الشكل 2 ب). هذه النتائج تشير إلى ذلك cps-6 يرتبط بالإزالة السريعة لـ mtDNA الأبوي أثناء التطور الجنيني المبكر.

(أ) رسم تخطيطي لـ C. ايليجانس mtDNA ، و uaDf5 الحذف ، والبادئات المستخدمة في فحوصات PCR المتداخلة ، وأحجام منتجات PCR في N2 و uaDf5 / + الحيوانات. (ب و ج) تم تزاوج الخنثى وذكور MTR الملطخة كما هو محدد. حملت الذكور أيضا smIs42، متكامل Pسور -5سور -5 :: gfp التحوير المستخدم لتتبع النسل المتصالب (انظر الشكل S2A). تم تحليل بويضة واحدة غير مخصبة وجنين أو يرقة مفردة مخصبة (MTR- أو GFP إيجابية) في المرحلة المشار إليها بواسطة PCR. uaDf5 / + و N2 كانت الخنثى ضوابط. (د) التحديد الكمي لمجموعات الميتوكوندريا الأبوية الملطخة بـ MTR في الأجنة المكونة من 64 خلية من الصلبان المشار إليها مع الذكور الملطخة بـ MTR. البيانات تعني ± SEM ن = 20 لكل عرض. **ص & lt 0.0001 (طالب غير متزوج ر test) n.s. ، ليس كبيرا. (ه و F) تم تحليل خمسة أجنة مخصبة (E) أو أجنة معدلة وراثيًا (F) في مرحلة ما يقرب من 100 خلية من التهجينات المشار إليها بواسطة PCR. (جي إلى ي) صور مناعية تمثيلية للميتوكوندريا في الحيوانات المنوية N2 والميتوكوندريا الأبوية في الملقحات من الصليب المشار إليه. يتم تمييز جسيمات الذهب المناعي الخاصة بـ CPS-6 و PD-E2 الخاصة برؤوس الأسهم. أشرطة مقياس ، 300 نانومتر. (ك) رسم بياني لمسافات 15 نانومتر من جسيمات الذهب المناعي من غشاء الميتوكوندريا ، مما يوضح حركة CPS-6 بعد الإخصاب. يتم عرض عدد الجسيمات المناعية المسجلة بين قوسين. ***ص & lt 0.0001 (اختبار Mann-Whitney U). cps-6 (tm3222) تم استخدامه في جميع الأرقام.

أجرينا تحليلًا مجهريًا لرصد اختفاء الميتوكوندريا الأبوية الملطخة بواسطة Mitotracker Red (MTR) ، وهي صبغة خاصة بالميتوكوندريا (5). عندما تم تزاوج ذكور N2 الملون بـ MTR مع خنثى N2 غير ملوث ، شوهدت الميتوكوندريا الأبوية الملطخة بـ MTR في الأجنة قبل مرحلة 64 خلية (الشكل S3 ، A إلى G) ، مما يشير إلى أن PME يحدث بالتنسيق مع إزالة mtDNA الأبوي (الشكل S3 ، A إلى G) 2 ب). على العكس من ذلك ، فقد cps-6 أدى إلى استمرار الميتوكوندريا الأبوية MTR إلى حوالي 550 خلية (الشكل S3 ، H إلى N) ، مما يؤكد أن CPS-6 يعزز الإزالة السريعة للميتوكوندريا الأبوية.

(أ و ب) تباين التداخل التفاضلي (DIC) وصور مضان للحيوانات الملقحة من الصلبان المشار إليها. كان لدى TMRE وصول متساوٍ إلى الميتوكوندريا الأمومية والأبوية في البيضة الملقحة (B). أشرطة مقياس ، 10 ميكرومتر. (ج إلى F) تم تصنيف Zygotes من التهجينات المشار إليها مع الذكور الملطخة MTR بجسم مضاد لـ LGG-1. تم الحصول على الصور باستخدام مجهر Nikon SIM. تبرز المستطيلات المتقطعة المناطق المكبرة والموضحة أدناه [(D) و (F)]. أشرطة مقياس ، 2 ميكرومتر [(C) و (E)] ، 0.5 ميكرومتر [(D) و (F)].

تم تحديد CPS-6 لأول مرة على أنه نوكلياز موت الخلايا المبرمج الذي ينتقل من الميتوكوندريا إلى النواة أثناء موت الخلايا المبرمج للتوسط في تجزئة الكروموسوم (8, 9). دور nonapoptotic لـ CPS-6 في C. ايليجانس لم يتم الإبلاغ عنها. استخدمنا كلاً من اختبار PCR والمقايسة المجهري للتحقق مما إذا كان CPS-6 مطلوبًا من الأب أو الأم لـ PME (نص تكميلي) ووجدنا أن جزءًا كبيرًا من الميتوكوندريا الأبوية و mtDNA استمر بعد مرحلة 64 خلية عند الأب. cps-6 كان معيبًا (الشكل 2 ، D و E ، التزاوج 3 و 4). على النقيض من ذلك ، فإن الأجنة غير الأم cps-6 عرض PME العادي (الشكل 2 ، D و E ، التزاوج 2). تشير هذه النتائج إلى أن CPS-6 الأبوي مطلوب لتعزيز PME.

يتم استيراد CPS-6 إلى الميتوكوندريا من خلال تسلسل استهداف الميتوكوندريا (الأحماض الأمينية من 1 إلى 21) ، لأن CPS-6ΔN ، التي تفتقر إلى تسلسل الاستهداف هذا ، تتمركز في النواة (8). التعبير عن CPS-6 ، ولكن ليس CPS-6ΔN ، بتنسيق cps-6 (tm3222) الذكور من خلال التعبير في كل مكان dpy-30 أنقذ مروج الجينات الخلل في PME (الشكل 2F ، التزاوج 1 و 2 و 5 إلى 7 انظر أيضًا النص التكميلي) ، مشيرًا إلى أن توطين CPS-6 في الميتوكوندريا الأبوية مطلوب للتوسط في PME. لأن التعبير عن CPS-6 (H148A) الناقص نوكلياز متحولة في cps-6 (tm3222) فشل الذكور في إنقاذ عيب PME (الشكل 2F ، التزاوج 3 و 4) ، فإن نشاط نوكلياز CPS-6 ضروري لـ PME.

باستخدام التصوير المقطعي الإلكتروني ، درسنا كيفية فقدان cps-6 يؤثر على PME. في cps-6 (tm3222) البيضة الملقحة ، كانت المجاميع لا تزال مرئية في الميتوكوندريا الأبوية ولكنها كانت أصغر وأقل من البيضة الملقحة N2 ، ولم يتم الكشف عن أي PM شبح (الشكل 1 و B و E و G) ، مما يشير إلى الانهيار الداخلي المنخفض والأبطأ للميتوكوندريا الأبوية. بدأت أغشية البلعمة الذاتية في التجمع حول الميتوكوندريا الأبوية في خليتين أو أربع خلايا cps-6 (tm3222) الأجنة والحاوية المكتملة بمرحلة 16 خلية (الشكل 1 ، H و I) ، تسير بشكل أبطأ بكثير مما كانت عليه في أجنة N2 ، حيث بدأ تجميع البلعمة الذاتية مبكرًا في مرحلة الخلية الواحدة واكتمل بمرحلة الخلايا الأربع ( الشكل 1 ، ج إلى هـ). حتى بعد حاوية البلعمة الذاتية ، تأخر الانهيار الداخلي للميتوكوندريا الأب بشكل واضح (الشكل 1 ، I و J) ، لأن جزءًا كبيرًا من الكريستيات ظل سطحيًا وأقل من 40 ٪ من الميتوكوندريا الأب انتقلت إلى شبح PM في 16 خلية cps-6 (tm3222) الأجنة (الشكل 1E). حتى أن بعض الجسيمات الدقيقة الكبيرة بقيت موجودة في الأجنة المكونة من 64 خلية (الشكل 1J) ، مقارنة بنسبة 100٪ من الميتوكوندريا الأبوية التي تم التخلص منها أو تحولها إلى شبح PM بواسطة أجنة N2 المكونة من أربع خلايا (الشكل 1 و D و E). لذلك ، يعتبر CPS-6 مهمًا في التوسط في الانهيار الداخلي للميتوكوندريا الأبوية وضمها بواسطة البلعوم الذاتي بعد الإخصاب.

غالبًا ما تظهر الميتوكوندريا المعرضة للخطر فقدًا لإمكانات الغشاء ، والذي يمكن اكتشافه بواسطة رباعي ميثيل رودامين إيثيل إستر (TMRE) ، وهي صبغة ميتوكوندريا حساسة محتملة. عندما تم تزاوج ذكور N2 مع TMRE وصبغة الحمض النووي (SYTO11) - والتي تم تصنيفها على أنها ميتوكوندريا الحيوانات المنوية و mtDNA ، على التوالي (الشكل S4 ، A و B) - مع خنثى N2 ، كانت الميتوكوندريا الأبوية لا تزال موصوفة بواسطة SYTO11 في N2 zygotes ، ولكن تم فقدان تلطيخهم TMRE تمامًا (الشكل 3 أ). بالمقارنة ، استمر تلطيخ الميتوكوندريا الأبوية بواسطة MTR غير الحساسة المحتملة (الشكل S4B). عندما قمنا بتزاوج ذكور N2 الملطخة بـ SYTO11 مع خنثى N2 في وجود TMRE ، كانت الميتوكوندريا الأم فقط ملطخة بواسطة TMRE ، وكانت الميتوكوندريا الأبوية إيجابية SYTO11 سلبية TMRE (الشكل 3 ب). لذلك ، يتم إزالة استقطاب الميتوكوندريا الأب بعد فترة وجيزة من الإخصاب ، قبل تدهور mtDNA الخاصة بهم.

استخدمنا immuno-EM لتحديد توطين CPS-6 في الميتوكوندريا الأبوية. ارتبطت جزيئات CPS-6 المناعية في الغالب بغشاء الميتوكوندريا في الحيوانات المنوية N2 (الشكل 2 و G و K والتين S2G) ، بالاتفاق مع توطين CPS-6 في الفضاء بين الغشاء الميتوكوندريا. في البيضة الملقحة من cps-6 (tm3222) الخنثى المتزاوجة مع ذكور N2 ، غالبًا ما توجد جزيئات CPS-6 المناعية داخل الميتوكوندريا الأبوية ، بعيدًا عن غشاء الميتوكوندريا (الشكل 2 ، H و K ، والشكل S5). نظرًا لأن بعض الميتوكوندريا الأبوية لم تترافق مع جسيمات البلعمة الذاتية (الشكل 2H) ، بدا أن CPS-6 تدخل المصفوفة قبل تجميع البلعمة الذاتية. يمكن تمييز نقل CPS-6 إلى المصفوفة بعد الإخصاب بوضوح عند مقارنتها بأنماط توطين بروتين مصفوفة الميتوكوندريا ، الوحدة الفرعية E2 من نازعة هيدروجين البيروفات (PD-E2 ، الشكل 2 ، I إلى K). بشكل جماعي ، توفر هذه التحليلات المجهرية المختلفة دليلًا قويًا على أن الميتوكوندريا الأبوية قد تم نزع استقطابها وتلفها داخليًا بعد الإخصاب بفترة وجيزة ، مما يؤدي إلى إطلاق CPS-6 في المصفوفة لتحفيز تحلل الحمض النووي المتقدري.

تعمل مسارات الالتهام الذاتي والبروتيسوم على تعزيز PME في C. ايليجانس (57). كلا LGG-1 ، متجانس الدودة LC3 / Atg8 الضروري لتشكيل البلعمة الذاتية (11) ، و RAD-23 ، وهو مستقبل يوبيكويتين مهم لتدهور البروتوزوم (5, 12) ، يجب أن تتصرف بشكل أمومي لتعزيز PME (الشكل S6 ، A و B ، والنص التكميلي). تحليلات للطفرات المزدوجة والثلاثية بين cps-6, إل جي -1، و راد 23 تشير إلى أن cps-6, إل جي -1، و راد 23 استخدام آليات متميزة (التدمير الذاتي للميتوكوندريا ، والالتهام الذاتي ، والبروتيازومات ، على التوالي) لتنسيق PME السريع والفعال (الشكل S6 ، C إلى F).

بسبب خسارة cps-6 slows down autophagosome formation and degradation of paternal mitochondria (Fig. 1), we further interrogated this issue by immunostaining we found that in N2 zygotes, bright LGG-1 staining was seen clustering around MTR-stained paternal mitochondria near the site of sperm entry (fig. S4C), with 81% of paternal mitochondrial clusters colocalizing with LGG-1 autophagosomes (fig. S4E). By contrast, in cps-6(tm3222) zygotes, such colocalization dropped to 43% (fig. S4, D and E), indicating that loss of cps-6 reduces autophagosome formation on paternal mitochondria. Analysis using superresolution structured illumination microscopy (SIM) revealed similar results. In N2 zygotes, the majority (77%) of paternal mitochondria were enclosed by LGG-1 autophagosomes, some (12%) were partially enclosed, and only 11% did not associate with (isolated) autophagosomes (Fig. 3, C and D, and fig. S4, F and H). By contrast, in cps-6(tm3222) zygotes, 51% of paternal mitochondria were isolated and only 29 and 20% of paternal mitochondria were enclosed and partially enclosed by autophagosomes, respectively (Fig. 3, E and F, and fig. S4, G and H). These findings indicate that the CPS-6 self-destruction process is important for efficient recruitment of autophagosomes to paternal mitochondria.

It has been suggested that the high rate of energy consumption during fertilization of an oocyte by many competing spermatozoa leads to increased oxidative damage and mutations in sperm mtDNA (13, 14). Failure to remove paternal mitochondria with mutated mtDNA can cause incompatibility with maternal mitochondria and the nuclear genome and can adversely affect the fitness of animals (1517). Comparison of N2 embryos with uaDf5/+ embryos, with four genes deleted in uaDf5 mtDNA (18), revealed a factor of 23 increase in embryonic lethality from 0.4 to 9.4% (Fig. 4A, assays 1 and 3), indicating that the heteroplasmic presence of mtDNA mutations compromises embryo development. Delayed removal of uaDf5 paternal mitochondria in embryos by loss of cps-6 resulted in a lethality rate of 5.9%, higher by a factor of 5 to 7 than that of cross-fertilized cps-6(tm3222) embryos (0.7%) or that of embryos with no persistent paternal mitochondria (0.8 to 0.9%) (Fig. 4A, assays 4 to 7, and supplementary text). Moreover, delayed clearance of uaDf5 paternal mitochondria slowed cell divisions, an energy-driven process, during C. ايليجانس embryogenesis, because the average durations of cell divisions in two different cell lineages (MS and P) were significantly prolonged in uaDf5/+ embryos and by delayed removal of uaDf5 paternal mitochondria (Fig. 4, B and C, fig. S7, and supplementary text). These results provide evidence that delayed clearance of mutated paternal mitochondria leads to decreased fitness at the cellular and organismal levels and presents an evolutionary disadvantage.

(أ إلى د) The embryonic lethality rate [(A) and (D)] and durations of cell divisions in the MS lineage (B) and P lineage (C) were scored in self-fertilized embryos (1 to 3) or cross-fertilized embryos from crosses (4 to 7) of the indicated genotypes. All males carried smIs42 and were stained with MTR to assist identification of zygotes [(B) and (C)]. Data are means ± SEM n > 1000 embryos per cross at 25°C [(A) and (D)] and ن = 3 embryos per cross at 20°C [(B) and (C)]. *ص & lt 0.05 **ص < 0.001 (unpaired Student ر اختبار).

Next, we examined the consequence of delayed removal of wild-type paternal mitochondria by mating two different C. ايليجانس wild-type strains, the Bristol strain (N2) and the Hawaii strain (HA). Delayed removal of wild-type Bristol paternal mitochondria in HA embryos due to loss of paternal cps-6 also resulted in a significantly higher percentage of embryonic lethality than that seen in HA embryos without persistent paternal mitochondria (Fig. 4D, assays 4 and 5, and fig. S6G, matings 2 and 4 see also supplementary text). Therefore, delayed clearance of wild-type paternal mitochondria slightly different from maternal mitochondria also compromises animal development, which suggests that transmission of paternal mitochondria among different wild-type variants is evolutionarily disadvantageous.

Our results show that soon after fertilization, paternal mitochondria are depolarized and lose their inner membrane integrity, which apparently marks them for degradation by autophagy (19, 20). The inner membrane breakdown probably triggers the entry of the intermembrane CPS-6 into the matrix of paternal mitochondria to degrade mtDNA, which encodes 12 mitochondrial proteins, two rRNAs, and 22 tRNAs that are essential for normal functions and maintenance of mitochondria (1, 13, 18). Degradation of mtDNA is detrimental, which accelerates breakdown of paternal mitochondria and could promote, externalization of signals recognized by the autophagy or proteasome machinery (19, 20), leading to PME (fig. S8). Consistent with this model, loss of paternal cps-6 delays internal breakdown of paternal mitochondria and their enclosure and degradation by the autophagy machinery. Interestingly, delayed removal of either mutant or slightly different wild-type paternal mitochondria results in increased embryonic lethality in heteroplasmic animals, likely due to incompatibility in cellular signaling between the mitochondrial and nuclear genomes (15, 17). This provides evidence that persistence of paternal mitochondria compromises animal development and may be the impetus for maternal inheritance of mitochondria. DeLuca and O'Farrell showed that endonuclease G mediated the degradation of sperm mitochondrial DNA during ذبابة الفاكهة spermatogenesis before fertilization and hypothesized that this degradation helped prevent paternal mtDNA transmission (21). In contrast, we find in C. ايليجانس that CPS-6 acts after fertilization to mediate degradation of both paternal mitochondria and mtDNA to facilitate their autophagic degradation. These findings imply a conserved role of endonuclease G in paternal mtDNA elimination and expand the roles of this nuclease beyond apoptosis and mitochondrial maintenance (8, 9, 22).



Reactive oxygen species and sperm mitochondria

Reactive oxygen species (ROS) are a group of free radicals that in high concentration have negative influence on sperm quality and function. Sperm cells, as well as the seminal plasma, possess several antioxidant factors, which are generally able to efficiently counteract this oxidative stress. An unbalance between oxidative stress and ROS scavenging may lead to male infertility. Mitochondria are the major ROS generator, as they convert 0.2–2% of the oxygen taken up by the cells to ROS ( Harper وآخرون., 2004 Murphy, 2009 ). In spermatozoa, mitochondrial Complex I and Complex III are the major sites for ROS production ( Koppers وآخرون.، 2008). In somatic mitochondria additional sources of ROS are Complex II ( Zhang وآخرون., 1998 ), glycerol 3-phosphate dehydrogenase ( Drahota وآخرون., 2002 ) or a fraction of p66 Shc , a mitochondrial protein localized in the intermembrane space that produces hydrogen peroxide by accepting electrons from reduced cytochrome ج ( Giorgio وآخرون., 2005 ).

An important area of controversy is to which side of the inner mitochondrial membrane either Complex I or Complex III releases superoxide (either to the mitochondrial matrix side or the cytoplasmic one). Muller وآخرون. (2004) demonstrated that Complex I-dependent superoxide is exclusively released into the matrix, while Complex III can release superoxide to both sides of the inner mitochondrial membrane. In this way, mtDNA which is localized in the mitochondrial matrix, is exposed to oxidative damage by ROS. mtDNA is highly susceptible to oxidative damage because of its high turnover rate, lack of protection by histones and limited capacity of mitochondria to repair DNA damage. As the molecules of sperm mtDNA are very few (100–1000) as compared with mtDNA content in somatic cells (10 2 –10 4 copies), mtDNA mutations in spermatozoa manifest early as hypospermatogenesis and later as motility defects ( Kumar وآخرون., 2009 Venkatesh وآخرون.، 2009). Therefore, mtDNA alterations caused by ROS have profound adverse effects on sperm motility and, consequently, on fertility potential ( Folgero وآخرون., 1993 Kao وآخرون., 1995, 2004 Spiropoulos وآخرون., 2002 Diez-Sanchez وآخرون.، 2003). In addition, sperm lipoperoxidation damage induced by oxidative stress may be another cause of male infertility ( Storey, 2008 Ramalho-Santos وآخرون., 2009 ).

On the other hand, it has been suggested that small amounts of mitochondrial ROS are necessary for spermatozoa to acquire fertilizing capabilities ( Griveau & Le Lannou, 1997 ). Co-incubation of spermatozoa with low concentrations of hydrogen peroxide stimulates sperm capacitation, hyperactivation, acrosome reaction and oocyte fusion ( Griveau وآخرون., 1994 Aitken, 1995 Kodama وآخرون.، 1996). ROS such as nitric oxide (NO) and the superoxide anion have also shown to promote capacitation and acrosome reaction ( Griveau وآخرون., 1995 ).

Reactive oxygen species can therefore show beneficial or detrimental effects on sperm vitality and functions in dependence on their nature and concentration ( de Lamirande & Gagnon, 1995 ). A malfunctioning of mitochondria, or a deficit of antioxidant protection, can negatively affect sperm fertility without a direct interference with sperm motility.


What are Mitochondria?

The “powerhouses of the cell”, that’s how many people know mitochondria. The parts of cells that turn sugars, fats and proteins that we eat, into forms of chemical energy that the body can use to carry on living.

Every living thing is made of cells: tiny compartments contained by a membrane. Cells are the smallest things that can reproduce themselves. When we look inside cells, we see that they have sub-compartments that are smaller still, known as “Organelles” which perform different functions that are essential for the cell to live.

Mitochondria are organelles found in the cells of every complex organism. They produce about 90% of the chemical energy that cells need to survive. No energy no life! So it's easy to see why when mitochondria go wrong, serious diseases are the result, and why it is important we understand how mitochondria work.

However, mitochondria do much more than just produce energy. They also produce chemicals that your body needs for other purposes, break down waste products so they’re less harmful, and recycle some of those waste products to save energy.

Mitochondria also have a special role in making cells die (apoptosis). This may sound strange, but it is vital for the processes of growth and development. Sometimes cells don’t die when they should, and start to grow uncontrollably. This is how a tumour starts to grow, so you shouldn’t be surprised that mitochondria play an important part in cancer and are seen as targets for anti-cancer drugs.

To produce all of that energy, mitochondria require oxygen. Mitochondria effectively burn your food in a carefully controlled way to produce that chemical energy by a process called “oxidative phosphorylation”. And just as a fire goes out without oxygen, if mitochondria lack oxygen, they also stop working => No energy No life!

During a heart attack, or a stroke, the blood stops delivering oxygen to the heart and brain. These two organs do a lot of work and need a lot of energy. Without oxygen, the mitochondria stop working, and the cells in the brain or heart are damaged or even die. Perversely, if the oxygen does return, then the mitochondria get overwhelmed and produce a lot of “free radicals”. These are very reactive chemicals which cause a lot of additional damage - called “Reperfusion injury”.

Where did mitochondria come from?

If you look at mitochondria in detail, they look a lot like miniature cells themselves, so how did they arise? We know that mitochondria were originally bacteria. About 1,500,000,000 years ago, a bacterial cell was engulfed by another cell, but rather than killing each other, the two cells worked together, probably because it was beneficial to each cell.

Mitochondria have their own DNA

One reason we know that mitochondria came from bacteria is that they still contain a tiny amount of DNA that is similar to bacterial DNA. Mitochondrial DNA is about 16,000 bases long and has 37 genes (in humans). The DNA in the nucleus - sequenced during the human genome project - is 3,000,000,000 bases long and has about 25,000 genes. So only about 0.1% of your genes are in your mitochondria. But the mitochondrion needs more than the 37 genes on the mitochondrial genome to work. We think about another 1,500 genes are needed, and they are on the nuclear genome.

Here’s another strange fact about mitochondria - You only get them from your mother. This is because when sperm fertilise an egg, they only pass on the DNA from their nucleus, not their mitochondria. The embryo has all its mitochondria from the mother’s egg. This means that mitochondrial diseases due to mutations on the mitochondrial DNA are only passed on by the mother - they can affect both her sons and daughters - but it will be only her affected daughters who may pass the disease on to their children. However, if the mutations are on the nuclear DNA, then they can be inherited from both the mother and the father.


علم الأحياء / DNA

الملخص

The analysis of mitochondrial DNA (mtDNA) fills a vital niche in forensic genetics. It is superior to standard nuclear DNA (nDNA) typing when samples have to be identified that do not contain enough nDNA or need to be evaluated with respect to their maternal relatedness. The most commonly applied technology is direct Sanger sequencing and represents the generally accepted technology at court. However, in the past decade, the scientific public and the forensic community in particular have increasingly been exposed to reports claiming sequencing error in mtDNA data that were associated with this laborious analysis and interpretation process. High profile discussions led to a rethinking process that resulted in the generation of new laboratory methods and improved control mechanisms of established data. The mitochondrial phylogeny along which this genome is inherited plays a central role in this process and has aided a significant improvement of the reliability and overall acceptance of mtDNA data.


Study shows mitochondrial DNA can be passed through fathers – what does this mean for genetics?

Mitochondria are the power sources of a cell. Credit: Sebastian Kaulitzk/Shutterstock

Some things you learn in school turn out not to be true, for example that there are just five senses or three states of matter. Now cutting-edge research has added to the list by proving the mitochondria (the power sources in our cells) comes from both our parents and not – as biology students are taught – just from our mothers.

The research, published in PNAS, showed conclusively that, in three unrelated families, mitochondria from the father's sperm had been passed to the children over several generations. Overturning scientific understanding about this fundamental "truth", opens the possibility for better treatment of mitochondrial disorders, which blight many families with devastating disease.

Mitochondria convert the sugars, fats and proteins that we eat into the molecules our cells use to power themselves. So when they go wrong, the result is often catastrophic, resulting in lifelong problems or even the death of an affected baby in the womb.

MELAS syndrome, for example, begins in early childhood and results in seizures and dementia. Kearns-Sayre syndrome causes problems with sight and hearing, potentially leaving the sufferer blind and deaf.

Most of a cell's DNA is contained in its nucleus but mitochondria sit separately inside the cell and have their own DNA. This is because mitochondria are thought to have started as separate organisms, which entered early cells about 1.45 billion years ago and never left. They reproduce themselves and move from one generation to another by "hitching a lift" in the egg.

During fertilisation, the father's sperm transfers his DNA into an egg, but few or none of the sperm's mitochondria get in. If any do, then there are mechanisms designed to destroy them. The new research found that, in a small number of families, the mitochondria from the father that found its way into the egg were not destroyed, though we don't yet know enough to say why. There was also some evidence this mitochondrial DNA from the father may have then been copied as the fertilised egg grew into an embryo even more than that from the mother.

There's a chance that previous research may have also found examples of mitochondria being passed on from fathers but that these results were discounted and assumed to be the result of sample contamination. But with ever-increasing technological advances, cheaper and more in-depth DNA analysis is possible. So it's likely that more and more cases will now be reported.

This work could affect scientists studying the movement of humans around the planet. Human mitochondrial DNA tends to alter very little over time because even tiny changes are often fatal so aren't passed on to future generations. This means a person's mitochondrial DNA is likely to be very similar to that of their distant ancestors and other people from their ethnic group.

So by studying mitochondrial DNA in different populations, scientists have also been able to follow how these groups have moved around the world and even to identify a potential common female ancestor for all humans, known as "mitochondrial Eve". All of this work has, however, been based on the "fact" that mitochondria pass down the female line only, something we now know to be wrong.

The most significant implications of these findings are staggering, because a better understanding of how mitochondria are passed on gives us a much better chance of developing treatments for mitochondrial disorders. It may even be possible to encourage properly functioning mitochondria to multiply inside a fertilised egg at the expense of the broken ones.

Any treatment would likely be controversial, because it would involve influencing someone's DNA in a way that would be inherited by subsequent generations. But the only other current treatment is equally controversial and involves inserting the nucleus from a fertilised egg into a donor egg containing normal mitochondria. This is often described as producing "three-parent babies" and is not permitted in most countries, although the first such baby was born in April 2016. So manipulating the parent's mitochondria instead may be seen as more preferable.

When it comes to our use of mitochondrial DNA to study human evolution and migration, the rarity of the cases identified by the new study means it won't significantly impact our understanding in this area. But if further research suggests that the inheritance of fathers' mitochondrial DNA is more common, our whole understanding of human migration may need to be adjusted.


شاهد الفيديو: الأسباب الشائعة لقلة الحيوانات المنوية وما هو العدد اللازم لحصول حمل طبيعي أ د محمد عباس # طبيبك (يوليو 2022).


تعليقات:

  1. Ryman

    على الإطلاق لا أعرف ، هنا وأقول إنه ممكن

  2. Machum

    لا يسعني إلا أن أصدقك :)

  3. Connlaio

    هذا بعيد عن الاستثناء

  4. Dagwood

    إذن ، ما هو التالي!

  5. Malone

    أعتقد أنه تمت مناقشته بالفعل.

  6. Omari

    أنا أعتبر، أنك لست على حق. أنا متأكد. يمكنني إثبات ذلك. اكتب لي في PM.

  7. Faran

    تتذكر 18 قرنًا آخر



اكتب رسالة