معلومة

كيف تستخدم مسارات تحويل الإشارة عوامل النسخ للتعبير عن جين معين؟

كيف تستخدم مسارات تحويل الإشارة عوامل النسخ للتعبير عن جين معين؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لدي استفسار بخصوص تنظيم الجينات عبر الإشارات خارج الخلية.

على حد علمي ، في الاتصالات الخلوية الأوتوكينية والباراكرين والغدد الصماء ، تستخدم روابط البروتين الكبيرة التي لا يمكن أن تنتشر مباشرة عبر غشاء البلازما للخلية (الخلايا) المستهدفة مستقبلات سطحية لأداء الإجراء المطلوب على الخلية (الخلايا) المستهدفة.

لقد تعلمت أن بعض هذه الروابط تنشط مسارات تحويل الإشارة مثل مسار MAPK / ERK و JAK / STAT وتحرك التعبير عن جينات معينة من خلال استخدام عوامل النسخ (بالطبع ، في حقيقيات النوى). مثال بسيط على ذلك هو عمل الإبينفرين (الأدرينالين) على خلايا الكبد (خلايا الكبد) ، حيث يستخدم الهرمون القائم على الأحماض الأمينية عامل النسخ CREB للتعبير عن الترميز الجيني لـ Glycogen Phosphorylase للانخراط في تحلل الجليكوجين.

لدي هنا سؤالان:

  1. كيف يشير عامل النسخ كيميائيًا إلى الجين الذي يجب التعبير عنه؟ (هل يوجد نظام فهرسة جيني مثل نظام ملفات الكمبيوتر؟)

  2. كيف يحدد عامل النسخ ويرتبط بمحفز الجين الذي يحاول التعبير عنه؟

شكرا لك.


هذا هو مزيج من أنظمة تنظيمية متعددة. لا يتم تنظيم معظم الجينات بواسطة عامل واحد ، ولكن بواسطة العديد. علاوة على ذلك ، في الكائنات حقيقية النواة ، يوجد أيضًا عامل جيني ، والذي "يعطل" بشكل دائم مناطق معينة من الجينوم عن طريق ضغط هذه المناطق لتشكيل كروماتين مغاير.

علاوة على ذلك ، حتى عندما نكون مهتمين بوظيفة واحدة قد يمتلكها TF ، فإن هذا لا يعني أنه يحتوي فقط على هذه الوظيفة في الخلية. نحن ننظر إليه على أنه بشر ، وربما بالنسبة لنا من المنطقي أن الاستجابة لمستقلب عالٍ في البيئة تؤدي ببساطة إلى التعبير عن البروتين الذي يستقلبه. ومع ذلك ، ربما يكون من المثير للاهتمام أن تقوم الخلية أيضًا بتنشيط مسارات وشبكات جينية أخرى (أي المسارات الابتنائية التي تغذي هذا المستقلب والمسارات التعويضية للحفاظ على التوازن الداخلي ...). لأن ذلك عادةً يؤثر على أكثر من جين واحد بشكل طبيعي.

إن آليات عمل الـ TFs متعددة ، لكنها تميل ببساطة إلى السماح أو رفض الوصول إلى بوليميريز RNA المناسب. لمزيد من المعلومات حول هذا راجع مقالة ويكيبيديا حول هيكل TF

في هذه الصورة نرى آلية عمل نموذجية ، ثني الحمض النووي

تتفاعل المجالات المختلفة في تنشيط الجين ، معززات التي عادة ما تكون بعيدة ، المروجين التي تميل إلى أن تكون في منطقة المنبع ، على الرغم من أنها يمكن أن تكون في اتجاه مجرى النهر أو في تسلسل الجينات ، و العوامل اللاجينية يغير من ضغط الحمض النووي ، مما يجعل الوصول إليه غير ممكن للبروتينات.

تمامًا كشيء أخير يجب الإشارة إليه ، يجب أن تقر بأن الأنظمة البيولوجية بعيدة كل البعد عن الدقة ونعم ، قد ينشط TF واحد 200 جين ، حتى عندما يكون هدفه الرئيسي في تلك اللحظة هو تنشيط واحد ، لكنه لن يفعل ذلك حقًا مهم طالما أن تلك الجينات المنشطة الـ 199 تعبر بمعدل منخفض جدًا (على سبيل المثال من خلال عدم توفر الوحدة الفرعية المناسبة لبوليميراز الحمض النووي الريبي ، أو وضع علامة على أنها غير نشطة بواسطة الأنظمة اللاجينية أو وجود مثبطات خاصة بها).


كفاءة شبكة عامل النسخ في تنظيم الأغشية الحيوية المبيضات البيض: إنه عالم صغير

غالبًا ما يتم تنظيم العمليات البيولوجية المعقدة من خلال شبكات تتكون من مسارات إشارات متعددة وعوامل النسخ وجزيئات المستجيب. عادة ما يتم تحديد هوية الجينات المحددة التي تقوم بهذه الوظائف عن طريق تحليل جيني متحور واحد. ومع ذلك ، لفهم كيفية عمل الجينات الفردية / المنتجات الجينية ، من الضروري تحديد كيفية تفاعلها مع المكونات الأخرى للشبكة الأكبر ، ومن بين الأساليب المتبعة في ذلك استخدام تحليل التفاعل الجيني. ينظم العامل الممرض للفطريات البشرية Candida albicans تكوين الأغشية الحيوية من خلال مجموعة مترابطة من محاور عوامل النسخ ، وبالتالي فهو مثال على هذا النوع من الشبكات المعقدة. هنا ، نصف التجارب والتحليلات المصممة لفهم كيفية تفاعل محاور عامل نسخ الأغشية الحيوية من C. albicans واستكشاف دور بنية الشبكة في وظيفتها العامة. للقيام بذلك ، قمنا بتحليل بيانات الارتباط والتفاعل الجيني المنشورة لتوصيف طوبولوجيا الشبكة. تتميز المحاور بشكل أفضل بأنها شبكة عالمية صغيرة تعمل بكفاءة عالية وقوة منخفضة (هشاشة عالية). تنقل الشبكات عالية الكفاءة الاضطرابات بسرعة في عقد معينة إلى بقية الشبكة. تمشيا مع هذا النموذج ، وجدنا أن الاضطرابات المتواضعة نسبيًا ، مثل تقليل جرعة الجينات لعوامل النسخ المحورية بمقدار النصف ، تؤدي إلى تغييرات كبيرة في التعبير الجيني المستهدف وملاءمة الأغشية الحيوية. يحدث تكوين الأغشية الحيوية للفطريات البيضاء في ظل ظروف بيئية محددة للغاية ونقترح أن يكون الهيكل العالمي الهش والصغير للشبكة الجينية جزءًا من الآلية التي تفرض هذا الصرامة.

الكلمات الدالة: تكوين الأغشية الحيوية المبيضات البيضاء Epistasis الشبكات الوراثية عوامل النسخ.


مسار تحويل الإشارة

أثناء نقل الإشارة ، قد تحتوي الإشارة على العديد من المكونات. هنالك ال رسول أساسي، والتي قد تكون إشارة كيميائية أو نبضة كهربائية أو حتى تحفيزًا فيزيائيًا. بعد ذلك ، يجب أن يقبل بروتين المستقبل المضمن في الغشاء الخلوي الإشارة. عند تلقي الإشارة ، يمر هذا البروتين عبر أ تغيير متعلق بتكوين. هذا يغير شكله وبالتالي كيف يتفاعل مع الجزيئات من حوله.

تعمل بروتينات المستقبلات المختلفة بطرق مختلفة. أعلاه هو تمثيل بسيط للعديد من مسارات تحويل الإشارات المختلفة في الثدييات. لا تطغى على تعقيد الرسم. الشيء المهم الذي يجب إدراكه هو أن كل مسارات تحويل الإشارات هذه تحتوي على نفس العناصر. يستقبل بروتين المستقبل إشارة ، وينقل البروتين الإشارة عبر غشاء الخلية إلى الخلية. يمكن أن تكون أنواع المستقبلات والمرسلات الثانية التي تنشئها مختلفة تمامًا. يعتمد هذا على الإجراء الذي يجب أن تحفزه الإشارة. هناك بعض الأمثلة في القسم التالي والتي ستساعد في إلقاء الضوء على العديد من الاختلافات والتشابهات بين المسارات.


لائحة التعبير الجيني

إحدى الآليات التي تنظم من خلالها حقيقيات النوى التعبير الجيني هي من خلال التعديلات على بنية الكروماتين. عندما يتم تكثيف الكروماتين ، لا يمكن الوصول إلى الحمض النووي للنسخ. يقلل الأستلة من ذيول الهيستون من التجاذب بين النيوكليوسومات المجاورة ، مما يتسبب في أن يتخذ الكروماتين بنية أكثر مرونة ويسمح بالوصول إلى الحمض النووي للنسخ. إذا خضعت ذيول الهيستون لعملية نزع الأسيتيل ، يمكن للكروماتين أن يتكثف مرة أخرى ، مما يجعل الحمض النووي غير ممكن الوصول إليه للنسخ.

تشير الأدلة الحديثة إلى أن مثيلة ذيول الهيستون يمكن أن تعزز إما تكثيف الكروماتين أو تفكيكه ، اعتمادًا على مكان وجود مجموعات الميثيل على الهستونات. وبالتالي ، يمكن للمثيلة إما تعطيل أو تنشيط النسخ ، ويمكن أن يعكس نزع الميثيل تأثير المثيلة.

ما هي العبارات الصحيحة حول تنظيم بدء النسخ في هذه الجينات؟
اختر كل ما ينطبق.


DIMORPHISM ، عامل فيروسية مهم

يتم قبول المصطلحات & # x0201cdimorphism & # x0201d و & # x0201cdimorphic الفطريات & # x0201d (أي الموجودة في شكلين شكليين) بشكل عام في إشارة إلى C. البيض. ومع ذلك ، بالمعنى الدقيق للكلمة ، فإن هذه الفطريات لديها القدرة على تبني مجموعة من الأشكال ، C. البيض يمكن اعتباره & # x0201cpolymorphic & # x0201d أو & # x0201cpleomorphic & # x0201d كائن حي (71، 289). ينتج عن إنتاج الأنابيب الجرثومية التحول إلى مرحلة النمو الخيطي أو الواصلة ، وتسمى أيضًا الشكل النخاعي. يحدث تكوين الزائفة الكاذبة عن طريق الانقسام الخلوي المستقطب عندما تطول خلايا الخميرة التي تنمو عن طريق التبرعم دون الانفصال عن الخلايا المجاورة. في ظل ظروف نمو غير مثالية معينة ، C. البيض يمكن أن تخضع لتشكيل الأبواغ المتدثرة ، وهي جراثيم مستديرة قابلة للانكماش بجدار خلوي سميك. غالبًا ما تمثل هذه التحولات المورفولوجية استجابة للفطر للظروف البيئية المتغيرة وقد تسمح بالتكيف مع مكانة بيولوجية مختلفة. قد ينطوي الانتقال من نمط الحياة المتكافئ إلى نمط الحياة الممرض أيضًا على تغييرات في الظروف البيئية والتشتت داخل المضيف البشري. على الرغم من التقدم الذي تم إحرازه في السنوات الأخيرة ، إلا أن الآليات الجزيئية التي تحكم هذه التحويلات المورفولوجية ما زالت غير مفهومة تمامًا ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى صعوبة التلاعب الجيني باستخدام C. البيض (164) ، موضوع نتناوله بإيجاز أدناه.


Kitano H (2004) المتانة البيولوجية. نات ريف جينيه 5: 826-837

Stelling J ، Sauer U ، Szallasi Z ، Doyle FJ ، Doyle J (2004) قوة الوظائف الخلوية. الخلية 118: 675-685

Loewer A، Lahav G (2011) نحن جميعًا أفراد: أسباب ونتائج عدم التجانس غير الجيني في خلايا الثدييات. جينات العملة Opin Dev 21: 753–758

Batchelor E ، Loewer A ، Mock C ، Lahav G (2011) الديناميات المعتمدة على التحفيز لـ p53 في الخلايا المفردة. مول سيست بيول 7: 488

Turner DA ، Paszek P ، Woodcock DJ ، Nelson DE ، Horton CA ، Wang Y ، Spiller DG ، Rand DA ، White MRH ، Harper CV (2010) المستويات الفسيولوجية لتحفيز TNFalpha تحفز الديناميكيات العشوائية لاستجابات NF-kappaB في الخلايا الحية المفردة. J Cell Sci 123: 2834-2843

Cheong R، Rhee A، Wang CJ، Nemenman I، Levchenko A (2011) قدرة نقل المعلومات لشبكات الإشارات البيوكيميائية الصاخبة. Science 334: 354–358

Huang CY ، Ferrell JE (1996) الحساسية الفائقة في شلال البروتين كيناز المنشط بالميتوجين. Proc Natl Acad Sci USA 93: 10078-10083

Cohen-Saidon C و Cohen AA و Sigal A و Liron Y و Alon U (2009) ديناميكيات وتنوع استجابة ERK2 لـ EGF في الخلايا الحية الفردية. خلية مول 36: 885-893

Goentoro L، Kirschner MW (2009) الدليل على أن التغيير المطوي ، وليس المستوى المطلق ، من بيتا كاتينين يفرض إشارة Wnt. خلية مول 36: 872-884

Blüthgen N، Herzel H (2003) ما مدى قوة المفاتيح في سلاسل الإشارات داخل الخلايا؟ J Theor Biol 225: 293–300

Spencer SL ، Gaudet S ، Albeck JG ، Burke JM ، Sorger PK (2009) الأصول غير الوراثية للتنوع من خلية إلى خلية في موت الخلايا المبرمج الذي يسببه TRAIL. الطبيعة 459: 428-432

Chen J-Y و Lin J-R و Cimprich KA و Meyer T (2012) رمز إشارة ERK-AKT ثنائي الأبعاد لاتخاذ قرار مصير الخلية الناتج عن NGF. خلية مول 45: 196-209

Mariani L، Schulz EG، Lexberg MH، Helmstetter C، Radbruch A، Löhning M، Höfer T (2010) تكشف الذاكرة قصيرة المدى في تحريض الجينات عن المبدأ التنظيمي وراء تعبير IL-4 العشوائي. مول سيست بيول 6:359

Paszek P، Ryan S، Ashall L، Sillitoe K، Harper CV، Spiller DG، Rand DA، White MRH (2010) قوة السكان الناشئة عن عدم التجانس الخلوي. Proc Natl Acad Sci USA 107: 11644-11649

Jaeger J ، Martinez-Arias A (2009) الحصول على مقياس المعلومات الموضعية. بلوس بيول 7: e81

Plouhinec J-L، Zakin L، De Robertis EM (2011) أنظمة التحكم في تدفق مورفوجين BMP في أجنة الفقاريات. جينات العملة المفتوحة 21: 696-703

Sprinzak D و Lakhanpal A و Lebon L و Santat LA و Fontes ME و Anderson GA و Garcia-Ojalvo J و Elowitz MB (2010) تولد تفاعلات Cis بين Notch و Delta حالات إشارات حصرية متبادلة. الطبيعة 465: 86-90

Bruggeman FJ، Blüthgen N، Westerhoff HV (2009) إدارة الضوضاء بواسطة الشبكات الجزيئية. PLoS Comput Biol 5: e1000506

Snijder B، Sacher R، Rämö P، Damm E-M، Liberali P، Pelkmans L (2009) يحدد سياق السكان التباين من خلية إلى أخرى في الالتقام الخلوي وعدوى الفيروس. الطبيعة 461: 520-523

Sigal A ، Milo R ، Cohen A ، Geva-Zatorsky N ، Klein Y ، Liron Y ، Rosenfeld N ، Danon T ، Perzov N ، Alon U (2006) تقلب وذاكرة مستويات البروتين في الخلايا البشرية. طبيعة 444: 643-646

Raj A، van Oudenaarden A (2008) الطبيعة أو التنشئة أو الصدفة: التعبير الجيني العشوائي وعواقبه. الخلية 135: 216-226

Ben-Zvi D، Shilo B-Z، Barkai N (2011) تحجيم تدرجات المورفوجين. جينات العملة Opin Dev 21: 704–710

Niehrs C (2004) تعريف إقليمي محدد بواسطة منظم Spemann-Mangold. نات القس جينيه 5: 425-434

Spemann H ، Mangold H (1924) جينات التطور والتطور. Dev Genes Evol 100: 3-4

Legewie S ، Blüthgen N ، Herzel H (2005) التحليل الكمي للاستجابات فائقة الحساسية. FEBS J 272: 4071-4079

Heinrich R ، Rapoport TA (1974) علاج الحالة الخطية المستقرة للسلاسل الأنزيمية. الخصائص العامة والتحكم وقوة المستجيب. Eur J Biochem / FEBS 42: 89-95

Hornberg JJ، Binder B، Bruggeman FJ، Schoeberl B، Heinrich R، Westerhoff HV (2005) التحكم في إشارات MAPK: من التعقيد إلى ما يهم حقًا. الجين الورمي 24: 5533-5542

Westerhoff HV (2008) قوة التحكم في الإشارة. J Theor Biol 252: 555-567

Csete ME، Doyle JC (2002) الهندسة العكسية للتعقيد البيولوجي. Science 295: 1664–1669

Höfer T ، Heinrich R (1993) نهج من الدرجة الثانية لتحليل التحكم في التمثيل الغذائي. J Theor Biol 164: 85-102

Soltis AR ، Saucerman JJ (2011) تم الحفاظ على صور المتانة لشبكات بيولوجية متنوعة على الرغم من عدم اليقين في معامل ترتيب الحجم. المعلوماتية الحيوية 27: 2888 - 2894

Raue A ، Kreutz C ، Maiwald T ، Bachmann J ، Schilling M ، Klingmüller U ، Timmer J (2009) تحليل التعرّف الهيكلي والعملي للنماذج الديناميكية المرصودة جزئيًا من خلال استغلال احتمالية الملف الشخصي. المعلوماتية الحيوية 25: 1923-1929

Steuer R و Waldherr S و Sourjik V و Kollmann M (2011) معالجة قوية للإشارات في الخلايا الحية. PLoS Comput Biol 7: e1002218

Shinar G، Feinberg M (2010) المصادر الهيكلية للقوة في شبكات التفاعل الكيميائي الحيوي. Science 327: 1389-1391

Aldridge BB، Haller G، Sorger PK، Lauffenburger DA (2006) يتيح التحليل المباشر لأسية Lyapunov دراسة بارامترية للإشارات العابرة التي تحكم سلوك الخلية. سيست بيول (ستيفنيج) 153: 425-432

Alon U (2007) زخارف الشبكة: النظرية والمقاربات التجريبية. نات القس جينيه 8: 450-461

Shoval O ، Alon U (2010) لقطة: أشكال الشبكة. الخلية 143: 326 e1

Bleris L و Xie Z و Glass D و Adadey A و Sontag E و Benenson Y (2011) تُظهر الدوائر الاصطناعية غير المتماسكة التكيف مع حجم قالبها الجيني. مول سيست بيول ٧: ٥١٩

Hart Y، Madar D، Yuan J، Bren A، Mayo AE، Rabinowitz JD، Alon U (2011) تحكم قوي في استيعاب النيتروجين بواسطة إنزيم ثنائي الوظيفة في بكتريا قولونية. خلية مول 41: 117-127

Kollmann M ، Lovdok L ، Bartholome K ، Timmer J ، Sourjik V (2005) مبادئ تصميم شبكة الإشارات البكتيرية. Nature 438: 504-507

Lovdok L، Bentele K، Vladimirov N، Müller A، Pop FS، Lebiedz D، Kollmann M، Sourjik V (2009) دور الاقتران متعدية في متانة مسار الانجذاب الكيميائي البكتيري. بلوس بيول 7: e1000171

Muzzey D، Gómez-Uribe CA، Mettetal JT، van Oudenaarden A (2009) تحليل على مستوى الأنظمة للتكيف المثالي في تنظيم تناضح الخميرة. الخلية 138: 160 - 171

Yi TM ، Huang Y ، Simon MI ، Doyle J (2000) تكيف مثالي قوي في الانجذاب الكيميائي البكتيري من خلال التحكم المتكامل في التغذية المرتدة. Proc Natl Acad Sci USA 97: 4649-4653

Sturm OE، Orton R، Grindlay J، Birtwistle M، Vyshemirsky V، Gilbert D، Calder M، Pitt A، Kholodenko B، Kolch W (2010) يعرض مسار MAPK / ERK الخاص بالثدييات خصائص مكبر ردود الفعل السلبية. إشارة Sci 3 (153): ra90

Sauro HM، Kholodenko BN (2004) التحليل الكمي لشبكات الإشارات. Prog Biophys Mol Biol 86: 5–43

Kholodenko BN، Kiyatkin A، Bruggeman FJ، Sontag E، Westerhoff HV، Hoek JB (2002) Untangling the wires: استراتيجية لتتبع التفاعلات الوظيفية في الإشارات وشبكات الجينات. Proc Natl Acad Sci USA 99: 12841-12846

Kholodenko BN (2000) يمكن أن تؤدي التغذية المرتدة السلبية والحساسية الفائقة إلى حدوث تذبذبات في شلالات بروتين كيناز المنشط بالميتوجين. Eur J Biochem / FEBS 267: 1583-1588

Thieffry D، Huerta AM، Pérez-Rueda E، Collado-Vides J (1998) من تنظيم جيني معين إلى شبكات الجينوم: تحليل عالمي لتنظيم النسخ في الإشريكية القولونية. BioEssays 20: 433-440

Kiełbasa SM ، Vingron M (2008) يتم حفظ حلقات التنظيم الذاتي للنسخ بدرجة عالية في تطور الفقاريات. بلوس واحد 3: e3210

Rosenfeld N، Elowitz MB، Alon U (2002) يسرع التنظيم التلقائي السلبي أوقات استجابة شبكات النسخ. جيه مول بيول 323: 785-793

Dublanche Y، Michalodimitrakis K، Kümmerer N، Foglierini M، Serrano L (2006) الضوضاء في نسخ حلقات التغذية الراجعة السلبية: المحاكاة والتحليل التجريبي. مول سيست بيول 2:41

Becskei A، Serrano L (2000) الاستقرار الهندسي في شبكات الجينات عن طريق التنظيم التلقائي. طبيعة 405: 590-593

Denby CM ، Im JH ، Yu RC ، Pesce CG ، Brem RB (2012) تمنح الملاحظات السلبية قوة طفرة في تنظيم عامل نسخ الخميرة. Proc Natl Acad Sci USA 109: 3874–3878

Legewie S، Herzel H، Westerhoff HV، Blüthgen N (2008) أنماط التصميم المتكررة في تنظيم التغذية الراجعة لشبكة إشارات الثدييات. مول سيست بيول 4: 190

Blüthgen N و Legewie S و Kielbasa SM و Schramme A و Tchernitsa O و Keil J و Solf A و Vingron M و Schäfer R و Herzel H و Sers C (2009) يقترح النهج البيولوجي للأنظمة أن تنظيم ردود الفعل النسخية بواسطة الفوسفاتاز ثنائي الخصوصية 6 يشكل نشاط كيناز خارج الخلية المرتبط بالإشارة في الخلايا الليفية المتحولة بـ RAS. 276 FEBS J: 1024-1035

أميت أنا ، سيتري أ ، شاي تي ، لو واي ، كاتز إم ، زانغ إف ، تارسيك جي ، سيواك د ، لاهاد جي ، جاكوب هيرش جي ، أماريجليو إن ، فايسمان إن ، سيغال إي ، ريكافي جي ، ألون يو ، ميلز جي بي ، Domany E، Yarden Y (2007) تحدد وحدة منظمات التغذية الراجعة السلبية إشارات عامل النمو. نات جينيه 39: 503-512

Blüthgen N (2010) تسهل التغذية المرتدة النسخية في مسارات تحويل الإشارات في الثدييات من تحريض البروتين السريع والموثوق. مول بيوسيست 6:1277

Fritsche-Guenther R، Witzel F، Sieber A، Herr R، Schmidt N، Braun S، Brummer T، Sers C، Blüthgen N (2011) ردود الفعل السلبية القوية من Erk إلى Raf تضفي المتانة على إشارات MAPK. مول سيست بيول 7: 489

Paulsen M و Legewie S و Eils R و Karaulanov E و Niehrs C (2011) ردود الفعل السلبية في مجموعة synexpression بروتين العظام 4 (BMP4) تحكم نطاق الإشارات الديناميكي وقنوات التنمية. Proc Natl Acad Sci USA 108: 10202-10207

Lefloch R ، Pouysségur J ، Lenormand P (2009) إجمالي نشاط ERK1 / 2 ينظم تكاثر الخلايا. دورة الخلية 8: 705-711

Blüthgen N ، Legewie S (2008) تحليل أنظمة نقل إشارة MAPK. مقالات Biochem 45: 95-107

Santos SDM ، Verveer PJ ، Bastiaens PIH (2007) تشكل طوبولوجيا شبكة MAPK المستحثة بعامل النمو استجابة Erk التي تحدد مصير خلية PC-12. نات سيل بيول 9: 324-330

Legewie S، Sers C، Herzel H (2009) الآليات الحركية للحساسية المفرطة للتعبير والتعاون في الجينات الورمية. FEBS Lett 583: 93-96

Avraham R، Yarden Y (2011) تنظيم التغذية الراجعة لإشارات EGFR: اتخاذ القرار من خلال الحلقات المبكرة والمتأخرة. نات ريف مول سيل بيول 12: 104-117

Cirit M ، Wang C-C ، Haugh JM (2010) القياس الكمي المنهجي لآليات التغذية الراجعة السلبية في شبكة إشارات كيناز خارج الخلية التي تنظم الإشارات (ERK). J بيول كيم 285: 36736–36744

Bachmann J، Raue A، Schilling M، Böhm ME، Kreutz C، Kaschek D، Busch H، Gretz N، Lehmann WD، Timmer J، Klingmüller U (2011) تقسيم العمل بواسطة منظمي التغذية المرتدة المزدوجة يتحكم في إشارة JAK2 / STAT5 عبر يجند واسع نطاق. مول سيست بيول ٧: ٥١٦

Friday BB و Yu C و Dy GK و Smith PD و Wang L و Thibodeau SN و Adjei AA (2008) يعطل BRAF V600E الإلغاء الناجم عن AZD6244 لمسارات التغذية المرتدة السلبية بين كيناز خارج الخلية الذي ينظم الإشارات وبروتينات راف. الدقة السرطان 68: 6145 - 6153

Patel SP، Kim KB (2012) Selumetinib (AZD6244 ARRY-142886) في علاج سرطان الجلد النقيلي. خبراء الرأي التحقيق المخدرات 21: 531-539

Teleman AA ، Cohen SM (2000) تشكيل التدرج Dpp في ذبابة الفاكهة قرص الجناح التخيلي. الخلية 103: 971-980

Dosch R ، Gawantka V ، Delius H ، Blumenstock C ، Niehrs C (1997) يعمل Bmp-4 كمورفوجين في نمط الأديم المتوسط ​​الظهري المركزي في Xenopus. التنمية 124: 2325-2334

Eldar A، Dorfman R، Weiss D، Ashe H، Shilo B-Z، Barkai N (2002) متانة تدرج مورفوجين BMP في ذبابة الفاكهة الزخرفة الجنينية. طبيعة 419: 304-308

Ben-Zvi D، Shilo B-Z، Fainsod A، Barkai N (2008) تحجيم تدرج تنشيط BMP في أجنة Xenopus. الطبيعة 453: 1205-1211

عكسيد B ، De Robertis EM (2005) تنظيم ADMP و BMP2 / 4/7 في الأقطاب الجنينية المعاكسة يولد مجالًا مورفوجينيًا ذاتي التنظيم. الخلية 123: 1147-1160

Nevozhay D ، Adams RM ، Murphy KF ، Josic K ، Balázsi G (2009) التنظيم الذاتي السلبي يخطي الاستجابة للجرعة ويمنع عدم تجانس التعبير الجيني. Proc Natl Acad Sci USA 106: 5123-5128

Colman-Lerner A، Gordon A، Serra E، Chin T، Resnekov O، Endy D، Pesce CG، Brent R (2005) التباين المنظم من خلية إلى خلية في نظام قرار مصير الخلية. الطبيعة 437: 699-706

Niehrs C، Pollet N (1999) مجموعات التعبير في حقيقيات النوى. طبيعة 402: 483-487

Feinerman O ، Veiga J ، Dorfman JR ، Germain RN ، Altan-Bonnet G (2008) التباين والمتانة في تنشيط الخلايا التائية من عدم التجانس المنظم في مستويات البروتين. Science 321: 1081-1084

Moriya H ، Shimizu-Yoshida Y ، Kitano H (2006) تحليل المتانة في الجسم الحي لجينات دورة انقسام الخلية في خميرة الخميرة. PLoS Genet 2: e111


الاستنتاجات

المحاكاة الحاسوبية هي نهج بيولوجيا أنظمة مهم لتحليل مسارات الإشارات وشبكات تنظيم الجينات. في هذا العمل ، نقدم أداة برمجية تسمى Sig2GRN قادرة على ربط مسارات الإشارات الخلوية مع تنظيم التعبير الجيني المصب. يتم استخدام نموذج منطقي معمم في نمذجة مسارات إشارات المنبع ، بينما يتم استخدام الشبكة المنطقية والنموذج الديناميكي الحراري في نمذجة التعبير الجيني المصب بناءً على الأنشطة المحاكاة لعوامل النسخ. لقد أظهرنا دراستي حالة حول محاكاة استجابات الخلية للاضطرابات خارج الخلية وتحققنا من صحة عمليات المحاكاة باستخدام البيانات التجريبية للمختبر الرطب. كمكوِّن إضافي لـ Cytoscape ، تم تصميم Sig2GRN ليكون قابلاً للتوسيع بحيث يمكن دمج المزيد من النماذج الحسابية لتنظيم الجينات (على سبيل المثال ، التعديلات اللاجينية) لتسهيل الدراسات في بيولوجيا الأنظمة. مقارنة بالطرق الحالية لربط مسارات الإشارة بتنظيم الجينات ، كما هو الحال في [24] ، يعد Sig2GRN برنامجًا خاليًا من المعلمات ولا يتطلب أي معلمات حركية للمسارات ، وبالتالي فهو لا يزال قابلاً للتطبيق عندما تكون المعرفة المسبقة غير الكافية بالآليات الأساسية متاح. علاوة على ذلك ، فإن Sig2GRN قادرة على التنبؤ ببيانات الدورة الزمنية للتعبير الجيني نظرًا للاضطرابات في مسارات الإشارات ، بينما في [24] تكون بيانات التعبير الجيني مطلوبة كمدخلات لنموذجها ، وهو بالتالي غير قادر على التنبؤ بأنماط التعبير الجيني الجديدة .


9.3 الاستجابة للإشارة

داخل الخلية ، ترتبط الأربطة بمستقبلاتها الداخلية ، مما يسمح لها بالتأثير بشكل مباشر على الحمض النووي للخلية وآلة إنتاج البروتين. باستخدام مسارات تحويل الإشارة ، تنتج المستقبلات في غشاء البلازما مجموعة متنوعة من التأثيرات على الخلية. تتنوع نتائج مسارات الإشارات بشكل كبير وتعتمد على نوع الخلية المعنية بالإضافة إلى الظروف الخارجية والداخلية. يتم وصف عينة صغيرة من الردود أدناه.

التعبير الجيني

تنظم بعض مسارات نقل الإشارة نسخ الحمض النووي الريبي. ينظم البعض الآخر ترجمة البروتينات من الرنا المرسال. مثال على البروتين الذي ينظم الترجمة في النواة هو MAP kinase ERK. يتم تنشيط ERK في سلسلة من الفسفرة عندما يربط عامل نمو البشرة (EGF) مستقبلات عامل نمو البشرة (انظر الشكل 9.10). عند الفسفرة ، يدخل ERK النواة وينشط بروتين كيناز الذي بدوره ينظم ترجمة البروتين (الشكل 9.14).

النوع الثاني من البروتين الذي يمكن أن يتفاعل معه PKC هو بروتين يعمل كمثبط. المانع هو جزيء يرتبط بالبروتين ويمنعه من العمل أو يقلل من وظيفته. في هذه الحالة ، يكون المثبط عبارة عن بروتين يسمى Iκ-B ، والذي يرتبط بالبروتين التنظيمي NF-κB. (يمثل الرمز κ الحرف اليوناني kappa.) عندما يكون Iκ-B مرتبطًا بـ NF-B ، لا يمكن للمجمع الدخول إلى نواة الخلية ، ولكن عندما يتم فسفرة Iκ-B بواسطة PKC ، لم يعد بإمكانه ربط NF-B ، و NF-κB (عامل نسخ) يمكن أن يدخل النواة ويبدأ نسخ الحمض النووي الريبي. في هذه الحالة ، يكون تأثير الفسفرة هو تعطيل المانع وبالتالي تنشيط عملية النسخ.

زيادة التمثيل الغذائي الخلوي

تؤثر نتيجة مسار إشارات آخر على خلايا العضلات. يؤدي تنشيط مستقبلات بيتا الأدرينالية في خلايا العضلات عن طريق الأدرينالين إلى زيادة AMP الدوري (cAMP) داخل الخلية. يُعرف الأدرينالين أيضًا باسم الأدرينالين ، وهو هرمون (تفرزه الغدة الكظرية المرتبطة بالكلى) يهيئ الجسم لحالات الطوارئ قصيرة المدى. ينشط AMP الدوري PKA (بروتين كيناز أ) ، والذي بدوره يفسفر إنزيمين. يعزز الإنزيم الأول تحلل الجليكوجين عن طريق تنشيط وسيط الجليكوجين فسفوريلاز كيناز (GPK) الذي بدوره ينشط فوسفوريلاز الجليكوجين (GP) الذي يقوض الجليكوجين إلى جلوكوز. (تذكر أن جسمك يحول الجلوكوز الزائد إلى جليكوجين للتخزين على المدى القصير. عندما تكون هناك حاجة للطاقة ، يتم إعادة تحويل الجليكوجين بسرعة إلى جلوكوز.) فسفرة الإنزيم الثاني ، جليكوجين سينثيز (GS) ، يثبط قدرته على تكوين الجليكوجين من الجلوكوز. بهذه الطريقة ، تحصل الخلية العضلية على مجموعة جاهزة من الجلوكوز عن طريق تنشيط تكوينها عن طريق تحلل الجليكوجين وعن طريق تثبيط استخدام الجلوكوز لتكوين الجليكوجين ، وبالتالي منع دورة غير مجدية من تحلل الجليكوجين وتكوينه. يتوفر الجلوكوز بعد ذلك للاستخدام من قبل الخلية العضلية استجابةً للاندفاع المفاجئ في الأدرينالين - رد الفعل "القتال أو الهروب".

نمو الخلايا

تلعب مسارات الإشارات الخلوية أيضًا دورًا رئيسيًا في انقسام الخلية. لا تنقسم الخلايا عادة ما لم يتم تحفيزها بإشارات من خلايا أخرى. تسمى الروابط التي تعزز نمو الخلايا عوامل النمو. ترتبط معظم عوامل النمو بمستقبلات سطح الخلية المرتبطة بإنزيم التيروزين كيناز. تسمى مستقبلات سطح الخلية هذه مستقبلات كينازات التيروزين (RTKs). يؤدي تنشيط RTKs إلى بدء مسار إشارات يتضمن بروتين G يسمى RAS ، والذي ينشط مسار MAP kinase الموصوف سابقًا. يقوم إنزيم MAP kinase بعد ذلك بتحفيز التعبير عن البروتينات التي تتفاعل مع المكونات الخلوية الأخرى لبدء انقسام الخلية.

الاتصال الوظيفي

بيولوجيا السرطان

يدرس علماء بيولوجيا السرطان الأصول الجزيئية للسرطان بهدف تطوير طرق وقائية جديدة واستراتيجيات علاجية تمنع نمو الأورام دون الإضرار بخلايا الجسم الطبيعية. كما ذكرنا سابقًا ، تتحكم مسارات الإشارات في نمو الخلايا. يتم التحكم في مسارات الإشارات هذه عن طريق إشارات البروتينات ، والتي يتم التعبير عنها بدورها بواسطة الجينات. يمكن أن تؤدي الطفرات في هذه الجينات إلى خلل في تأشير البروتينات. هذا يمنع الخلية من تنظيم دورة الخلية ، مما يؤدي إلى انقسام الخلايا غير المقيد والسرطان. الجينات التي تنظم بروتينات التأشير هي نوع واحد من الجينات الورمية وهو جين لديه القدرة على التسبب في السرطان. الجين المشفر لـ RAS هو أحد الجينات الورمية التي تم اكتشافها في الأصل عندما تم ربط الطفرات في بروتين RAS بالسرطان. أشارت دراسات أخرى إلى أن 30٪ من الخلايا السرطانية بها طفرة في جين RAS تؤدي إلى نمو غير متحكم فيه. إذا ترك الانقسام الخلوي غير المنضبط دون رادع ، يمكن أن يؤدي إلى تكوين ورم ورم خبيث ، ونمو الخلايا السرطانية في مواقع جديدة في الجسم.

تمكن علماء بيولوجيا السرطان من تحديد العديد من الجينات المسرطنة الأخرى التي تساهم في تطور السرطان. على سبيل المثال ، HER2 هو مستقبل سطح الخلية موجود بكميات زائدة في 20 في المائة من سرطانات الثدي البشرية. أدرك علماء بيولوجيا السرطان أن ازدواجية الجينات أدت إلى فرط إفراز HER2 في 25 بالمائة من مرضى سرطان الثدي وطوروا عقارًا يسمى Herceptin (trastuzumab). Herceptin هو جسم مضاد أحادي النسيلة يستهدف HER2 لإزالته بواسطة جهاز المناعة. يساعد علاج Herceptin على التحكم في الإشارات من خلال HER2. ساعد استخدام عقار هرسبتين مع العلاج الكيميائي في زيادة معدل البقاء على قيد الحياة للمرضى المصابين بسرطان الثدي النقيلي.

يمكن العثور على مزيد من المعلومات حول أبحاث بيولوجيا السرطان على موقع المعهد الوطني للسرطان (http://www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/targetedtherapies).

موت الخلية

عندما تتلف الخلية أو لا لزوم لها أو يحتمل أن تكون خطرة على كائن حي ، يمكن للخلية أن تبدأ آلية لتحفيز موت الخلية المبرمج أو موت الخلايا المبرمج. يسمح موت الخلايا المبرمج للخلية بالموت بطريقة خاضعة للرقابة تمنع إطلاق الجزيئات التي قد تكون ضارة من داخل الخلية. هناك العديد من نقاط التفتيش الداخلية التي تراقب صحة الخلية إذا لوحظت شذوذ ، يمكن للخلية أن تبدأ تلقائيًا عملية موت الخلايا المبرمج. ومع ذلك ، في بعض الحالات ، مثل العدوى الفيروسية أو الانقسام الخلوي غير المنضبط بسبب السرطان ، تفشل الفحوصات والتوازنات الطبيعية للخلية. يمكن للإشارات الخارجية أيضًا أن تبدأ موت الخلايا المبرمج. على سبيل المثال ، تحتوي معظم الخلايا الحيوانية الطبيعية على مستقبلات تتفاعل مع المصفوفة خارج الخلية ، وهي شبكة من البروتينات السكرية التي توفر الدعم الهيكلي للخلايا في الكائن الحي. يؤدي ارتباط المستقبلات الخلوية بالمصفوفة خارج الخلية إلى بدء سلسلة إشارات داخل الخلية. ومع ذلك ، إذا تحركت الخلية بعيدًا عن المصفوفة خارج الخلية ، تتوقف الإشارة ، وتخضع الخلية لموت الخلايا المبرمج. يمنع هذا النظام الخلايا من السفر عبر الجسم والتكاثر خارج نطاق السيطرة ، كما يحدث مع الخلايا السرطانية التي تنتشر.

مثال آخر للإشارات الخارجية التي تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج يحدث في تطور الخلايا التائية. الخلايا التائية هي خلايا مناعية ترتبط بالجزيئات الكبيرة والجزيئات الأجنبية ، وتستهدفها للتدمير بواسطة جهاز المناعة. عادة ، لا تستهدف الخلايا التائية البروتينات "الذاتية" (تلك الخاصة بالكائن الحي) ، وهي عملية يمكن أن تؤدي إلى أمراض المناعة الذاتية. من أجل تطوير القدرة على التمييز بين الذات وغير الذاتية ، تخضع الخلايا التائية غير الناضجة للفحص لتحديد ما إذا كانت ترتبط بما يسمى بالبروتينات الذاتية. إذا ارتبط مستقبل الخلايا التائية بالبروتينات الذاتية ، تبدأ الخلية في موت الخلايا المبرمج لإزالة الخلية التي يحتمل أن تكون خطرة.

موت الخلايا المبرمج ضروري أيضًا للتطور الجنيني الطبيعي. في الفقاريات ، على سبيل المثال ، تشمل المراحل المبكرة من التطور تكوين نسيج شبيه بالويب بين أصابع اليدين والقدمين (الشكل 9.15). خلال مسار التطور الطبيعي ، يجب التخلص من هذه الخلايا غير الضرورية ، مما يسمح بتشكيل أصابع وأصابع منفصلة تمامًا. تؤدي آلية إرسال الإشارات الخلوية إلى استماتة الخلايا التي تدمر الخلايا بين الأصابع النامية.

إنهاء سلسلة الإشارة

إن الإشارات الشاذة التي تظهر غالبًا في الخلايا السرطانية هي دليل على أن إنهاء الإشارة في الوقت المناسب يمكن أن يكون بنفس أهمية بدء الإشارة. تتمثل إحدى طرق إيقاف إشارة معينة في تحطيم الرابطة أو إزالتها بحيث لا يمكنها الوصول إلى مستقبلاتها. أحد الأسباب التي تجعل الهرمونات الكارهة للماء مثل الإستروجين والتستوستيرون تؤدي إلى أحداث طويلة الأمد ، لأنها ترتبط بالبروتينات الحاملة. تسمح هذه البروتينات للجزيئات غير القابلة للذوبان بأن تكون قابلة للذوبان في الدم ، ولكنها أيضًا تحمي الهرمونات من التدهور عن طريق الإنزيمات المنتشرة.

داخل الخلية ، العديد من الإنزيمات المختلفة تعكس التعديلات الخلوية التي تنتج عن إشارات الشلالات. For example, phosphatases are enzymes that remove the phosphate group attached to proteins by kinases in a process called dephosphorylation. Cyclic AMP (cAMP) is degraded into AMP by phosphodiesterase , and the release of calcium stores is reversed by the Ca 2+ pumps that are located in the external and internal membranes of the cell.


TEACHING DISCUSSION

The in-class exercises have been used in a Developmental Biology class (L. Emtage, Fall 2015). The exercises in Supporting Files S2 and S4 were given in class in the week after two lectures on regulation of gene expression and a lecture on signaling mechanisms. The instructor fielded many more questions on the actual material of the lesson (signaling pathways) after the case study exercise than after more traditional lectures.

OUTCOMES

The effect of these exercises on student understanding were measured in two ways. First, we compared students in a traditionally-taught Cell Biology course (Emtage, Spring 2015) with students in the Developmental Biology course described above (Emtage, Fall 2015). The Cell Biology course covered both gene expression and signaling pathways in a traditional lecture format. In the session following the lecture on signaling mechanisms and signaling pathway components, the students were given a quiz question similar to the question included here (Supporting File S8), but on G protein-coupled receptors. Only one out of 35 was able to correctly answer the question (Figure 1). In Developmental Biology, the students participated in the active learning exercises given in Supporting Files S2 and S4. In the class session after the active-learning exercises S2 and S4, they were given a quiz on the Wnt signaling pathway. Three out of fourteen students received full credit for the first quiz question given in S8 (Figure 1), while a further six students received partial credit (not shown).


Figure 1. Student improvement with case study. The fraction of students receiving full credit on a quiz question requiring analysis of a signaling pathway after a traditional lecture (35 students), and after the active-learning activity described here (14 students).

In the following year's Developmental Biology class (Fall 2016), the students again participated in the in-class exercises S2 and S4, were assigned the homework exercise S6, and were given the quiz in S8. We did not discuss the homework assignment prior to the quiz the 2016 cohort performed similarly to their peers from the previous year on the quiz. However, we did review the homework and quiz during the next lecture. Three weeks later, the students were given an exam including two short-answer questions on the β-catenin signaling pathway. One was a simple question on the mechanics of the pathway. Eleven out of 18 students were able to answer this question correctly (Figure 2, Simple exam question). The second question was analytical it asked the students to predict the probable outcome of a manipulation of the pathway. Six out of 18 students were able to answer the question correctly and give a reasonable explanation for their answer (Figure 2, Analytical exam question).


Figure 2. Student performance with case study and homework. Effect of an analytical, challenging homework exercise on student performance in active learning setting.

The fraction of students able to answer analytical questions does gradually increase with practice (Figures 1 and 2). These results indicate that the combination of active-learning exercises and the creation of opportunities to discuss challenging questions can improve both the students' basic understanding of signaling pathways and their ability to analyze and manipulate the information that they have learned.

MODIFICATIONS

The out-of-class exercise was developed to give the students an opportunity to apply the principles that they used in analyzing the MAP kinase pathway to the Wnt signaling pathway, which is more complicated than the MAP kinase pathway. The exercise includes guiding questions and a diagram of the pathway, but no explanatory text. However, the students are free to find additional materials to help them understand the diagram. Our goal is to challenge students to continue to develop build on their problem-solving skills and to encourage them to interpret information that is presented diagrammatically.

The lesson can be pared down to only the Noonan Case Study, to suit an introductory course covering signaling, or expanded upon in a variety of directions for a more in-depth analysis suitable to upper level courses in cellular, molecular genetics or developmental biology. One possible expansion would be to connect mutations that affect signaling and congenital disorders of development. If an instructor prefers, the out-of-class assignment could be altered or expanded to cover a different signaling pathway, such as G protein-coupled receptors Essential Cell Biology, for example, covers GPCRs but not Wnt signaling( )(18). The small group exercise could be expanded with a discussion of oncogenes and tumor suppressors, and chemotherapeutics that target particular oncogenes (personalized medicine). Finally, the instructor could reverse the order of the case study and interleaving exercise if the unit on regulation of gene expression comes after the unit on signaling.


استنتاج

The recent evidence to date has strongly cemented the fact that Wnt signaling plays a critical role in pattern formation during embryogenesis. Many studies over the last two decades have identified numerous signaling components that have helped to build a molecular framework for the many branches of the Wnt signal transduction pathway. However, the diverse function, integration and specificity of the Wnt signaling are still unclear. Furthermore, we lack a clear understanding of many of the biochemical aspects within this signaling framework. Recent studies have demonstrated a strong correlation and at times causative relationships between deregulated Wnt signaling and human diseases. Thus the investigation of Wnt signaling remains an important goal for dually understanding both the basic mechanism of embryonic development and human diseases. Undoubtedly, the future holds many important breakthrough studies in Wnt signaling that will further our understanding of this important pathway and we all await these discoveries with eager enthusiasm.


6. CONCLUSIONS

The regulation of gene expression by E2 is a multi-factorial process, involving both genomic and non-genomic actions that converge at certain response elements located in the promoters of target genes. The final gene responses, however, could depend on a number of conditions such as the combination of transcription factors bound to a specific gene promoter, the cellular localization of ERs, the levels of various co-regulator proteins and signal transduction components, as well as the nature of extra-cellular stimuli. These variables are highly specific for cell types. Thus, E2 could use different signaling pathways depending both on the cellular type and on the physiological status of the cell. In this way E2 evokes distinct gene responses in different types of target cells [15, 16, 97, 162].

The possibility that E2 could act on ER pools localized in different cell compartments (بمعنى آخر.، membrane versus cytoso-lic) gives rise to questioning the ability of these different ER pools to send parallel or synergic signals to the nucleus. For example, it has been observed that a naturally occurring variant of the metastatic tumor antigen 1 sequesters ER in the cytoplasm of breast cancer cells. The result of this cyto-solic retention is the reduction of E2-mediated transcription and the enhancement of E2-initiated ERK activation [136]. These data suggest that the same ER molecule is involved in genomic and in rapid signal transduction cascade. More data are needed to confirm this hypothesis and the use of dynamic imaging in the near future will help to clarify this issue.

Based upon findings highlighted in this review, one may envisage a dynamic integrated model of action for ERs inside the cell. In this model, ERs would shuttle from cell membrane to the cytoplasm and to the nucleus, in a dynamic equilibrium between different cell compartments. Each could play a different role in a multi step process of target gene activation by ER and co-activators from their upstream non-genomic to their downstream genomic responses would lead to activation of transcription (Fig. ( ​ (2 2 )).

The cell context specific environment (على سبيل المثال ، differentiation, ER level, and ER co-expression) has an impact on the integration of rapid signaling by E2 from the membrane and on subsequent nuclear transcription. This leads to different signal cascades, different gene expression in response to the same hormone, and different cell biological outcome.

The field is moving quickly. The challenges in the near future are to continue identifying the discrete actions of each ER intracellular pool, in order to clarify the role of ERβ, and to identify the potential cross-talk between ERs and other nuclear receptors. As we gain a deeper understanding of the complex controls exerted by ER and start identifying the critical players, it is likely that some of these putative molecules might emerge target candidates for therapeutic development in the treatment of hormone-responsive diseases, such as for different types of cancer.


شاهد الفيديو: بناء البروتين (شهر فبراير 2023).