معلومة

6.1D: PAMPs البكتيريا الحمضية سريعة - علم الأحياء

6.1D: PAMPs البكتيريا الحمضية سريعة - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أهداف التعلم

  1. قم بتسمية PAMPs الشائعة المرتبطة بالبكتيريا سريعة الحمض التي تحفز إنتاج السيتوكين والاستجابة الالتهابية.
  2. قم بتسمية البكتيريا الممرضة 2 سريعة الحمض واذكر العدوى التي تسببها كل منها.

من أجل الحماية من العدوى ، فإن أحد الأشياء التي يجب على الجسم القيام بها في البداية هو اكتشاف وجود الكائنات الحية الدقيقة. يقوم الجسم بذلك من خلال التعرف على الجزيئات الفريدة للكائنات الحية الدقيقة التي لا ترتبط بالخلايا البشرية. تسمى هذه الجزيئات الفريدة بالأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض أو PAMPs. (نظرًا لأن جميع الميكروبات ، وليس فقط الميكروبات المسببة للأمراض ، تمتلك PAMPs ، يُشار أحيانًا إلى الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة على أنها أنماط جزيئية مرتبطة بالميكروبات أو MAMPs.)

الجزيئات الفريدة للبكتيريا ، مثل مونومرات الببتيدوغليكان ، وأحماض تيشويك ، و LPS ، و porins ، وحمض الفطريات ، و Arabinogalactan ، والجليكان الغني بالمانوز ، و فلاجيلين هي PAMPs التي ترتبط بمستقبلات التعرف على الأنماط على مجموعة متنوعة من خلايا الدفاع في الجسم مما يسبب لهم يصنع ويفرز مجموعة متنوعة من البروتينات تسمى السيتوكينات. يمكن لهذه السيتوكينات ، بدورها ، تعزيز الدفاعات المناعية الفطرية مثل الالتهاب والحمى والبلعمة. يؤدي ارتباط PAMPS بـ PRR أيضًا إلى تنشيط المسارات التكميلية وتفعيل مسار التخثر.

السيتوكينات هي بروتينات تنظيمية بين الخلايا تنتجها خلية واحدة وترتبط لاحقًا بخلايا أخرى في المنطقة وتؤثر على نشاطها بطريقة ما. تُعرف السيتوكينات مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-alpha) و interleukin-1 (IL-1) و interleukin-6 (IL-6) و interleukin-8 (IL-8) باسم السيتوكينات الالتهابية (def) لأنها تعزز الالتهاب. تُعرف أيضًا بعض السيتوكينات ، مثل IL-8 ، باسم chemokines. إنها تعزز الاستجابة الالتهابية عن طريق تمكين خلايا الدم البيضاء من مغادرة الأوعية الدموية ودخول الأنسجة المحيطة ، عن طريق جذب خلايا الدم البيضاء هذه كيميائيًا إلى موقع الإصابة ، وعن طريق تحفيز العدلات لإطلاق عوامل القتل للقتل خارج الخلية.

تحلل الممرض المتفطرة الأنواع ، مثل السل الفطري (inf)و المتفطرة الجذامية (inf), تطلق شظايا حمض الميكوليك و arabinogalactan و peptidoglycan (muramyl dipeptides) من جدارها الخلوي الصامد للحموضة (انظر الشكل ( PageIndex {1} )). ترتبط جزيئات حمض الميكوليك وشظايا الأرابينوجالاكتان والببتيدوغليكان بمستقبلات التعرف على الأنماط على البلاعم (def) والخلايا المتغصنة (def) مما يؤدي إلى إطلاق السيتوكينات مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-alpha). يُعتقد أن معظم الأضرار التي لحقت بالرئتين أثناء مرض السل ناتجة عن تأثيرات TNF-alpha جنبًا إلى جنب مع إطلاق المكونات الليزوزومية السامة من الضامة التي تحاول قتل السل الفطري.

ملخص

  1. تشمل PAMPs المرتبطة بالبكتيريا المقاومة للحمض شظايا حمض الميكوليك ، و arabinogalactan ، و peptidoglycan.
  2. تشمل البكتيريا ذات الأهمية الطبية السريعة الحموضة المتفطرة السلية والمتفطرة الجذامية.

أسئلة

ادرس المادة في هذا القسم ثم اكتب الإجابات على هذه الأسئلة. لا تضغط فقط على الإجابات وتكتبها. هذا لن يختبر فهمك لهذا البرنامج التعليمي.

  1. ____________________ (الجواب) و _____________________ (الجواب) هي مكونات جدار الخلية سريعة الحمض التي تحفز إنتاج السيتوكين والاستجابة الالتهابية.
  2. قم بتسمية 2 البكتيريا الممرضة سريعة الحمض واذكر العدوى التي يسببها كل منها.
    1. (الجواب)
    2. (الجواب)
  3. متعدد الخيارات (الجواب)

يعزز مستقبل Arabidopsis EF-Tu مقاومة الأمراض البكتيرية في القمح المعدل وراثيا

يتضمن خط الدفاع النشط الأول في الجهاز المناعي للنبات التعرف على الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (أو الميكروبات) ، PAMPs (أو MAMPs) عن طريق مستقبلات التعرف على الأنماط عبر الغشاء (PRRs) (Boller & Felix، 2009 Schwessinger & Ronald، 2012 Zipfel ، 2014). بعد الكشف عن طريق PRRs ، بدأت سلسلة من ردود الفعل الدفاعية التي تؤدي إلى مناعة PAMP (PTI) ، والتي يعتقد أنها كافية لصد معظم الميكروبات. يجب على مسببات الأمراض الناجحة أن تتجنب أو تثبط PTI ، وعادة ما تفعل ذلك عن طريق استخدام بروتينات المستجيب. يمكن التعرف على هذه المؤثرات بدورها من خلال بروتينات مقاومة النبات (R) مما يؤدي إلى تفاعل دفاعي قوي يوصف بأنه مناعة مستحثة (ETI) (Dodds & Rathjen ، 2010). ال صتم استخدام المقاومة بوساطة الجينات على نطاق واسع في تربية القمح والمحاصيل الأخرى. بينما كثير ص- توفر الجينات مقاومة شبه كاملة لأجناس مُمْرِضة محددة ، ويمكن أن تصبح غير فعالة بسهولة حيث تتحور العوامل الممرضة أو تفقد المستجيب الوحيد الذي تتعرف عليه. أكثر من ص- أصبحت الجينات التي يتم تربيتها في القمح غير فعالة بسبب ظهور سلالات ممرضة جديدة (Keller وآخرون. ، 2000 بويد وآخرون. ، 2013 Dangl وآخرون، 2013). الخطر من ص- شجع تفكك الجينات المربين على البحث عن أشكال مقاومة أكثر ديمومة.

PAMPs هي جزيئات مهمة محفوظة عبر الأصناف الميكروبية التي لا يمكن حذفها أو تحويرها بسهولة. وبالتالي ، فإن المقاومة القائمة على PTI من المحتمل أن تكون دائمة وذات نطاق واسع (Roux وآخرون، 2014). تم وصف العديد من أزواج PAMP-PRR ، ويتم التحقيق فيها بشكل متزايد في أنواع المحاصيل (Schwessinger & Ronald، 2012 Kawano & Shimamoto، 2013 Wu & Zhou، 2013). على سبيل المثال ، يعتبر الكيتين مكونًا رئيسيًا لجدران الخلايا الفطرية التي تستهدفها أنظمة الدفاع عن النبات (Hamel & Beaudoin ، 2010). في Arabidopsis (نبات الأرابيدوبسيس thaliana، At) مستقبل مجال LysM كيناز (RK) CHITIN ELICITOR RECEPTOR-LIKE KINASE 1 (CERK1) هو PRR لـ chitin (Miya وآخرون. ، 2007 وان وآخرون، 2008). في الأرز (أرز أسيوي، Os) ، كل من البروتين الشبيه بالمستقبل المحتوي على المجال LysM (RLP) CHITIN ELICITOR BINDING PROTEIN (CEBiP) و CERK1 مطلوبان للتعرف على الكيتين والتوسط في مقاومة مسببات الأمراض الفطرية (Kaku وآخرون. ، 2006 كيشيموتو وآخرون. ، 2010 شيميزو وآخرون. ، 2010 Mentlak وآخرون. ، 2012 شينيا وآخرون. ، 2012 Hayafune وآخرون. ، 2014 كوزاي وآخرون. ، 2014 أ ، ب). ومن المثير للاهتمام أن CEBiP و CERK1 يلعبان أيضًا دورًا مهمًا في التعرف على الكيتين ومقاومة الفطريات في القمح (Lee وآخرون، 2014). علاوة على ذلك ، فإن إسكات ملف CEBiP يزيد تقويم العظام في الشعير من قابلية الإصابة بالفطر Magnaporthe oryzae (تاناكا وآخرون. ، 2010) ، مما يشير إلى أن CEBiP قد تشارك أيضًا في تصور الكيتين في هذا النوع من المحاصيل. أفضل أنواع PAMPs البكتيرية التي تتعرف عليها النباتات هي flg22 ، وهي حاتمة داخل المنطقة الأكثر حفظًا من السوط البكتيري (Felix وآخرون. ، 1999) و elf18 ، حاتمة داخل عامل الاستطالة البكتيري Tu (EF-Tu) (Kunze وآخرون، 2004). ينتمي FLAGELLIN SENSING 2 (FLS2) إلى عائلة التكرار الغني باللوسين (LRR) -RK XII ويتعرف على flg22 في نبات الأرابيدوبسيس والأرز والطماطم وفول الصويا والعنب (جوميز-جوميز وبولر ، 2000 روباتزيك وآخرون. ، 2007 تاكاي وآخرون. ، 2008 Valdés-López وآخرون. ، 2011 تردا وآخرون، 2014). ينتمي Arabidopsis EF-TU RECEPTOR (EFR) أيضًا إلى عائلة LRR-RK XII ، ولكنه يتعرف على elf18 ويقتصر على Brassicaceae (Zipfel وآخرون. ، 2006 بولر وفيليكس ، 2009 لويد وآخرون، 2014). في الآونة الأخيرة ، تم الإبلاغ عن أن الأرز يمكن أن يتعرف على البكتيريا EF-Tu عبر حاتمة أخرى غير elf18 ، ولكن PRR المقابل غير معروف حاليًا (فوروكاوا وآخرون، 2014). ضمن الأنواع النباتية أحادية النبات ، ينتمي الأرز Xa21 أيضًا إلى عائلة LRR-RK XII ويمنح مقاومة دائمة لمرض اللفحة البكتيرية التي تسببها Xanthomonas oryzae الكهروضوئية. اوريزي، من خلال التعرف على PAMP غير معروف حتى الآن (Song وآخرون. ، 1995 بحر وآخرون., 2014 ).

نظرًا لأن PTI يساهم في المقاومة القاعدية وغير المضيفة ويتوسط إدراك PAMP في التعرف على فئات كاملة من الميكروبات ، فقد يمنح نقل PRRs مقاومة لمسببات الأمراض الحالية في المحاصيل من خلال تقديم التعرف على الحلقات غير المكتشفة سابقًا. في الواقع ، لقد ثبت أن التعبير عن PRR الفردي يزيد من مقاومة مسببات الأمراض الفطرية والبكتيرية ، حتى عبر فئتي monocot و dicot ، مثل AtEFR في الطماطم (لاكومب وآخرون. ، 2010) ، و أسكسا 21 في البرتقال والطماطم والموز والأرابيدوبسيس (Mendes وآخرون. ، 2010 افروز وآخرون. ، 2011 تريباثي وآخرون. ، 2014 هولتون وآخرون. ، 2015). لاختبار ما إذا كان EFR يمكن أن يمنح استجابة elf18 في القمح ، أنشأنا أولاً طرقًا لتقييم استجابات PAMP في هذا المحصول باستخدام flg22 و chitin. ثم قمنا بإنشاء نباتات قمح معدلة وراثيا معبرة AtEFR، وأثبت أن هذا يمنح استجابة لـ elf18 ويعزز المقاومة لـ سيودوموناس سيرينجاي الكهروضوئية. اوريزي، أحد مسببات الأمراض البكتيرية للحبوب التي تسبب آفة الهالة (Kuwata ، 1985 Rudolph & von Kietzell ، 1997).


S. البشرة & # x02013 الأنواع

المكورات العنقودية هي مستعمرات بكتيرية شائعة للجلد والأغشية المخاطية للإنسان والثدييات الأخرى 4. S. البشرة على وجه الخصوص هو أكثر الأنواع المعزولة بشكل متكرر من الظهارة البشرية. يستعمر في الغالب الإبط والرأس والنفخ 5. تحليل S. البشرة أشار الجينوم إلى أن النوع مجهز جيدًا بالجينات التي يُفترض أنها توفر الحماية من الظروف القاسية التي تواجهها في بيئتها الطبيعية 9 ، 10. على سبيل المثال ، للتعامل مع أقصى درجات تركيز الملح والضغط الاسموزي ، S. البشرة لديها ثمانية مبادلات أيون الصوديوم / البروتون وستة أنظمة نقل لمواد حماية الأسمدة 9.

S. البشرة ينتمي إلى مجموعة المكورات العنقودية السلبية المخثرة (CoNS) ، والتي تتميز عن المكورات العنقودية إيجابية تجلط الدم مثل بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية عن طريق نقص إنزيم تجلط الدم. تُظهر الأنواع درجة عالية من التنوع مع 74 نوع تسلسل محدد (STs) 6. تنتمي معظم العزلات إلى المعقد النسيلي (CC) 2 ، والذي يشتمل على ST2 الأكثر عزلة. من المحتمل أن يكون الانتشار الناجح لـ ST2 ناتجًا عن حقيقة أن جميع عزلات ST2 تحتوي على تسلسلات إدخال IS256 و ica الجينات 7 ، وجد عاملان مرتبطان بهما S. البشرة الغازية 13 & # x0201316. بالإضافة إلى ذلك ، تظهر معظم عزلات ST2 في المختبر القدرة على تكوين الأغشية الحيوية 7. معلومات الجينوم متاحة لسلالتين من S. البشرة: الغشاء الحيوي السلبي ATCC12228 8 والعزلة السريرية إيجابية الغشاء الحيوي RP62A 9. من الجدير بالذكر أنه لا يوجد تسلسل للجينوم متاح حتى الآن لعزل ST2 الأكثر انتشارًا والأكثر توغلاً.


خيارات الوصول

احصل على حق الوصول الكامل إلى دفتر اليومية لمدة عام واحد

جميع الأسعار أسعار صافي.
سيتم إضافة ضريبة القيمة المضافة في وقت لاحق عند الخروج.
سيتم الانتهاء من حساب الضريبة أثناء الخروج.

احصل على وصول محدود أو كامل للمقالات على ReadCube.

جميع الأسعار أسعار صافي.


تشكل الإشارات المناعية مجتمعات الجذر

لإحباط مسببات الأمراض الميكروبية فوق سطح الأرض ، النبات أرابيدوبسيس يقوم بتشغيل الإشارات الدفاعية باستخدام حمض الساليسيليك. في أرابيدوبسيس نباتات ذات جهاز مناعة معدلة ، Lebeis وآخرون. أظهر أن المجتمعات البكتيرية تتغير استجابة لإشارات حمض الساليسيليك في منطقة الجذر أيضًا (انظر المنظور من قبل هاني وأوسوبيل). زادت وفرة بعض العائلات البكتيرية المستعمرة للجذور على حساب البعض الآخر ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى ما إذا كان حمض الساليسيليك يستخدم كإشارة مناعية أو كمصدر للكربون للنمو الميكروبي.

علم، هذه القضية ص. 860 انظر أيضا ص. 788


الفوعة الفيروسية

على الرغم من أن مسببات الأمراض الفيروسية لا تشبه مسببات الأمراض البكتيرية من حيث التركيب ، إلا أن بعض الخصائص التي تساهم في ضراوتها متشابهة. استخدام الفيروسات مواد لاصقة لتسهيل الالتصاق بالخلايا المضيفة ، تعتمد بعض الفيروسات المغلفة على تباين المستضد لتجنب الدفاعات المناعية للمضيف. تمت مناقشة عوامل الفوعة هذه بمزيد من التفصيل في الأقسام التالية.

مواد لاصقة فيروسية

من أولى الخطوات في أي عدوى فيروسية التصاق الفيروس بمستقبلات محددة على سطح الخلايا. يتم التوسط في هذه العملية بواسطة مواد لاصقة تشكل جزءًا من قفيصة فيروسية أو غلاف الغشاء. تفاعل التصاقات الفيروسية مع مستقبلات خلية محددة يحدد المدارية (الاستهداف التفضيلي) للفيروسات لخلايا وأنسجة وأعضاء معينة في الجسم. بروتين سبايك هيماجلوتينين وجدت في فيروس الأنفلونزا هو مثال على مادة لاصقة فيروسية تسمح للفيروس بالالتزام بـ الحامض اللعابي على غشاء خلايا الجهاز التنفسي والأمعاء المضيفة. لاصق فيروسي آخر هو بروتين سكري gp20 ، الموجود في فيروس العوز المناعي البشري. لكي يصيب فيروس نقص المناعة البشرية خلايا الجهاز المناعي ، يجب أن يتفاعل مع مستقبلين على سطح الخلايا. يتضمن التفاعل الأول الارتباط بين gp120 والعلامة الخلوية CD4 الموجودة في بعض خلايا الجهاز المناعي الأساسية. ومع ذلك ، قبل أن يحدث دخول الفيروس إلى الخلية ، يجب أن يحدث تفاعل ثانٍ بين gp120 وواحد من اثنين من المستقبلات الكيميائية (CCR5 و CXCR4). يسرد الجدول 6 المواد اللاصقة لبعض مسببات الأمراض الفيروسية الشائعة والمواقع المحددة التي تسمح هذه المواد اللاصقة للفيروسات بالالتصاق بها.

الجدول 6. بعض المواد اللاصقة الفيروسية ومواقع ارتباطها بالمضيف
العوامل الممرضة مرض لاصقة موقع المرفقات
فيروس الأنفلونزا الانفلونزا هيماجلوتينين حمض السياليك لخلايا الجهاز التنفسي والأمعاء
فيروس الهربس البسيط الأول أو الثاني الهربس الفموي ، الهربس التناسلي البروتينات السكرية gB ، gC ، gD كبريتات الهيبارين على الأسطح المخاطية للفم والأعضاء التناسلية
فيروس نقص المناعة البشرية فيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز بروتين سكري gp120 CD4 و CCR5 أو CXCR4 لخلايا الجهاز المناعي

التباين الأنتيجيني في الفيروسات

يحدث التباين الأنتيجيني أيضًا في أنواع معينة من الفيروسات المغلفة ، بما في ذلك فيروسات الأنفلونزا ، والتي تظهر شكلين من التباين المستضدي: الانجراف المستضدي و التحول المستضدي (الشكل 9). الانجراف الأنتيجيني هو نتيجة الطفرات النقطية التي تسبب تغيرات طفيفة في بروتينات السنبلة هيماجلوتينين (كف نيورامينيداز (ن). من ناحية أخرى ، فإن التحول المستضدي هو تغيير رئيسي في بروتينات سبايك بسبب إعادة تجميع الجينات. يحدث هذا التجميع للتحول المستضدي عادةً عندما يصيب فيروسان مختلفان للإنفلونزا نفس المضيف.

معدل التباين المستضدي في فيروسات الأنفلونزا مرتفع للغاية ، مما يجعل من الصعب على الجهاز المناعي التعرف على العديد من السلالات المختلفة لفيروس الإنفلونزا. على الرغم من أن الجسم قد يطور مناعة ضد سلالة واحدة من خلال التعرض الطبيعي أو التطعيم ، فإن التباين في المستضدات يؤدي إلى استمرار ظهور سلالات جديدة لن يتعرف عليها الجهاز المناعي. هذا هو السبب الرئيسي لضرورة إعطاء لقاحات ضد فيروس الأنفلونزا سنويًا. كل عام لقاح ضد الانفلونزا يوفر الحماية ضد السلالات الأكثر انتشارًا في ذلك العام ، ولكن قد تكون السلالات الجديدة أو المختلفة أكثر انتشارًا في العام التالي.

الشكل 9. الانجراف الأنتيجيني والتحول الأنتيجيني في فيروسات الأنفلونزا. (أ) في الانجراف المستضدي ، تؤدي الطفرات في جينات البروتينات السطحية نيورامينيداز و / أو هيماجلوتينين إلى تغيرات مستضدية صغيرة بمرور الوقت. (ب) في التحول المستضدي ، تؤدي العدوى المتزامنة لخلية بفيروسين مختلفين من فيروسات الإنفلونزا إلى اختلاط الجينات. يمتلك الفيروس الناتج مزيجًا من بروتينات الفيروسات الأصلية. غالبًا ما يمكن إرجاع أوبئة الإنفلونزا إلى التحولات المستضدية.

للحصول على شرح آخر لكيفية حدوث التحول والانحراف المستضدي ، شاهد هذا الفيديو.

فكر في الأمر

  • وصف دور المواد اللاصقة في الانتواء الفيروسي.
  • اشرح الفرق بين الانجراف المستضدي والتحول المستضدي.

المفاهيم الأساسية والملخص

  • عوامل الخطورة تساهم في قدرة العامل الممرض على التسبب في المرض.
  • الإنزيمات الخارجية و السموم تسمح لمسببات الأمراض بغزو أنسجة المضيف وتسبب تلف الأنسجة. تصنف الإنزيمات الخارجية وفقًا للجزيء الكبير الذي تستهدفه ويتم تصنيف السموم الخارجية بناءً على آلية عملها.
  • تشمل السموم البكتيرية الذيفان الداخلي و السموم الخارجية. الذيفان الداخلي هو المكون الدهني A من LPS لمغلف الخلية سالبة الجرام. السموم الخارجية عبارة عن بروتينات تفرزها البكتيريا موجبة الجرام بشكل أساسي ، ولكن تفرزها البكتيريا سالبة الجرام أيضًا.
  • قد تتهرب مسببات الأمراض البكتيرية من الاستجابة المناعية للمضيف عن طريق الإنتاج كبسولات لتجنب البلعمة ، والبقاء على قيد الحياة في البيئة داخل الخلايا من البالعات ، والأجسام المضادة المهينة ، أو من خلال الاختلاف المستضدي.
  • تستخدم مسببات الأمراض الفيروسية مواد لاصقة لبدء العدوى واختلاف المستضدات لتجنب الدفاعات المناعية.
  • تستخدم فيروسات الإنفلونزا كليهما الانجراف المستضدي و التحول المستضدي لتجنب اعتراف الجهاز المناعي.

متعدد الخيارات

أي مما يلي قد يكون عامل ضراوة لعامل ممرض؟

  1. بروتين سطحي يسمح للممرض بالارتباط بالخلايا المضيفة
  2. مضيف ثانوي يمكن أن يصيبه العامل الممرض
  3. بروتين سطحي يتعرف عليه الجهاز المناعي المضيف
  4. القدرة على تكوين طليعي الفيروسات

لقد تعرفت مؤخرًا على سم جديد. يتم إنتاجه بواسطة بكتيريا سالبة الجرام. يتكون في الغالب من البروتين ، وله سمية عالية ، وغير مستقر للحرارة. تكتشف أيضًا أنه يستهدف خلايا الكبد. بناءً على هذه الخصائص ، كيف تصنف هذا السم؟

أي مما يلي ينطبق على هيالورونيداز؟

  1. يعمل كعامل انتشار.
  2. يعزز تخثر الدم.
  3. إنه مثال على مادة لاصقة.
  4. يتم إنتاجه بواسطة الخلايا المناعية لاستهداف مسببات الأمراض.

إنزيمات الفوسفوليباز هي إنزيمات تقوم بأي مما يلي؟

  1. تحلل الأجسام المضادة
  2. تعزيز انتشار الممرض من خلال النسيج الضام.
  3. تحلل الحمض النووي لتعزيز انتشار العوامل الممرضة
  4. تتحلل أغشية الخلايا للسماح لمسببات الأمراض بالهروب من البلعمة

املاء الفراغ

يجب أن يتفاعل التصاق البروتين السكري gp120 على فيروس نقص المناعة البشرية مع __________ على بعض الخلايا المناعية كخطوة أولى في عملية إصابة الخلية.

عادة ما توجد المواد اللاصقة على __________ من الممرض وتتكون بشكل أساسي من __________ و __________.

تستهدف سموم الشيغا والدفتريا __________ في الخلايا المضيفة.

المستضد __________ هو نتيجة إعادة تجميع الجينات المسؤولة عن إنتاج بروتينات شائكة لفيروس الأنفلونزا بين جزيئات الفيروس المختلفة أثناء وجوده في نفس المضيف ، في حين أن المستضد __________ هو نتيجة الطفرات النقطية في البروتينات الشوكية.


المختبر الافتراضي للتعرف البكتيرية

يستكشف هذا المعمل التفاعلي المعياري التقنيات المستخدمة لتحديد أنواع مختلفة من البكتيريا بناءً على تسلسل الحمض النووي الخاص بها.

في هذا المعمل ، يقوم الطلاب بإعداد وتحليل عينة افتراضية من الحمض النووي البكتيري. في هذه العملية ، يتعرفون على العديد من طرق البيولوجيا الجزيئية الشائعة ، بما في ذلك استخراج الحمض النووي ، و PCR ، والهلام الكهربائي ، وتسلسل الحمض النووي وتحليله. هذه الأساليب قابلة للتطبيق في مجموعة متنوعة من الإعدادات ، بما في ذلك البحث العلمي ومختبرات الطب الشرعي.

يحتوي المختبر على مساحة معملية تفاعلية ودفتر إعلامي يحتوي على إجراءات مفصلة. كما يتضمن أيضًا موارد تكميلية ، مثل مسرد المصطلحات العلمية ، وصور المعدات والأدوات ، وموسوعة البكتيريا.

توفر ورقة العمل المرفقة الهيكل والتوجيه أثناء قيام الطلاب بتنفيذ الإجراءات في المختبر.

يوجه رابط "Resource Google Folder" إلى مجلد Google Drive لمستندات الموارد بتنسيق مستندات Google. قد لا تتوفر جميع المستندات القابلة للتنزيل الخاصة بالمورد بهذا التنسيق. تم تعيين مجلد Google Drive على أنه "عرض فقط" لحفظ نسخة من المستند في هذا المجلد على Google Drive ، وافتح هذا المستند ، ثم حدد ملف ← "إنشاء نسخة". يمكن نسخ هذه المستندات وتعديلها وتوزيعها عبر الإنترنت باتباع شروط الاستخدام المدرجة في قسم "التفاصيل" أدناه ، بما في ذلك اعتماد BioInteractive.


هيكل وتكوين الميكروبات ☆

مغلف خلية بكتيرية سريعة الحموضة

غلاف الخلية البكتيرية السريعة الحمضية عبارة عن اشتقاق متخصص من غلاف الخلية الموجب الجرام الذي يحتوي على نسبة عالية جدًا من الدهون. تشمل البكتيريا سريعة الحموضة الفطريات وبعض من نوكارديا. تنتج خاصية تلطيخ الصمود الحمضي عن وجود جليكوليبيدات غشاء وسلسلة طويلة جدًا من الأحماض الدهنية 2-alkyl-3-hydroxy (الأحماض الفطرية) المرتبطة بالببتيدوغليكان. في المتفطرات ، يتكون ما يصل إلى 60٪ من الوزن الجاف لغلاف الخلية من الدهون.

الهيكل الأساسي للمغلف الصامد للأحماض هو: الغشاء السيتوبلازمي ← طبقة الببتيدوغليكان السميكة ← عديد السكاريد الأرابينوجالاكتان الفريد (AG) ← الأحماض الفطرية ← الغليكوليبيدات والشموع والسلفوليبيدات والجليسيروفوسفوليبيد. الببتيدوغليكان شديد الترابط ومرتبط تساهميًا بـ AG. يتم أسترة AG مع الأحماض الفطرية ويتم تغطيتها بواسطة نشرة من الدهون القابلة للاستخراج. تشكل الطبقة المعقدة من AG ، والأحماض الفطرية ، والدهون غشاءًا خارجيًا زائفًا يُشار إليه أحيانًا باسم "الغشاء العضلي". هذا الهيكل مكتمل ببروتينات بورين لتسهيل امتصاص الخلايا للعناصر الغذائية.


الانتماءات

قسم علم الأحياء التطوري ، جامعة فلورنسا ، عبر رومانا 17 ، I-50125 ، فلورنسا ، إيطاليا

ماركو جالارديني وماركو بازيكالوبو وأليسيو مينجوني

معهد البحوث متعدد التخصصات USR3078 - CNRS-University of Lille 1 - Université de Lille 2 ، Villenuve d'Ascq ، فرنسا

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

المؤلف المراسل


نهج معمل لعلم الأحياء الدقيقة

الجزء 9 التأثيرات البيئية والتحكم في نمو الميكروبات
9.1. تأثير الأكسجين على النمو
9.2. درجة حرارة
9.3. الأس الهيدروجيني والنمو الميكروبي
9.4. الضغط الهيدروستاتيكي والتناضحي
9.5. ضوء فوق بنفسجي
9.6. تأثير الليزوزيم على الخلايا البكتيرية
9.7. تقييم المطهرات
9.8. تقييم المطهرات
9.9. اختبار حساسية مضادات الميكروبات

الجزء العاشر ميكروبيولوجيا الغذاء
10.1. التلف الجرثومي للغذاء
10.2. التلف الجرثومي للأغذية المعلبة

الجزء 11 الفحص البكتريولوجي للمياه

الجزء 12 غسل اليدين الفعال

الجزء 13 التصنيف البكتيري

الجزء 14 الأمصال وأمراض الدم

الجزء 15 تحديد البكتيريا غير المعروفة
15.1. ثقافات الأسهم
15.2. التوصيف الفسيولوجي للبكتيريا غير المعروفة
15.3. اختبار التخمير
15.4. الكربوهيدرات في أنابيب دورهام
15.5. التخمير المختلط الأحماض (اختبار الميثيل الأحمر)
15.6. 2 ، 3 تخمير البيوتانديول (اختبار Voges-Proskauer)
15.7. اختبار السيترات
15.8. اختبار كاتالاز
15.9. تخفيض النترات
15.10. النشا التحلل المائي واختبار الروح الزرقاء
15.11. تحلل الدهون
15.12. تدهور التربتوفان
15.13. اليوريا التحلل المائي
15.14. بطاقة SIM متوسطة
15.15. حليب عباد الشمس
15.16. تحديد المكورات العنقودية من البكتيريا الأخرى

الجزء 16 مراجع

إيوب والانو

الدكتور أيوب وانوري والانوحصل على دكتوراه في الطب البيطري من معهد خاركوف البيطري ، خاركوف ، اتحاد الجمهوريات الاشتراكية السوفياتية. ركز تخصصه على البيولوجيا الجزيئية مع التركيز على علم الوراثة البكتيرية والكيمياء المناعية في المدرسة البيطرية الوطنية في ليون ومعهد باستير في ليون ، فرنسا. قضى الدكتور والانو معظم حياته المهنية في إنتاج لقاح جرثومي وفحص الأمراض. شارك أيضًا في أبحاث سرطان الرئة والثدي في جامعة كاليفورنيا ، لوس أنجلوس في قسم علم الأمراض البشرية وطب الحيوان في المختبر. ثم تابع الدكتور والانو طموحاته التدريسية المتعلقة بالعلوم البيئية ، وعلم الأحياء ، وعلم التشريح ، وعلم وظائف الأعضاء ، وعلم الأحياء الدقيقة في مؤسسات مختلفة تشمل: كلية لوس أنجلوس سيتي ، كلية كليفلاند لتقويم العمود الفقري ، وكلية كومبتون حيث يعمل الآن أستاذًا بدوام كامل. سنوات.

في كلية كومبتون ، حصل الدكتور والانو على جائزة أعضاء هيئة التدريس المتميزين لمساهمته وإنشاء ندوة البحث العلمي التي شارك فيها مئات الطلاب الذين شاركوا في البحوث الأساسية منذ عام 2015. ويشارك الدكتور والانو أيضًا في الأنشطة المهنية الأخرى التي تتضمن إنتاج مضادات الفطريات ضد الالتهابات الجلدية.

ألهمته خبرة الدكتور والانو التي امتدت لعقود في مجال إنتاج اللقاحات ، والتحقيق في الأمراض ، وخبرة التدريس ، في إنشاء دليل لمختبر الأحياء الدقيقة لمساعدة طلابه على النجاح ، وخاصة أولئك الذين سيواصلون تعليمهم في المهن المتعلقة بالصحة. يؤكد آلاف الطلاب الذين علمهم الدكتور والانو شغفه بالتدريس وحبه للطلاب لاحتضان العلوم. يتفق العديد من طلابه على أن أسلوب التدريس للدكتور والانو منحهم إتقانًا للعديد من المواد التي قام بتدريسها.


التعرف على مسببات الأمراض وتفعيل الاستجابة المناعية الفطرية في أسماك الزرد

أثبت الزرد نفسه كنموذج ممتاز لدراسة المناعة الفطرية للفقاريات. يقدم لنا احتمالات في الجسم الحي تصوير تفاعلات العائل الممرض التي لا مثيل لها في أنظمة نموذج الثدييات. بالإضافة إلى ذلك ، توفر ملاءمتها للنُهج الجينية رؤى جديدة حول الآليات الكامنة وراء الاستجابة المناعية الفطرية. هنا ، نراجع مستقبلات التعرف على الأنماط التي تحدد الميكروبات الغازية ، بالإضافة إلى آليات المستجيب المناعي الفطري التي تنشطها في أجنة الزرد. نقارن المعرفة الحالية حول هذه العمليات في نماذج الثدييات وأسماك الزرد ونناقش الدراسات الحديثة باستخدام نماذج عدوى الزرد التي طورت فهمنا العام لجهاز المناعة الفطري. علاوة على ذلك ، نستخدم تحليل النسخ من الزرد المصاب E. tarda ، S. التيفيموريوم، و M. marinum لتصور ملامح التعبير الجيني الناتجة عن هذه العدوى. توضح بياناتنا أن اثنين من مسببات الأمراض الحادة المسببة للأمراض ، إي تاردا و S. التيفيموريوم، استنباط ملف تعريف تحريض الجين المسبِّب للالتهاب مشابه للغاية ، في حين أن العامل الممرض المسبب للأمراض المزمنة ، M. marinum، يستحث استجابة مناعية فطرية ضعيفة ومتأخرة.

1 المقدمة

استخدام أسماك الزرد البالغة (دانيو ريريو) ونسلهم الشفاف كمضيفين لنمذجة الأمراض المعدية التي تسببها مسببات الأمراض البشرية ، أو مسببات الأمراض الحيوانية ذات الصلة الوثيقة ، قدموا مؤخرًا رؤى جديدة في التسبب في المرض ، والتي لم يكن من الممكن تحقيقها في كثير من الحالات باستخدام نماذج الثدييات [1-6]. تكمن قوة نموذج الزرد في ملاءمته للنُهج الجينية والفحص عالي الإنتاجية ودراسات التصوير الحي. تتوفر الآن الخطوط المعدلة وراثيًا التي تحمل علامة الفلوروفور والتي تسمح بتصور غير مسبوق للتفاعلات المسببة للأمراض مع البلاعم والعدلات ، وهي أنواع الخلايا المناعية الفطرية البلعمية الرئيسية ليرقات الزرد [7-11]. في وقت مبكر بعد يوم واحد من الإخصاب (dpf) ، تظهر أجنة الزرد نشاطًا بلعميًا تجاه الالتهابات الميكروبية [12] وتكون قادرة على تكوين استجابة مناعية فطرية مع توقيع نسخي يشبه الاستجابات في الثدييات أو أنظمة زراعة الخلايا [13]. تصبح المناعة التكيفية نشطة بعد حوالي ثلاثة أسابيع من التطور [14]. لذلك ، يمكن دراسة المناعة الفطرية خلال المراحل الجنينية واليرقية لأسماك الزرد السابقة في غياب استجابات الخلايا التائية والخلايا البائية. نركز في هذا البحث على مسارات الإشارات التي تشارك في التعرف على العوامل الممرضة وتفعيل الاستجابة المناعية الفطرية في أجنة ويرقات أسماك الزرد. نقارن معرفة نظام المناعة الفطري لأسماك الزرد بمعرفة النماذج البشرية والثديية ونناقش نتائج تحليلات النسخ التي تُظهر خصوصية واضحة في الاستجابات لمسببات الأمراض البكتيرية المختلفة ، مثل السالمونيلا و الفطريات محيط.

2. مستقبلات التعرف على الأنماط

يعد الجهاز المناعي الفطري هو خط الدفاع الأول للمضيف ضد العدوى ، وبالتالي فإن دوره الرئيسي هو التعرف على مسببات الأمراض الغازية مبكرًا وتحفيز الاستجابة الالتهابية المناسبة [15]. يستخدم الجهاز المناعي الفطري عددًا محدودًا من مستقبلات التعرف على الأنماط المشفرة بالخط الجرثومي (PRRs) للتعرف على الهياكل المحفوظة التطورية على مسببات الأمراض ، المسماة بالأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs) [15]. كما أن PRRs قادرة على استشعار وجود مسببات الأمراض بشكل غير مباشر [16 ، 17]. يحدث هذا عندما تتسبب العدوى أو الالتهاب أو الضغوط الخلوية الأخرى في وجود عوامل مضيفة في مواقع شاذة ، أو تكوين مجمعات جزيئية غير طبيعية ، ما يسمى بالأنماط الجزيئية المرتبطة بالخطر (DAMPs) [17]. تستكشف PRRs الموجودة على سطح الخلية البيئة خارج الخلية لوجود الميكروبات. تحدد PRR الموجودة على الإندوسومات الميكروبات التي دخلت مسار التحلل البلعومي ، وتتعرف PRRs السيتوبلازمية على مسببات الأمراض داخل الخلايا أو مكونات الميكروبات الداخلية [18]. عند التعرف على PAMP ، تشير PRRs إلى وجود عدوى وتبدأ استجابات مسببة للالتهابات ومضادات الميكروبات عن طريق تنشيط العديد من مسارات الإشارات داخل الخلايا [19] ، مما يؤدي في النهاية إلى تنشيط التعبير الجيني وتكوين مجموعة واسعة من الجزيئات. وتشمل هذه السيتوكينات المنشطة للالتهابات والكيميائية والببتيدات المضادة للميكروبات [20]. تم تلخيص العائلات المختلفة من PRR الموجودة في كل من البشر وسمك الزرد ومسارات إشارات المصب في الشكل 1 وستتم مناقشتها أدناه.


مستقبلات التعرف على الأنماط وآليات المستجيب للجهاز المناعي الفطري. توطين Tlrs على سطح الخلية أو على الإندوسومات هو افتراضي ويعتمد على الوظائف المعروفة أو المقترحة لمثيلاتها في الأسماك أو الثدييات الأخرى. لقد تم تبسيط قدرة PRRs (الموضحة باللون الأخضر) على التعرف على PAMPs الموجودة في أنواع مختلفة من الكائنات الحية الدقيقة ، مثل البكتيريا والفيروسات والفطريات ، من خلال تصوير الكائنات الحية الدقيقة على أنها بكتيريا تشبه العصي (باللون الأزرق). يؤدي التعرف على PAMP بواسطة PRRs إلى تنشيط عوامل النسخ (TFs) ، والتي تنتقل إلى النواة وتبدأ نسخ جينات السيتوكين والجينات المضادة للميكروبات والجينات الأخرى المرتبطة بالمناعة. يمكن تنشيط آليات الدفاع مثل الالتهام الذاتي وإنتاج ROS و NO وإزالة الحبيبات على الفور عند التعرف على الميكروبات ، دون نسخ الجينات de novo.
2.1. مستقبلات شبيهة عدد

أكثر فئات PRRs التي تمت دراستها على نطاق واسع هي المستقبلات الشبيهة (TLRs) ، وهي عائلة مكونة من 10 بروتينات في الإنسان. تتم تسمية TLRs بعد ذبابة الفاكهة بروتين تول ، الذي يعمل في التنميط الظهري المركزي والاستجابات المضادة للفطريات [23]. المستقبلات TLRs هي بروتينات سكرية متكاملة تمتلك مجال ارتباط ليجند خارج الخلية أو لامعة مع أشكال متكررة غنية باللوسين (LRR) ونطاق تماثل مستقبلات (TIR) ​​Toll / Interleukin-1 (IL-1) للإشارات السيتوبلازمية [20 ، 24]. في الثدييات ، أنواع الخلايا الرئيسية التي تعبر عن المستقبلات TLRs هي الخلايا العارضة للمستضد (APCs) ، بما في ذلك الخلايا الضامة والخلايا المتغصنة ، والخلايا اللمفاوية البائية [18]. ومع ذلك ، فإن معظم أنواع الخلايا قادرة على التعبير عن المستقبلات TLRs ، على سبيل المثال ، استجابةً لعدوى موضعية [25]. في الثدييات ، يتعرف TLR4 على البكتيريا سالبة الجرام عن طريق الدهون جزء من عديدات السكاريد الدهنية (LPS) ، بينما يتعرف TLR2 على البكتيريا موجبة الجرام عبر حمض الليبوتيكويك (LTA) والبروتينات الدهنية والببتيدوغليكان ، ويتعرف TLR5 على جهاز الحركة البروتين فلاجيلين ، والذي يمكنه كن حاضرًا في كلا النوعين من الجرام [18]. وتتخصص المستقبلات TLRs الأخرى في التعرف على الأحماض النووية في حجيرات endosomal و phagosomal. يمكن لـ TLR3 اكتشاف التكاثر الفيروسي عن طريق الارتباط بـ RNA مزدوج الشريطة (dsRNA) ، و TLR7 و TLR8 يتعرفان على وجه التحديد على RNA أحادي السلسلة (ssRNA) لفيروسات RNA ، ويتم اكتشاف الحمض النووي CpG غير الميثيل الموجود في جينومات الفيروسات والبكتيريا بواسطة TLR9 [18 ]. سوف يؤدي ارتباط اللجند بواسطة TLR إلى تشكيل أوليغومرات متجانسة أو غير متجانسة ، والتي تؤدي إلى تحويل الإشارة داخل الخلايا عبر نطاقات TIR الخاصة بها [18]. يستخدم مسار إشارات TLR للثدييات خمسة جزيئات محول مختلفة تحتوي على مجال TIR: MYD88 و MAL / TIRAP و TRIF / TICAM1 و TRAM / TICAM2 و SARM [19 ، 24]. من بين هؤلاء ، MYD88 هو المحول الأكثر عالمية ، حيث يتم استخدامه للإشارة النهائية من قبل جميع TLRs ، باستثناء TLR3 [26]. ستؤدي الإشارات النهائية عبر الجزيئات الوسيطة المركزية مثل TRAF6 في النهاية إلى تنشيط عوامل النسخ ، ومعظمها أعضاء في ATF و NF

عائلات B و AP-1 و IRF و STAT ، التي تنظم التعبير عن مجموعة من الجينات المضادة للميكروبات والالتهابات [26].

تم التعرف على تقويم العظام المفترض للثدييات TLRs في الزرد ، بالإضافة إلى بعض أفراد الأسرة الخاصة بالأسماك [27 ، 28]. يفسر تكرار الجينوم أثناء تطور أسماك teleost على الأرجح سبب امتلاك الزرد لنظرين لبعض TLRs في الثدييات (على سبيل المثال ، tlr4ba / tlr4bb ل TLR4 و tlr5a / tlr5b ل TLR5) ، ولكن لا يزال من غير المعروف ما إذا كانت هذه الزيادة في عدد المستقبلات مرتبطة بالتنويع في التعرف على PAMP [4]. تُعرف حاليًا بعض روابط TLR الخاصة بسمك الزرد والزرد فقط [29]. يتم الحفاظ على خصوصية TLR2 و TLR3 و TLR5 بين الثدييات والأسماك ، مع التعرف على الببتيدات الدهنية ، و dsRNA ، و Flagellin ، على التوالي [13 ، 30 ، 31]. بالإضافة إلى ذلك ، ثبت أن TLR22 الخاص بالأسماك يتعرف على dsRNA و PolyI: C [31]. ومع ذلك ، لا يمكن تحفيز TLR4 لأسماك الزرد بواسطة LPS ، مما يوضح أنه لا يتم حفظ جميع خصائص الربيطة بين الثدييات وسمك الزرد [32 ، 33]. كما تم تحديد وسيطة الإشارات في مسار اتجاه مجرى النهر للثدييات في أسماك الزرد ، بما في ذلك متماثلات أربعة من البروتينات المحولة ، Myd88 ، Mal / Tirap ، Trif / Ticam1 ، و Sarm ، والوسطى Traf6 [34]. من بين هؤلاء ، تمت دراسة Myd88 و Traf6 وظيفيًا عن طريق تحليل ضربة قاضية في أجنة الزرد ، مما يوضح متطلباتهم للاستجابة المناعية الفطرية المسببة للالتهابات للوجود الميكروبي [13 ، 35-37]. علاوة على ذلك ، فإن تحفيز الاستجابة المناعية الفطرية في أجنة الزرد يؤدي أيضًا إلى تحريض أعضاء عائلات ATF و NF B و AP-1 و IRF و STAT لعوامل النسخ [13 ، 38].

2.2. NOD- مثل المستقبلات

قد ينتهي الأمر بمسببات الأمراض التي تفلت من مراقبة سطح الخلية و PRRs الداخلية في العصارة الخلوية ، حيث تكتشف مستقبلات مثل مستقبلات مثل NLRs و DAMPs داخل الخلايا [39]. تشكل NLRs عائلة مكونة من 23 بروتينًا في البشر. تتمثل ميزاتها المحددة في وجود مجال NOD في موقع مركزي مسؤول عن oligomerization ، و LRR-terminal C القادر على ربط ligand ، ومجال تفاعل بروتين-بروتين طرفي N ، مثل مجال توظيف caspase (CARD) ، pyrin ( PYD) ، أو مجال تكرار مثبط فيروس باكول (BIR) [40]. يمكن أن يستشعر اثنان من NLRs ، NOD1 و NOD2 ، وجود البكتيريا عن طريق الكشف المباشر أو غير المباشر عن الجزيئات المنتجة أثناء تخليق أو تفكك الببتيدوغليكان [40]. يتعرف NOD1 على حمض gD-glutamyl-meso-diaminopimelic (iE-DAP) ، وهو ثنائي الببتيد ينتج في الغالب عن طريق البكتيريا سالبة الجرام ، في حين يمكن لـ NOD2 التعرف على كلا النوعين من الجرام ، حيث يتم تنشيطه عند الارتباط بـ Muramyl dipeptide (MDP) ، وهو أكثر شيوعًا مكون الببتيدوغليكان [41 ، 42]. ومن المثير للاهتمام ، أن كلا من NOD1 و NOD2 قد تورطوا مؤخرًا في اكتشاف الطفيليات التي تفتقر إلى الببتيدوغليكان ، مما يشير إلى أن هذه المستقبلات يمكنها التعرف على نطاق أوسع من مسببات الأمراض مما كان يُفترض في الأصل [43 ، 44]. عند الارتباط بالرابط ، يقوم NOD1 و NOD2 بتجنيد سيرين / ثريونين كيناز RIPK2 (المعروف أيضًا باسم RIP2) عبر تفاعلات CARD-CARD ، مما يؤدي في النهاية إلى تنشيط NF B [45 ، 46]. بالإضافة إلى ذلك ، يؤدي تحفيز NOD1 / 2 أيضًا إلى تحفيز إشارات كيناز MAP [47]. بشكل تآزري ، مع تنشيط TLR ، تحفز سلاسل إشارات NOD1 / 2 التعبير عن السيتوكينات والكيموكينات ، مثل TNF و IL6 و IL8 و IL10 و IL12 ، وكذلك إنتاج الببتيدات المضادة للميكروبات [46 ، 48 ، 49].

تعمل NLRs الأخرى ، مثل IPAF و NALP1 و NALP3 ، بشكل أساسي على إنشاء مركب متعدد البروتينات يُعرف باسم الجسيم الملتهب ، حيث ترتبط بمحول يسمى ASC (بروتين شبيه بالبقع المرتبط بالاستماتة يحتوي على بطاقة) ومع procaspase 1 [ 50]. تؤدي قلة البروتينات في الجسم الالتهابي عبر تفاعلات CARD-CARD في النهاية إلى انقسام procaspase 1 إلى شكله النشط ، caspase 1 ، والذي يتوفر بعد ذلك لتحفيز انقسام pro-IL1 المتراكمβ و pro-IL18 في أشكالها المخفية ، IL1 النشط البيولوجيβ و IL18 [40]. يحدد عضو عائلة NLR المدمج في هذه المجمعات أي PAMPs و DAMPs يتم التعرف عليها من قبل الجسيم الملتهب. تم تحديد دور NALP3 في التعرف على ATP [51] ، بلورات حمض اليوريك [52] ، الحمض النووي الريبي الفيروسي [53] ، والحمض النووي البكتيري [54]. يشترك كل من NALP1 و NALP3 في قدرة NOD2 على الاستجابة لـ MDP [55]. علاوة على ذلك ، يمكن أن يرتبط NALP1 بـ NOD2 (Hsu 2008) ، مما يُظهر دور NOD2 في IL1 المشغّل بواسطة MDPβ التنشيط ، منفصل عن دوره كمحفز للتعبير الجيني الالتهابي.

على الرغم من أن وظيفة أفراد عائلة NLR في الزرد لم يتم دراستها على نطاق واسع ، فمن المعروف أنه يتم الحفاظ على الأعضاء الكنسي من عائلة NLR الثدييات ، NOD1 ، NOD2 ، و NOD3 (أو Nlrc3). بالإضافة إلى ذلك ، توجد فصيلة فرعية من NLRs تشبه NALPs للثدييات وفصيلة فرعية فريدة من نوعها من NLR [34 ، 56]. تم تأكيد الدور المضاد للبكتيريا لـ NOD1 و NOD2 في الزرد عن طريق ضربة قاضية للجينات, مما أدى إلى زيادة الأعباء البكتيرية وانخفاض بقاء الأجنة التالية السالمونيلا المعوية العدوى [57]. وعلاوة على ذلك، رقم 1/2 أدى النضوب إلى انخفاض كبير في التعبير عن أوكسيديز مزدوج (DUOX) ، المطلوب لإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) [57].توضح هذه النتائج أن عائلة المستقبلات الشبيهة بالعقدة ومساراتها في اتجاه مجرى النهر مهمة للمناعة الفطرية المضادة للبكتيريا ، سواء في الثدييات أو في أسماك الزرد.

2.3 مستقبلات RIG-I-Like

عائلة أخرى من PRRs العصاري الخلوي ، المستقبلات الشبيهة بـ RIG-I (RLRs) ، تتكون من ثلاثة أعضاء: RIG-I (الجين الأول المحفز بحمض الريتينويك) ، MDA5 (العامل 5 المرتبط بتمايز الورم الميلانيني) ، و LGP2 (مختبر علم الوراثة) وعلم وظائف الأعضاء 2). جميع الأعضاء الثلاثة عبارة عن هليكازات DExD / H box RNA والتي يمكنها الكشف عن وجود RNA من مجموعة واسعة من الفيروسات [58]. بينما يتم التعبير عنها بمستويات منخفضة في معظم الأنسجة ، يزداد تعبيرها بشكل كبير عند العدوى الفيروسية أو التعرض للإنترفيرون (IFN) [59 ، 60]. مجال هليكاز RNA لـ RLRs لديه القدرة على تحلل ATP وربطه بـ RNA [61]. علاوة على ذلك ، يحتوي RIG-I و MDA5 على ترادف من CARDs ، والتي تسهل تفاعلات البروتين والبروتين [60]. يفتقر LGP2 إلى بطاقتي CARD ويُعتقد أنه يعمل كمنظم سلبي لإشارات RIG-I و MDA5 [62]. بعد التعرف على الحمض النووي الريبي الفيروسي ، أصبحت بطاقات RIG-I و MDA5 متاحة للربط مع محول إشارات ميتوكوندريا مشترك ، IPS-1 أو MAVS [63]. يتوج تسلسل الإشارات اللاحق بتحريض عوامل النسخ مثل عامل تنظيم الإنترفيرون 3 (IRF3) و IRF7 و NF B [64]. يؤدي تنشيط عوامل النسخ هذه إلى إنتاج النوع الأول من الإنترفيرون ، والذي يرتبط بمستقبلات الإنترفيرون لبدء التعبير عن الجينات المحفزة للإنترفيرون (ISGs) [65]. من بين هذه ISGs البروتينات المضادة للفيروسات ، ومكونات البروتياز المناعية ، وجميع RLRs الثلاثة ، وأعضاء عائلة TLR ، وعوامل النسخ مثل IRF7 ، ومختلف السيتوكينات والكيماويات الالتهابية [65]. على هذا النحو ، فإن المسار الناجم عن RLR يعمل بشكل تعاوني مع إشارات TLR لإعداد الخلية للتخلص من العدوى الفيروسية [58].

تم تحديد متماثلات أسماك الزرد لـ RIG-I و MDA5 و DXH58 في بحث الجينوم [66]. لكن، في السيليكو كشف تحليل البروتينات المتوقعة أن توزيع المجال يختلف بين البشر وأسماك الزرد [66]. على سبيل المثال ، بينما يحتوي RIG-I البشري على بطاقتي CARD ونطاق DExD / H واحد ونطاق Helicase C ، فإن أسماك الزرد RIG-I تتكون من بطاقة واحدة ونطاق DExD / H [66]. في حين أن الدراسات الوظيفية لمسار RLR نادرة ، فمن الواضح أن الزرد وغيرها من teleosts تمتلك نظام IFN قوي مضاد للفيروسات ، والذي يشترك في أصل تطوري مشترك مع الثدييات [67 ، 68]. تم استنساخ مهايئ RLR للميتوكوندريا ، IPS-1 / MAVS ، مؤخرًا من سمك السلمون وسمك الزرد ، وأدى الإفراط في التعبير في خلايا الأسماك إلى الحث التأسيسي لمجموعات ISG [68]. علاوة على ذلك ، تم استنساخ MITA ، وهو محول آخر يعمل في اتجاه مجرى IPS-1 / MAVS ومنبع كيناز ربط الخزان 1 (TBK1) ، من سمك الشبوط الدوع (Carassius auratus) ويظهر لتنشيط بنيات جينات محفز IFN لسمك الزرد ، اعتمادًا على IRF3 أو IRF7 [69].

2.4 مستقبلات الزبال

المستقبلات الزبّالة هي عائلة كبيرة من مستقبلات سطح الخلية عبر الغشاء ، موجودة في البلاعم ، والخلايا التغصنية ، والخلايا البدينة [70] ، وبعض أنواع الخلايا البطانية والظهارية [71]. على الرغم من تحديدها في الأصل لدورها في امتصاص البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL) ، إلا أنها معروفة الآن بأنها تعمل على شكل PRR لمجموعة متنوعة من PAMPs ، مثل LPS و LTA و CpG DNA وخميرة zymosan والبروتينات السطحية الميكروبية [72] . بشكل عام ، فإن ارتباط PAMP بمستقبل الزبال سيحث الخلية على البلعمة مباشرة للممرض [73]. يمكن أن يكون تنظيم التعبير عن مستقبلات الزبال عبر إشارات TLR آلية لزيادة نشاط البلعمة [74]. علاوة على ذلك ، يمكن للمستقبلات الكاسحة أن تساهم أيضًا في إنتاج السيتوكينات كمستقبلات مقلدة للمستقبلات TLRs [75 ، 76]. بعض الليكتينات من النوع C ، التي تمت مناقشتها أدناه ، تعرض أيضًا نشاط مستقبلات الزبال.

بناءً على هيكلها متعدد المجالات ، تنقسم مستقبلات الزبال إلى ثمانية فئات فرعية (A-H) (Murphy 2005). الفئتان الفرعيتان A و B هما الأكثر دراسة على نطاق واسع ، ولكن تم أيضًا إظهار أعضاء من الفئات الفرعية الأخرى للتعرف على PAMPs البكتيري [72]. SR-A ، العضو المؤسس للفئة الفرعية A ، يعمل كمستقبل بلعم لمسببات الأمراض البكتيرية مثل المكورات العنقودية الذهبية, النيسرية السحائية, الالتهاب الرئوي العقدية، و الإشريكية القولونية [77-79]. مستقبل البلاعم ذو البنية الكولاجينية (MARCO) ، وهو عضو آخر من الفئة الفرعية A له نشاط PRR مثبت [80] ، يعمل كمستقبل بلعمي لـ س. التهاب رئوي [81] و ن. السحائية [82]. تم إثبات تعاون ماركو مع TLR2 لتحفيز استجابات السيتوكينات الضامة لجدار الخلية الفطرية الجليكوليبيد تريهالوز ديميكولات (TDM) و السل الفطري [83]. CD36 ، العضو الأكثر بروزًا في الفئة الفرعية B ، هو مستشعر لـ LTA والببتيد الشحمي المشكل (MALP-2) ويعمل أيضًا كمستقبل أساسي لـ TLR2 [75]. البلعمة بوساطة CD36 من س. المذهبة تبين أنه مطلوب لبدء تشوير TLR2 / 6 [84]. يمكن أن يرتبط SR-BI (أو CLA-1) ، الموجود أيضًا في الفئة الفرعية B ، بـ LPS وكان متورطًا في البلعمة لكل من البكتيريا سالبة الجرام والبكتيريا موجبة الجرام [85]. بالإضافة إلى أدوارهما المضادة للبكتيريا ، فإن CD36 و SR-BI معروفان أيضًا بزيادة التسبب في الإصابة بالملاريا وفيروس التهاب الكبد C (HCV). يمكن أن يعمل CD36 كمستقبل لكريات الدم الحمراء التي تم تطفلها من قبل المتصورة المنجلية، تلتصق هذه الخلايا بالبطانة الوريدية للأعضاء المختلفة (Pluddemann 2007). علاوة على ذلك ، يتم استخدام SR-BI بواسطة المتصورة sporozoites و HCV كموقع دخول إلى خلايا الكبد [72].

يمكن التعرف على العديد من متماثلات عائلة مستقبلات الزبال في الثدييات في جينوم الزرد ، لكن التحليل المنهجي لا يزال في انتظار. تم تحديد متماثل لأسماك الزرد من ماركو البشري كعلامة محددة للخلايا الضامة والخلايا التغصنية من أسماك الزرد البالغة [86] ، وهذا الجين هو أيضًا النخاعي النوعي في أجنة الزرد [87]. التعبير عن سي دي 36 تمت إعادة تنظيم الجين بعد تعريض أسماك الزرد لفيروس التسمم الدموي النزفي [88]. فى المقابل، سي دي 36 تم ضبط التعبير بواسطة المتفطرة البحرية الإصابة في يرقات الزرد البالغة [22].

2.5 C- نوع ليكتينات

إن مستقبلات الليكتين من النوع C (CLRs) هي عائلة كبيرة من البروتينات المرتبطة بالكربوهيدرات والتي يتم حفظها بشكل كبير بين الثدييات [89]. يتضح تنوع عائلة CLR من خلال حقيقة وجود ما يصل إلى 17 مجموعة في الفقاريات ، ويتكون بعضها من بروتينات مصل قابلة للذوبان ، بينما يتكون البعض الآخر من بروتينات عبر الغشاء. يتم التعبير عن هذه بشكل رئيسي في الخلايا النخاعية (البلاعم والخلايا التغصنية) ولكن أيضًا في الخلايا القاتلة الطبيعية [90 ، 91]. أشهر CLR في المصل هو لكتين مانوز المرتبط (MBL) ، وهو عضو في فئة التجميع ، والذي يرتبط بمجموعة متنوعة من شقوق السكر الموجودة على الفيروسات والبكتيريا والفطريات والأوليات وينشط النظام التكميلي [92]. من حيث وظيفتها مثل PRRs ، فإن CLRs عبر الغشاء التي يتم التعبير عنها في الخلايا النخاعية هي الأكثر إثارة للاهتمام. يمكن تقسيم CLRs عبر الغشاء إلى مجموعتين: عائلة مستقبلات المانوز وعائلة مستقبلات البروتين الأسيوجليكوبروتين [93]. تتعرف CLRs على مسببات الأمراض بشكل رئيسي من خلال ارتباط اللجند بهياكل كربوهيدرات المانوز والفوكوز والجلوكان ، مما يعني أنها قادرة على التعرف على معظم فئات مسببات الأمراض البشرية [93]. مثل مستقبلات الزبال ، يمكن أن تعمل CLRs كمستقبلات بلعمية للبكتيريا غير المصنّعة للوباء ، مما يؤدي إلى تدميرها في الجسيمات البلعمية المحمضة [73]. أفضل عضو تمت دراسته من عائلة مستقبلات البروتين الأسيوجليكوبروتين هو Dectin-1 ، الذي يتوسط البلعمة في الخميرة والبروتين المشتق من الخميرة zymosan [94]. البلعمة الناجم عن CLRs مثل Dectin-1 ليس مهمًا فقط للتحلل الجسيمي لمسببات الأمراض ، ولكن أيضًا لعرض المستضد [95 ، 96]. إلى جانب دورها في البلعمة ، يمكن أن تحفز CLRs التعبير الجيني مباشرة عند التعرف على الكربوهيدرات. يؤدي التعرف على PAMP بواسطة Dectin-1 و Dectin-2 و Lectin من النوع C المحرض على البلاعم (Mincle) في النهاية إلى تنشيط NF B [97-99]. حيث يرتبط Dectin-1 بـ kinase Syk لتنشيط NF B [100] ، يعتمد Dectin-2 و Mincle على مستقبل Fc Υ-سلسلة كجزيء محول [98 ، 99]. CLRs الأخرى ، على سبيل المثال ، ICAM3 الاستيلاء على ICAM3 (DC-SIGN) ، تحفز ملامح تعبير جيني معين عند التعرف على مسببات الأمراض عن طريق تعديل إشارات TLR [93]. عندما يتعرف DC-SIGN على شقوق المانوز أو الفوكوز على مسببات الأمراض مثل الفطريات، HIV-1 ، فيروس الحصبة ، و المبيضات البيض، فإنه ينشط مسار الإشارات المعتمد على Raf-1 الذي يعدل تنشيط NF B الناجم عن TLR ، مما يزيد من إنتاج IL8 وإنتاج IL10 المضاد للالتهابات [101].

تم وصف عدد قليل فقط من متماثلات CLRs في الزرد. ارتبط متماثل من محاضرة ربط مانوز المنشط (MBL) بالمقاومة ضد Listonella anguillarum [102]. التعبير عن محاضرة أخرى قابلة للذوبان ، lgals91l ، غني بالخلايا النخاعية الجنينية لأسماك الزرد ويعتمد على عامل النسخ Spi1 / Pu.1 الذي يلعب دورًا مهمًا في تطور الخلايا النخاعية في الفقاريات [87]. أظهر جمع من النوع الغشائي ، CL-P1 (تجميع المشيمة 1) ، أنه متورط في تكوين الأوعية الدموية أثناء تكوين أجنة الزرد [103]. في البشر ، يتم التعبير عن CL-P1 بشكل أساسي على الخلايا البطانية الوعائية وقد ثبت أنه يعمل كمستقبل زبال يتوسط البلعمة للبكتيريا والخميرة [104]. تم اقتراح تجانس افتراضي لـ DC-SIGN مؤخرًا ويتم تنظيمه في الأنسجة المرتبطة بالمناعة بعد الإصابة بواسطة Aeromonas anguillarum [105]. أخيرًا ، تم تحديد المتماثلات المفترضة لمستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية من النوع C للثدييات في أسماك الزرد ويتم التعبير عنها بشكل تفاضلي على خلايا من سلالات النخاع الشوكي والليمفاوي [106].

3. آليات المستجيب للاستجابة المناعية الفطرية في الزرد

في حين أن الجهاز المناعي التكيفي يتطلب عدة أيام قبل الاستجابة للميكروبات الغازية ، فإن الجهاز المناعي الفطري يتكون في الغالب من دفاعات موجودة بشكل أساسي ويتم تنشيطها فور الإصابة (الشكل 1). الاستجابة الالتهابية العامة هي آلية دفاع فطرية حاسمة. تعتبر حالة الالتهاب ضرورية لوظيفة دفاعات المضيف بشكل صحيح ، لأنها تركز على دوران الخلايا المناعية والمكونات المضادة للميكروبات في البلازما في موقع الإصابة. أدناه ، نركز على آليات المستجيب المشاركة في الجزء الخلوي من الاستجابة المناعية الفطرية. بالإضافة إلى ذلك ، تساهم بروتينات المصل القابلة للذوبان ، بما في ذلك العوامل التكميلية وبروتينات المرحلة الحادة الأخرى ، مساهمة مهمة في الدفاعات الفطرية ، وقد لوحظ تحريض قوي لجينات الترميز في نماذج عدوى أسماك الزرد البالغة والجنينية [13 ، 36 ، 38 ، 107-109].

3.1. إفراز الببتيدات والوسطاء الدهني للاستجابة المناعية الفطرية

السيتوكينات ، بما في ذلك الإنترلوكينات والكيموكينات والإنترفيرون ، هي بروتينات صغيرة مُفرزة توجه الجهاز المناعي للمضيف إلى استجابة سامة للخلايا أو خلطية أو بوساطة خلوية أو حساسية [110]. نظرًا لأن هذه الورقة تركز على المناعة الفطرية ، فسوف نناقش بشكل أساسي السيتوكينات التي تنتجها الخلايا البلعمية أو تعمل عليها. يمكن التمييز بين السيتوكينات التي تعزز حالة الالتهاب والسيتوكينات المضادة للالتهابات. السيتوكينات الرئيسية المسببة للالتهابات التي تنتجها البالعات هي عامل نخر الورمα، IL1α، IL1βو IL6 و IL8 [110]. TNF-α يتم معالجته كبروتين مرتبط بالغشاء ، وعند الحاجة ، يتم قطع عامل الذوبان النشط بواسطة عامل نخر الورم-α إنزيم تحويل (TACE) [111]. وبالمثل ، IL1α و IL1β يتم تصنيعها على أنها سلائف غير نشطة يتم إفرازها فقط على شكل سيتوكينات نشطة بعد الانقسام الملتهب بوساطة الكاسباس 1 [112]. إن أقوى السيتوكين المضاد للالتهابات في البشر هو IL10 ، والذي يعطل إنتاج السيتوكين المنبِّه للالتهاب بواسطة الضامة والخلايا التائية [113]. يحدد توازن IL10 / IL12 ، الذي تحافظ عليه خلايا الجهاز المناعي الفطري ، ما إذا كانت المناعة التكيفية تستقطب نحو Th1 (يعززها IL12) أو استجابة Th2. استجابة Th1 ، التي تنشط أنشطة مبيدات الجراثيم للبلاعم ، هي الأكثر أهمية للسيطرة على مسببات الأمراض داخل الخلايا. النوع الفردي II IFN ، IFNγ، مطلوب أيضًا لتنشيط وظائف مبيدات جراثيم البلاعم ، بينما النوع الأول IFNs (IFNα و IFNβ) والنوع الثالث IFN (IFNλ) تعمل في تصاعد الاستجابات المضادة للفيروسات. أخيرًا ، تعمل وسطاء شحوم الإيكوزانويد أيضًا على تعزيز (على سبيل المثال ، البروستاجلاندين والليوكوترين) أو تثبيط الالتهاب (على سبيل المثال ، ليبوكسين) ، وبالتالي التآزر مع وظائف السيتوكين أو معادتها.

يتم حفظ العديد من الفصائل السيتوكينية الفرعية بين أسماك الزرد والثدييات [34]. ومع ذلك ، كان هناك توسع واسع النطاق وتنويع لأعضاء عائلة الجينات الكيميائية في الزرد ، ولم يتم بعد تحديد وظائفهم المحددة [114]. العديد من السيتوكينات الرئيسية ، مثل IL1βو IL6 و IL10 ، تم استنساخها وتمييزها [115-117]. علاوة على ذلك ، تم تحديد متماثل الزرد لمستقبلات إنترلوكين 10 1 (IL10R1) مؤخرًا ويبدو أنه يحتوي على جميع نطاقات البروتين المطلوبة لوظيفته في الإشارات المضادة للالتهابات [118]. كما أن الكيميائيات المسببة للالتهابات IL8 (CXCL8) ومستقبلاتها ، CXCR1 و CXCR2 ، محفوظة أيضًا بين الثدييات وأسماك الزرد [119]. بالإضافة إلى ذلك ، تم تحديد سلالة IL8 / CXCL8 ثانية في كل من أسماك الزرد والكارب الشائع (Cyprinus carpio) ، وتم توضيح الخصائص الكيميائية لجزيئات الكارب IL8 / CXCL8 لكلا السلالتين بواسطة في المختبر فحوصات الانجذاب الكيميائي باستخدام كريات الدم البيضاء الكارب [120]. يتم تنظيم كل من السيتوكينات المؤيدة والمضادة للالتهابات عند إصابة أجنة الزرد بمسببات الأمراض مثل س. التيفيموريوم [13], ص. الزنجارية [121] و ه. تاردا [122, 123].

دور TNF خلال المتفطرة البحرية تمت دراسة عدوى أجنة الزرد عن طريق تحليل ضربة قاضية لمستقبل TNF (tnfrsf1a) ، والذي كشف عن زيادة الأعباء البكتيرية داخل الخلايا ، وتكوين الورم الحبيبي ، والموت النخر للبلاعم في غياب إشارة TNF [124]. أهمية إشارات TNF أثناء م. مارينوم تم توضيح العدوى بشكل أكبر عندما تم استخدام نفس النموذج لإظهار أن التوازن الدقيق بين TNF المؤيد للالتهابات و lipoxins المضادة للالتهابات أمر حيوي للسيطرة على الالتهابات الفطرية ، مع تعبير TNF أكثر من اللازم أو القليل جدا مما يؤدي إلى نتيجة أكثر خطورة من المرض [1]. تشير دراسة أخرى باستخدام نموذج الزرد إلى أن عامل نخر الورم-α هو منشط قوي للخلايا البطانية ، مما يؤدي إلى إنتاج الكيموكينات ، في حين أن تأثيره ضئيل على حالة تنشيط الخلايا البطانية [125]. هذا يشير إلى أن أسماك TNF-α يعمل بشكل أساسي في تجنيد الكريات البيض في موقع الإصابة ، بدلاً من تنشيطها.

لا يتم حفظ مجموعات IFN الثلاث الموجودة في البشر بشكل لا لبس فيه في أسماك الزرد وأنواع الأسماك الأخرى. تتكون مجموعة النوع الثاني من IFNs في الزرد من IFNγ1 و IFNγ2 [126]. لم تتغير مستويات التعبير عن الجينات المقابلة عند إصابة أجنة الزرد بها ه. القولونية أو ص. راكيري، ولكن زادت بنسبة م. مارينوم العدوى [126 ، 127]. تسببت العدوى الفيروسية في ظهورها في أسماك الزرد البالغة ولكن ليس في الأجنة [126]. IFNγ1 و IFNγتم إثبات ارتباط 2 إلى مجمعات مستقبلات مختلفة ، وتبين أن Janus kinase 2a (Jak2a) ، ولكن ليس Jak2b ، مطلوب للانتقال داخل الخلايا لـ IFNγ الإشارة. مجموعتان من IFNs المضادة للفيروسات ، تسمى IFN

1 و IFN 2 ، موجودة في الزرد ، وأظهر التحليل الهيكلي أن هذه أقرب تطوريًا إلى النوع الأول من النوع الثالث IFNs البشرية [34 ، 67 ، 128]. إشارة IFN 1 و IFN 2 عبر مجمعات مستقبلات متميزة [67 ، 129]. تحفز جميع جينات IFN الخاصة بأسماك الزرد على التعبير عن الجينات التي يُتوقع مشاركتها في الأنشطة المضادة للفيروسات [67].

3.2 البلعمة ، الالتهام الذاتي ، وتدمير الليزوزومات

يتم تشغيل الكائنات الحية الدقيقة الداخلية عندما يتم التعرف عليها بواسطة مستقبلات البلعمة ، بشكل رئيسي عن طريق مستقبلات الزبال التي تمت مناقشتها أعلاه. يُطلق على هذا النوع من البلعمة المباشرة البلعمة nonopsonic phagocytosis ، بينما تعتمد البلعمة غير الصوتية على البروتينات المشتقة من المضيف التي تغلف سطح الميكروب وبالتالي تعزز كفاءة البلعمة. تشتمل Opsonins على شظايا مكملة ، وعلى الأخص C3b ، والتي يتم التعرف عليها بواسطة مستقبلات مكملة [130]. يُعد لكتين مانوز الرابط ، الذي يمكن أن يبدأ تكوين C3b ، والأجسام المضادة التي ترتبط بمستقبلات Fc (IgG) أو التي تنشط المكمل (IgM) أيضًا opsonins. بغض النظر عن المستقبلات التي تبدأ العملية ، تتطلب البلعمة تنشيط كينازات وراب GTPases التي تتحكم في التغيرات في غشاء الفوسفوليبيد وإعادة تشكيل الهيكل الخلوي للأكتين [131]. في البلاعم ، سيؤدي اندماج الحويصلة الناتجة مع الإندوسومات المبكرة والمتأخرة إلى تقليل درجة الحموضة في البلعمة غير الناضجة وتغيير البروتينات الموجودة على غشاءها. في النهاية ، تتحول الجسيمات البلعمية الناضجة إلى بلعمية عندما تندمج الجسيمات الحالة معها ، وتخلط محتوياتها [132]. الليزوزومات هي حويصلات بطانية شديدة الحموضة (

) ، التي تحتوي على البروتياز والليباز النشط ، والإنزيمات المتحللة للماء مثل كاثيبسين D [133]. بالإضافة إلى ذلك ، تحتوي phagolysosomes أيضًا على ببتيدات مبيد للجراثيم (defensins) ولديها القدرة على توليد مركبات مؤكسدة سامة تساعد على التحلل الميكروبي [134]. تأتي معظم معرفتنا عن النضج البلعمي من دراسات البلعمة في البلاعم ، ولا يُعرف الكثير عن نضج البلعمة في العدلات. بينما تندمج البلعميات الضامة مع الجسيمات الداخلية والجسيمات الحالة ، تحصل بلعومات العدلات على خصائصها القاتلة للجراثيم عن طريق الاندماج مع الحويصلات الإفرازية والحبيبات [135 ، 136]. على النقيض من النضج البلعومي في البلاعم ، لا تتحمض العَدِلات حتى تصبح مبيدًا للجراثيم [135 ، 136].

العديد من مسببات الأمراض داخل الخلايا ، مثل م. مرض السل, س. التيفيموريوم، و البكتيريا المستروحة، طورت القدرة على منع نضوج البلعوم في الضامة والبقاء على قيد الحياة داخل هذه الحويصلات [137]. إلى حد ما ، يمكن لمسببات الأمراض هذه أيضًا أن تصمد أمام البيئة المعادية لجسيم (فاجو). مسببات الأمراض الأخرى مثل الليسترية المستوحدة, فرانسيسيلا تولارينسيس، والعديد من الفيروسات يمكنها الهروب من البلعمة وتدخل إلى العصارة الخلوية [138]. المتفطرة البحرية، أحد العوامل الممرضة التي تمت دراستها على نطاق واسع في أسماك الزرد لنمذجة مرض السل البشري ، يمكنه البقاء على قيد الحياة داخل البلعمة ولكن أيضًا يهرب إلى العصارة الخلوية وينتشر إلى الخلايا المجاورة عن طريق الحركة المعتمدة على الأكتين [139 ، 140]. كما لوحظ الهروب البلعومي لمسببات الأمراض البشرية م. مرض السل ويعتمد على عامل الضراوة ، نظام إفراز ESX- / RD1 ، الذي تشترك فيه جميع البكتيريا الفطرية المسببة للأمراض [141]. تشير هذه البيانات معًا إلى أن الخلايا المضيفة تواجه العديد من مسببات الأمراض التي طورت استراتيجيات متعددة لتجنب مسار التدهور البلعومي. لمواجهة مثل هذه التهديدات ، قد تستخدم الخلايا الالتهام الذاتي لإزالة الميكروبات والحويصلات المحتوية على الميكروبات من العصارة الخلوية. يُعرف الالتهام الذاتي بأنه عملية التمثيل الغذائي التي تعيد تدوير العناصر الغذائية عن طريق تحطيم العضيات والبروتينات داخل الخلايا.في الآونة الأخيرة فقط ، تم التعرف على أن الالتهام الذاتي يلعب أيضًا دورًا مهمًا في الاستجابة المناعية الفطرية ضد مسببات الأمراض داخل الخلايا [142]. يبدأ الالتهام الذاتي عندما يتشكل غشاء عزل جسيم البلعوم حول هدفه ، محاطًا به بالكامل في حويصلة ذات غشاء مزدوج. تعتمد هذه العملية على الجينات ذات الصلة بالتهام الذاتي (Atgs) ، مثل Atg6 (أو Beclin-1) [143]. السمة المميزة لجسيمات البلعمة الذاتية هي وجود Atg8 (أو LC3) في أغشيتها ، وهو أمر ضروري لاستطالة الغشاء [144]. على غرار الجسيم البلعمي الناضج ، يندمج الجسيم الذاتي أيضًا مع الجسيمات الحالة لتحقيق خصائصه التدميرية [145]. بالإضافة إلى ذلك ، تكتسب autolysosomes خصائص فريدة مضادة للميكروبات بسبب وظيفة بروتين المحول الذاتي p62 ، الذي يسلم مكونات العصارة الخلوية إلى autolysosomes حيث يتم معالجتها في الببتيدات القوية المضادة للميكروبات [146]. كما تمت مراجعته في مكان آخر [147] ، يمكن تحفيز الالتهام الذاتي المستهدف للعوامل الممرضة بواسطة عدة TLRs و NLRs ، TNF-αو NF B والعديد من جزيئات الإشارات الأخرى المرتبطة بالمناعة.

تسمح شفافية أجنة أسماك الزرد وتوافر البلاعم الفلورية وخطوط مراسل العدلات بدراسة عملية البلعمة بتفصيل كبير [7 ، 148-150]. وقد تبين مؤخرًا أن الضامة الجنينية لأسماك الزرد تبتلع بكفاءة ه. القولونية البكتيريا من التجاويف المليئة بالدم والسوائل ، في حين أن العدلات بالكاد قادرة على بلعمة البكتيريا الموجودة في السوائل [150]. ومع ذلك ، فقد أثبتت العدلات أنها شديدة البلعمة عند تحريك البكتيريا الموجودة على أسطح الأنسجة. يوضح هذا أن نوع الخلية المناعية التي تزيل العدوى لا تعتمد فقط على PAMPs الموجودة في الميكروب الغازي ، ولكن أيضًا على خصائص موقع الإصابة. ان في الجسم الحي تم استخدام اختبار البلعمة لإظهار وظائف منظم Wasp1 و Wasp2 و Abi2 و cofilin 14-3-3ζ (يوآب) في البلعمة البكتيرية محفوظة في الزرد [151]. تم تمكين الجيل الأخير من خط أسماك الزرد المعدلة وراثيًا باستخدام LC3 الموسومة بـ GFP في الجسم الحي تصور التفاعلات بين الميكروبات وهذا المكون الأساسي لآلة الالتهام الذاتي [152]. لا تزال أهمية الالتهام الذاتي في الاستجابة المناعية الفطرية لأسماك الزرد قيد الدراسة ، لكننا أظهرنا أن الهياكل التي تحمل علامة LC3 تتراكم حولها م. مارينوم مواقع الإصابة في أجنة الزرد (الشكل 2). علاوة على ذلك ، تم تحفيز الجينات المرتبطة بالالتهام الذاتي في أسماك الزرد البالغة المصابة Citrobacter freundii وأجنة الزرد المصابة س. التيفيموريوم [37, 153].


(أ)
(ب)
(ج)
(أ)
(ب)
(ج) فى الموقع الكشف عن الالتهام الذاتي عن طريق تراكم Lc3. تم حقن CMV :: LC3-GFP المعدلة وراثيًا [15] أجنة الزرد (28 حصانًا) في الوريد الذيلية مع 200 وحدة تشكيل مستعمرة (CFU) من م. مارينوم Mma20 معربا عن متجه pMST3 :: mCherry. تم التقاط صور متحد البؤر لمنطقة ذيل اليرقة النامية في 3 أيام بعد الإصابة (3 نقطة في البوصة) ، وهي النقطة التي م. مارينوم تم إثبات الإصابة (أ). يمكن ملاحظة المستويات المنخفضة من إشارة Lc3-GFP (ب) في جميع أنحاء الخلايا ، بينما يتم ملاحظة المناطق الأكثر إشراقًا (المشار إليها برؤوس الأسهم) فقط عند تراكم Lc3 وتشكيل أغشية البلعمة المرتبطة بالبكتيريا (ج). شريط النطاق: 10
3.3 الدفاعات التأكسدية في الكريات البيض

في العديد من الأنظمة ، ثبت أن العدلات هي الخلايا المناعية الأولى التي تصل إلى موقع الإصابة أو الإصابة. إنها تسهل هجرتها عن طريق إفراز الحبيبات التي تحتوي على البروتينات المعدنية وغيرها من الإنزيمات التي تحلل المصفوفة خارج الخلية [154]. عند التعرف على مسببات الأمراض ، تطلق العدلات حبيباتها المضادة للميكروبات ، والتي تسمى أزوروفيلز ، في بلعمات أو البيئة خارج الخلية [155 ، 156]. تمتلئ أزوروفيلز بالهيدروليسات الحمضية والبروتينات المضادة للميكروبات ، مثل الليزوزيم ، والكاثيبسين ، والميلوبيروكسيديز (MPO) [157]. تتمثل الوظيفة الأساسية لـ MPO في التفاعل مع بيروكسيد الهيدروجين (H2ا2) ، والذي يؤدي لاحقًا إلى أكسدة الكلوريد والتيروزين والنتريت لتشكيل حمض هيبوكلوريك (HOCl) وجذور التيروزين والنيتروجين المتفاعل [158]. تهاجم هذه المواد الكيميائية شديدة التفاعل الأغشية السطحية للميكروبات. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن ربط الميكروبات بمصائد خارج الخلية للعدلات (NETs) ، وهي عبارة عن شبكات ليفية من البروتينات الحبيبية والكروماتين التي تطلقها العدلات [159].

بينما ينتج MPO في الغالب في العدلات ، فإن جميع الخلايا البلعمية المحترفة تنتج مستويات عالية من أنواع الأكسجين التفاعلي (ROS) ، بما في ذلك الأكسيد الفائق ، H2ا2، وجذور الهيدروكسيل ، التي تنتجها إنزيمات NADPH أوكسيديز (NOX) وأكسيداز ثنائي (DUOX) [160]. لا يتم تنشيط أكاسيد النيتروجين في الخلايا البلعمية (Phox) إلا عند التعرض للكائنات الحية الدقيقة أو غيرها من المحفزات المؤيدة للالتهابات [161]. عندما يكون Phox نشطًا ، يقع في الغشاء البلعومي ويحفز انفجار الجهاز التنفسي ، والذي يتكون من إنتاج واسع النطاق لـ ROS الذي يساعد على تحلل الميكروبات البلعمية عن طريق البروتين غير المؤكسد والحمض النووي والدهون والكربوهيدرات [162]. ح2ا2 ينتج أثناء الانفجار التنفسي يمكن أن يعمل أيضًا كركيزة لنشاط MPO. قد يجمع الإنزيم المؤكسد DUOX بين الوظيفتين ، عن طريق توليد H2ا2 كركيزة لمجال البيروكسيداز الخاص بها [160].

يتم إنتاج أكسيد النيتريك (NO) من الحمض الأميني L- أرجينين بواسطة إنزيمات أكسيد النيتريك سينثيز (NOS) ويعمل كجزيء إشارة في العديد من العمليات البيولوجية بالإضافة إلى وجود نشاط مضاد للميكروبات [163]. هناك نوعان من إنزيمات NOS المعبر عنها بشكل أساسي ، NOS العصبية (nNOS أو NOS1) والبطانية NOS (eNOS أو NOS3) ، وواحد محفز NOS (iNOS أو NOS2) مهم في المناعة الفطرية. يلعب تنظيم NOS2 دورًا مهمًا في الاستجابة الالتهابية ، والعديد من خلايا الجهاز المناعي قادرة على إنتاج NO [164 ، 165]. NO له تأثيرات مضادة للميكروبات وخلايا سامة للخلايا عندما تفرز الخلايا المناعية كميات كبيرة في أنسجة الثدييات ، على الأرجح عن طريق أنواع النيتروجين التفاعلي (RNS) التي تتولد عندما يتفاعل NO مع O2 [166]. تؤدي هذه RNS لاحقًا إلى أكسدة الدهون ، وتلف الحمض النووي ، وأكسدة الثيول ، ونترات مخلفات التيروزين [167]. لقد ثبت مؤخرًا أن Nos2a ، وهو متماثل الزرد لـ NOS2 ، مطلوب أيضًا لتوسيع الخلايا الجذعية المكونة للدم والخلايا السلفية أثناء العدوى ، مما يؤدي إلى زيادة أعداد الخلايا المناعية المطلوبة [168]. يضيف هذا الاكتشاف إلى أهمية NOS2 في الاستجابة الالتهابية.

يجب التحكم بإحكام في آليات الدفاع التأكسدي ، لأن المستويات العالية من المواد الكيميائية التفاعلية مثل ROS و RNS تسبب تلف الأنسجة في مواقع الإصابة. لذلك ، فإن مرحلة حل الالتهاب أمر بالغ الأهمية لإعادة الأنسجة إلى حالتها الطبيعية ومنع الالتهاب المزمن. غالبًا ما تكون الجزيئات التي يتم إنتاجها أثناء الدفاعات التأكسدية ذاتية التحديد وتساعد على بدء حل الالتهاب عن طريق إحداث موت الخلايا المبرمج [160 ، 169]. علاوة على ذلك ، يمكن مواجهة إنتاج NO المستحث بـ iNOS عن طريق تنشيط الأرجيناز (ARG) ، الذي يستنفد الركيزة لـ iNOS عن طريق تحويل L-arginine إلى مركبات غير ضارة من اليوريا و L-ornithine ، وبالتالي خلق ظروف أكثر ملاءمة لالتئام الجروح [163 ، 170].

يتم التعبير عن تجانس الزرد في MPO ، المسمى رسميًا MPX ، على وجه التحديد في العدلات أثناء التطور الجنيني. خطوط المراسل المعدلة وراثيا التي يقودها mpx المروج جعل الزرد كائنًا نموذجيًا مناسبًا للغاية لدراسة الالتهاب المحب للعدلات [8 ، 171]. في الواقع ، باستخدام أحد هذه الأسطر ، تم توضيح H لأول مرة2ا2 ينتج في سياق الجرح ليس فقط كمركب مطهر ، ولكنه أيضًا يشكل تدرجًا مطلوبًا للجذب السريع للكريات البيض [172]. ومع ذلك ، فإن هذا H2ا2 يتولد التدرج عند الجروح فقط ولا يحدث في الأنسجة المصابة [173]. تشكيل هذا H2ا2 تبين أن التدرج يعتمد على نشاط أوكسيديز في Duox. تم التعرف على عائلة Src kinase Lyn على أنها مستشعر الأكسدة والاختزال الذي يتوسط هجرة العدلات نحو الجرح [174]. تم إثبات الوظيفة المناعية الفطرية لـ Duox وأهمية ROS في أسماك الزرد من خلال الدراسات التي أظهرت أن ضربة قاضية لـ Duox أضعفت قدرة يرقات الزرد على التحكم في الأمعاء. السالمونيلا الالتهابات [175]. وقد ثبت أيضًا أن الزرد Phox مهم في السيطرة على في الجسم الحي نمو الفطريات المسببة للأمراض المبيضات البيض [176]. تم اعتماد تقنية المصيدة المناعية القائمة على 5،5-dimethyl-l-pyrroline N- (DMPO-) للكشف في الموقع عن إنتاج ROS في أجنة الزرد [177]. DMPO عبارة عن ركيزة كيميائية ترتبط بالأكسجين التفاعلي ، والذي يمكن اكتشافه لاحقًا باستخدام الجسم المضاد لـ DMPO. يكتشف هذا البروتوكول تراكم المنتج المترافق ، وبالتالي يُظهر إنتاج ROS التراكمي. علاوة على ذلك ، تم تطوير اختبار انفجار الجهاز التنفسي لأجنة الزرد ، والذي تم استخدامه لإثبات أن الخلايا الضامة والعدلات هي الخلايا المنتجة لـ ROS في الزرد [178]. تتوفر طريقة مماثلة لتصوير إنتاج أكسيد النيتروجين في أجنة أسماك الزرد ، باستخدام مسبار ديامينوفلوريسسين الذي يتألق فقط في وجود NO [179]. كما ذكرنا من قبل ، نترات مخلفات التيروزين هي السمة المميزة لإنتاج NO. فورلينزا وآخرون. (2008) استخدم الجسم المضاد لمضاد النيتروتيروزين على أنسجة الكارب الشائع لتصور نترات الأنسجة التي تحدث في مواقع داء المثقبيات عدوى [21]. استخدمنا نفس الجسم المضاد للكيمياء المناعية على أجنة الزرد لتصور إنتاج RNS استجابةً لـ م. مارينوم العدوى (الشكل 3). تصور هذه التقنية أيضًا الضغط النتري الذي يعاني منه النسيج المضيف عند إطلاق RNS. كما تمت دراسة حل الالتهاب الذي يجب أن يمنع تلف الأنسجة بعد مثل هذه الضغوط في الزرد. وقد أدى ذلك إلى رؤى جديدة حول الآليات الكامنة وراء الحل ، بما في ذلك موت الخلايا المبرمج والتحول الكيميائي إلى الوراء للعدلات ، مع عامل النسخ المستحث للأكسجين بنقص الأكسجة.α (Hif-1α) لعب دور في ضبط هذه الآليات [171 ، 180].


(أ)
(ب)
(ج)
(أ)
(ب)
(ج) فى الموقع الكشف عن أنواع النيتروجين التفاعلي. تم حقن أجنة من نوع الزرد البري (Albino 28 hpf) في الوريد الذيلية مع 200 وحدة تشكيل مستعمرة (CFU) من م. مارينوم Mma20 معربا عن متجه pMST3 :: mCherry. تم التقاط صور متحد البؤر لمنطقة ذيل اليرقة النامية في 3 أيام بعد الإصابة (3 نقطة في البوصة) ، وهي النقطة التي م. مارينوم تم إثبات الإصابة (أ). تم تثبيت الأجنة في بارافورمالدهيد بنسبة 4٪ عند 3 نقطة في البوصة ، وتم إجراء الكيمياء الهيستولوجية المناعية باستخدام الجسم المضاد لمضاد النيتروتيروزين الذي يكتشف نترات الأنسجة (ب) [21]. يمكن ملاحظة التلوين (ج) بين البكتيريا ونترات الأنسجة واسعة النطاق في هذه المرحلة الزمنية. شريط النطاق: 10

4. برامج التعبير الجيني التي تعكس الاستجابات المناعية الفطرية

4.1 التنميط الجينوم للتعبير على نطاق واسع

يسهل توافر تسلسل جينوم الزرد استخدام تقنيات ميكروأري والتسلسل العميق لتنميط التعبير على مستوى الجينوم. أجنة ويرقات الزرد مفيدة في الجسم الحي تحليل ملامح التعبير الجيني عند الإصابة ، حيث يمكن تجميع أعداد كبيرة لتسوية التباين الفردي. ومع ذلك ، يجب أن يتم التجميع بحذر ، ومن المستحسن التحقق من الاستنتاجات عن طريق التحليل على مستوى الجنين الواحد [123]. تم تطوير بروتوكول لعزل الحمض النووي الريبي للجنين الفردي الذي يعطي رنا كافياً لتسلسل ميكروأري أو الحمض النووي الريبي [181]. يمكن إجراء تنميط التعبير إما على مستوى الكائن الحي بالكامل أو على الخلايا المناعية المصنفة بواسطة FACS من الخطوط المعدلة وراثيًا. تم استخدام النهج الأخير لتحديد التوقيع النسخي للخلايا النخاعية المبكرة [87]. قدم تحليل المصفوفات الدقيقة للكبار من أسماك الزرد والأجنة المصابة بمسببات الأمراض المختلفة رؤى ثاقبة في النسخ أثناء العدوى وقدم أدلة لمزيد من الدراسات الوظيفية (الجدول 1). أظهرت الاستجابة النسخية لكل من أجنة الزرد والبالغين حفظًا واضحًا مع استجابات المضيف التي تم اكتشافها في نماذج الفقاريات الأخرى والخلايا البشرية. تضمنت الجينات التي تم إحداثها عند الإصابة مستقبلات تشارك في التعرف على العوامل الممرضة ، وسيطة الإشارات ، وعوامل النسخ المصب (مثل NF B و AP-1) ، والوسطاء الالتهابيين. علاوة على ذلك ، أدت هذه الدراسات إلى تحديد الجينات الجديدة المستجيبة للمناعة وعلامات العدوى ، على سبيل المثال ، جين معدل الالتهام الذاتي المنظم لتلف الحمض النووي (DNA) (1) (درام 1) ، والذي تم تحديده في دراسة ضربة قاضية لـ Traf6 ، وسيط مركزي في إشارات مستقبل TLR و TNF [37].

4.2 مقارنة ملفات تعريف التعبير الجيني التي تسببها مسببات الأمراض البكتيرية المختلفة

لتوضيح أوجه التشابه والاختلاف في الاستجابة المناعية الفطرية ضد مسببات الأمراض البكتيرية المختلفة ، يوضح الشكل 4 مقارنة لمحات التعبير الجيني لأسماك الزرد المصاب Edwardsiella tarda, س. التيفيموريوم، و م. مارينوم. ه. تاردا هو أحد مسببات الأمراض التي تحدث بشكل طبيعي في الأسماك سالبة الجرام والتي تنتمي إلى عائلة Enterobacteriaceae. داخل مضيفه ، ه. تاردا قادر على مقاومة النشاط التكميلي ويمكن أن يعيش داخل الضامة [184]. يسبب مرضًا تدريجيًا عند حقنه في الوريد الذيلية لمدة 28 ساعة بعد تلقيح الأجنة (HPF) ، مما يؤدي إلى الوفاة في غضون يومين بعد الإصابة (نقطة في البوصة) [123]. S. التيفيموريوم (باختصار ل س. المعوية التيفيموريوم المصلي) ، الذي ينتمي أيضًا إلى عائلة Enterobacteriaceae سالبة الجرام ، يسبب داء السلمونيلات في مجموعة واسعة من المضيفين. س. التيفيموريوم هو نوع اختياري داخل الخلايا يمكن أن يعيش داخل الخلايا البلعمية وغير البلعمة. بعد الاستيعاب ، فإنه يبقى على قيد الحياة ويتكرر في بلعم معدل ، والمعروف باسم السالمونيلا- تحتوي على فجوة. يحب ه. تاردا، حقن س. التيفيموريوم في الوريد الذيلية عند 28 حصانًا يؤدي إلى مرض تدريجي يؤدي إلى وفاة الجنين خلال الثلاثين ساعة الأولى بعد الإصابة (hpi) [13 ، 185]. فى المقابل، م. مارينوم يؤدي الحقن في نفس المرحلة إلى عدوى مزمنة تستمر أثناء نمو اليرقات. م. مارينوم هو أحد مسببات الأمراض الطبيعية للأسماك عن بعد وأحد أقارب م. مرض السل، العامل المسبب لمرض السل في البشر. الفطريات لها جدار خلوي سميك ، شمعي ، سريع تلطيخ للأحماض يحتوي على دهون مميزة مهمة للفوعة. على حد سواء م. مارينوم و م. مرض السل لديهم القدرة على التكاثر داخل البلاعم ، مما يؤدي في النهاية إلى الخضوع لموت الخلايا المبرمج. اعتمادًا على عوامل الضراوة المُفرزة المحفوظة بين م. مارينوم و م. مرض السل، تنجذب البلاعم الأخرى إلى موقع الإصابة الأولي. هذه تصبح مصابة بالبلعمة بقايا موت الخلايا المبرمج ، مما يؤدي في النهاية إلى تكوين ورم حبيبي [186]. باستخدام نموذج جنين الزرد ، Ramakrishan et al. لقد قدمت رؤى جديدة توضح أهمية جهاز المناعة الفطري للسيطرة م. مارينوم العدوى خلال المراحل المبكرة من المرض [1 ، 2 ، 124 ، 187 ، 188].


مقارنة بين الاستجابة المناعية الفطرية لأسماك الزرد مع مسببات الأمراض البكتيرية المختلفة. ملامح التعبير الجيني لأجنة الزرد والبالغين المصابين ه. تاردا FL6-60 (وآخرون) ، س. التيفيموريوم1027 (شارع), و م. مارينوم Mma20 (مم) مصورة في خريطة حرارية. تم إصابة الأجنة بـ 200 CFU من كل عامل ممرض في الوريد الذيلية عند 28 حصانًا وتم تجميدها بشكل فردي عند 8 نقاط في البوصة لمدة إي تاردا و س. التيفيموريوم، وبسرعة 8 نقطة في البوصة و 4 نقطة في البوصة لـ م. مارينوم. تمت مقارنة العينات الثلاثية لكل حالة إصابة مع عينات من أجنة التحكم (المحقونة ببرنامج تلفزيوني) باستخدام تصميم ميكروأري مرجعي مشترك. تم إيداع البيانات الأولية في قاعدة بيانات Gene Expression Omnibus تحت رقم الانضمام GSE35474. تمت مقارنة البيانات المستمدة من العدوى الجنينية مع البيانات المأخوذة من دراسة أُصيب فيها أسماك الزرد البالغة داخل الصفاق. م. marinum Mma20 ، وبعد ذلك تم أخذ عينات من الحمض النووي الريبي بدقة 1 نقطة في البوصة و 6 نقطة في البوصة [22]. جرعة Mma20 كانت السلالة المستخدمة في دراسة إصابة البالغين مميتة في غضون أيام بعد نقطة أخذ العينات النهائية عند 6 نقطة في البوصة. تم تضمين الجينات ذات الصلة بهذه الورقة فقط في خريطة الحرارة. يتم تمثيل جميع الجينات المختارة بواسطة مجسين على الأقل أظهران زيادة أو نقصانًا كبيرًا في التنظيم (تم تعيين حدود القطع المهمة لنسب المجموعات المصابة مقابل مجموعات التحكم عند ضعفين مع

مكملة لبيانات النسخ التي تم الإبلاغ عنها مسبقًا (الجدول 1) ، نقدم هنا بيانات جديدة تقارن ملفات تعريف التعبير الجيني التي يسببها ه. تاردا, س. التيفيموريوم ، و م. مارينوم في ظل ظروف مماثلة (الشكل 4). قمنا بحقن 200 وحدة تشكيل مستعمرة (CFUs) لكل عامل ممرض في الوريد الذيلية لأجنة سمك الزرد 28 حصانًا وحللنا الاستجابة عند 8 نقاط في البوصة. حيث م. مارينوم يصاب بعدوى مزمنة ، قمنا أيضًا بأخذ عينات بدقة 4 نقطة في البوصة ، وهي نقطة زمنية توجد فيها الأورام الحبيبية. أخيرًا ، قمنا بمقارنة ملف تعريف النسخ للعينات الجنينية ببيانات من دراسة سابقة ، حيث أصيب سمك الزرد البالغ بنفس سلالة م. مارينوم [22].

اثنين من مسببات الأمراض التقدمية سالبة الجرام ، ه. تاردا و س. التيفيموريوم، تسبب في استجابة مناعية مبكرة قوية عند 8 نقاط في البوصة ، بينما المزمن م. مارينوم نادرا ما تسبب العدوى أي استجابة في هذا الوقت. في 4 نقطة في البوصة ، ملف تعريف النسخ من م. مارينومأظهرت الأجنة المصابة استجابة مناعية ، على الرغم من أنها كانت لا تزال أضعف من الاستجابة ه. تاردا أو س. التيفيموريوم الإصابة عند 8 نقطة في البوصة. في البالغين ، الاستجابة المناعية ل م. مارينوم وقد ثبت أن العدوى تتطور بطريقة مماثلة ، مع عدم وجود أي تحريض للجينات المسببة للالتهاب بدقة 1 نقطة في البوصة واستجابة أقوى عند 6 نقطة في البوصة ، عندما بدأت الأسماك تظهر أعراض المرض [22]. التهابات ه. تاردا و س. التيفيموريوم أسفر عن نسخة مماثلة بشكل ملحوظ. ومع ذلك ، لوحظت اختلافات طفيفة ، مثل تنظيم Tlr3 الذي كان خاصًا بـ ه. تاردا العدوى في مجموعة البيانات هذه ، والتباين في لوحة السيتوكينات المعبر عنها في هذه العدوى.

ومن المثير للاهتمام ، أن العديد من PRRs ، على سبيل المثال ، Tlr5a و 5b ، أظهرت زيادة في التعبير عند الإصابة ، مما يشير على الأرجح إلى حالة مرتفعة من الوعي اللازمة لتحديد مسببات الأمراض الغازية. في المقابل ، تم تنظيم Tlr18 الخاص بالأسماك ، ومستقبلات الزبال CD36 ، و Scarb1 ، و Scarb2 ، و Lectin Mbl من النوع C في بعض الظروف. في كثير من الحالات ، تم تنظيم الإشارات الوسيطة في اتجاه مجرى PRRs ، حيث تقوم بترحيل وربما تضخيم الإشارات التنشيطية التي تتلقاها من مستقبلاتها الخاصة.تم تنظيم مجموعة واسعة من عوامل النسخ ذات الوظائف الراسخة في المناعة (على سبيل المثال ، Atf3 و Jun و Fos و Rel و IRF وأفراد عائلة Stat) بشكل كبير في جميع الظروف التي تم اختبارها ، باستثناء النقطة الزمنية البالغة 8 نقاط في البوصة من م. مارينوم العدوى ، في حين لاحظنا زيادة في تنظيم عوامل النسخ لعائلة Myc الورمية بشكل رئيسي في الأسماك البالغة. تم تنظيم عامل النسخ المكون للدم Spi1 (Pu.1) في م. مارينوم إصابة الأجنة والبالغين. جينات السيتوكينات الرئيسية المؤيدة للالتهابات ، مثل عامل نخر الورمα (اثنان من الجينات في الزرد: تنفا و تنفب) ، IL1β، و IL8 ، و السيتوكين IL10 المضاد للالتهابات عن طريق العدوى بأي من مسببات الأمراض الثلاثة. يبدو أن السيتوكينات الأخرى أكثر تحديدًا لبعض مسببات الأمراض أو قد لا يتم التعبير عنها في نقطة زمنية محددة للعدوى التي أخذنا عينات منها.

لاحظنا أيضًا زيادة التعبير عن الجينات المشاركة في آليات المستجيب. ومع ذلك ، فإن تنظيم الجينات المشفرة لليزوزيم ، و myeloperoxidase ، و iNos كان قابلاً للاكتشاف فقط في أسماك الزرد البالغة المصابة بـ م. مارينوم. أدت الإصابة بأي من مسببات الأمراض الثلاثة إلى زيادة التعبير الجيني عن ncf1، وحدة فرعية من مركب NADPH أوكسيديز العدلات. يعتبر البروتياز جزءًا مهمًا من الاستجابة المناعية الفطرية ، ويعمل في إعادة تنظيم المصفوفة خارج الخلية للسماح بهجرة الكريات البيض ، وفي تدهور الميكروبات ، وفي معالجة السيتوكينات. في الزرد البالغ المصاب م. مارينوم، لاحظنا زيادة في تنظيم 1 أ و 1 ب الشبيهة بالكاثيبسين (ctsl1a و ctsl1b) ، أفراد من عائلة الكاتيبسين الليزوزومية التي تساعد في تدمير الميكروبات. مستويات التعبير casp6 و كاسب أعضاء عائلة بروتياز حامض الأسبارتيك السيستين (كاسباس) المتورطين في موت الخلايا المبرمج ، تم تنظيمهم في مراحل مختلفة من العدوى عند البالغين والأجنة. جينات المصفوفة metalloproteinase (mmp) 9 و mmp13 أثبتت أنها علامات ممتازة للعدوى ، حيث تم تحفيز التعبير الجيني عن طريق ه. تاردا, س. التيفيموريوم و م. مارينوم.

تشير بياناتنا أيضًا إلى أن التنشيط التكميلي يلعب دورًا مهمًا خلال الاستجابة المناعية الفطرية المبكرة ، نظرًا لأن عددًا كبيرًا من جينات العامل التكميلي تظهر زيادة في التعبير عند الإصابة. التعبير المنتظم عن جينات علامة الالتهام الذاتي lc3 و جاباراب في البالغين المصابين م. مارينوم يلمح إلى دور الالتهام الذاتي في السيطرة على هذه العدوى. المثير للاهتمام ، أن الجين المعبر عن البلاعم مع وظيفة غير معروفة في المناعة ، MPEG1 [87] ، يتم تنظيمه أثناء الاستجابة المناعية الجنينية ضد مسببات الأمراض الثلاثة. يقوم متماثل الفأر لهذا الجين بتشفير بروتين شبيه بالبيرفورين يتم التعبير عنه في الضامة الناضجة وخلايا الدماغ المصابة بالبريون [189]. لقد لاحظنا أيضًا انتفاخًا محددًا للجينات التي لها وظيفة غير معروفة في المناعة ، مثل الجين المناعي 1 (irg1). هذا الجين محفوظ بشكل كبير في الفقاريات وله تشابه كبير مع نازعة هيدروجين الميثيل البكتيرية [190]. قمنا أيضًا بتضمين بعض الجينات المشاركة في المناعة التكيفية في مقارنتنا ، علامة الخلايا الليمفاوية خرقة 1، جين سلسلة الجلوبولين المناعي الثقيل ighm وجين UEA (mhc1uea). على الرغم من عدم وجود خلايا الجهاز المناعي التكيفي حتى الآن ، فإن الأجنة مصابة ه. تاردا أو س. التيفيموريوم زيادة التعبير عن الجين MHC I. أخيرًا ، عند الإصابة بـ س. التيفيموريوم و م. ماريموم، نلاحظ صعودًا وهبوطًا في تنظيم الكيتينازات ، وهي عائلة من الجينات يُنسب إليها دور خلال التفاعلات الجرثومية المضيفة التي تشارك في تطور الحالات الالتهابية الحادة والمزمنة [191].

5. مناقشة

بدأت نماذج مرض الزرد المعدية في تقديم مساهمة مهمة في فهم آليات التفاعل بين المضيف والممرض. وخير مثال على ذلك هو اكتشاف الآلية التي يحث عامل الضراوة الفطرية (ESAT6) بواسطتها mmp9 التعبير في الخلايا الظهارية المضيفة المجاورة للبلاعم المصابة ، مما يعزز تجنيد البلاعم وتشكيل مجاميع تشبه الورم الحبيبي الذي يوفر مكانًا مناسبًا للنسخ المتماثل للبكتيريا الفطرية [2]. مزيج من علم الوراثة و في الجسم الحي التصوير في أجنة الزرد لا مثيل له في نماذج الفقاريات الأخرى. علاوة على ذلك ، توفر أجنة الزرد نموذجًا مثاليًا لإنتاجية عالية في الجسم الحي فحص الأدوية المرشحة المضادة للميكروبات أو اللقاحات الجديدة المرشحة [192 ، 193]. تعد معرفة الجهاز المناعي لأسماك الزرد مهمة أيضًا في الفحص عالي الإنتاجية للسرطان في أجنة الزرد [194]. ومع ذلك ، لا تزال العديد من جوانب مناعة الزرد تتطلب مزيدًا من التوصيف والتحقق من الصحة.

الخطوط المعدلة وراثيا المتاحة حاليا تميز بوضوح الضامة (مميزة ب csf1r/fms و MPEG1) من العدلات (ملحوظ ب mpx و ليز) في الأجنة واليرقات ، ولكن لا توجد معرفة كافية بالعلامات السطحية لتحديد المجموعات السكانية الضامة والعَدِلات المختلفة. على غرار الثدييات ، هناك دليل على وجود مجموعات سكانية فرعية من الضامة المنشطة تقليديًا (M1: المنتجون العاليون للوسيطات المسببة للالتهابات ، ROS ، و NO) والضامة المنشطة بدلاً من ذلك (M2: المنتجون العاليون للوسيطات المضادة للالتهابات) في الأسماك [195] . يلعب استقطاب الضامة تجاه هذه الأنواع الفرعية دورًا مهمًا في علم أمراض كل من الأمراض المعدية والسرطان [196]. علاوة على ذلك ، تم مؤخرًا وصف مجموعات سكانية فرعية مختلفة من العدلات في الثدييات (N1 و N2) والتي تعرض خصائص مؤيدة ومضادة للأورام [197] ومن المحتمل أيضًا أن يكون لها وظائف مميزة أثناء علم أمراض الأمراض المعدية. ثبت أن غرسات الورم في أجنة الزرد تجتذب مجموعة غير متجانسة من الكريات البيض ، بما في ذلك الخلايا التي تعبر عن الأرجيناز ، وهو علامة على الضامة النشطة البديلة [177]. بالإضافة إلى ذلك ، علامات العدلات mpx ، mych، و ليز لا تظهر التداخل الكامل [177 ، 198] ، وعلامات مثل cxcr3.2 و ptpn6، وهي خلايا بلعم محددة في أجنة بعمر يوم واحد ، تقوم أيضًا بتسمية مجموعة فرعية من العدلات في مراحل لاحقة [87]. إن التطوير المستقبلي للخطوط المعدلة وراثيًا التي يمكن أن تميز هذه المجموعات الفرعية المتعددة النخاعية من شأنه أن يعزز استخدام نماذج الزرد لدراسات المناعة الفطرية والأمراض المعدية.

كما هو مفصل في هذه الورقة ، تم تحديد نظائر PRRs الفقارية الرئيسية ومكونات إشارات المصب في الزرد ، ولكن القليل نسبيًا تمت دراسته وظيفيًا حتى الآن في نماذج الأمراض المعدية. في الآونة الأخيرة ، تم وصف PRRs الجديدة في الثدييات ، مثل بروتين كيناز R (PKR) المنشط بواسطة الحمض النووي الريبي (INF) الذي يحفزه INF ، والمنشط المعتمد على الحمض النووي لاستشعار الحمض النووي الخلوي للعوامل التنظيمية IFN (DAI) [200] ، و a مستقبل الحمض النووي العصاري الخلوي المسمى AIM2 (غائب في الورم الميلانيني 2) [201]. حتى الآن ، تم تحديد متماثل الزرد فقط لـ PKR. علاوة على ذلك ، تم اقتراح محولات البلعمة الذاتية المعروفة باسم المستقبلات الشبيهة بـ Sequestosome 1 / p62 (SLRs) ، والمحفوظة بين أسماك الزرد والبشر ، مؤخرًا كفئة جديدة من PRRs ، نظرًا لأنها تتمتع بالقدرة على التعرف على أهداف الالتهام الذاتي المرتبط بالمناعة والتقاطها [ 202].

أظهرت مجموعات البيانات المختلفة المستمدة من تحليلات الترنسكربيتوم خصوصية الاستجابات المناعية لمسببات الأمراض المختلفة. في الدراسات المستقبلية ، يمكن تحسين تحليل هذه الاستجابات عن طريق فرز FACS لمجموعات الخلايا المناعية من الأجنة المصابة ، باستخدام مسببات الأمراض الموصوفة بالاشتراك مع الخطوط المعدلة وراثيًا لأنواع الخلايا المناعية المختلفة. على سبيل المثال ، أصبح الآن في متناول اليد بهدف تشريح الاختلافات في التعبير الجيني بينهما م. مارينوم- الضامة المصابة داخل الورم الحبيبي واجتذبت مؤخرًا الضامة غير المصابة. بالإضافة إلى ذلك ، سيكون التنميط المتزامن للجينات الممرضة والمضيف نهجًا صعبًا للمساعدة في كشف الآليات المعقدة الكامنة وراء تفاعلات المضيف الممرض. يكشف تحليل الترنسكريبتوم فقط عن مستويات الحمض النووي الريبي المتغيرة عند الإصابة ، وبالتالي ، هناك حاجة إلى تطبيق التحليلات البروتينية والجينية لدراسة تنظيم الاستجابات المناعية على مستويات مختلفة. كشفت دراسات النسخ عن استجابة العدوى للعديد من الجينات التي لم تتم دراستها جيدًا بعد (على سبيل المثال ، درام 1, MPEG1, irg1، و irg1l، المذكورة أعلاه) ووظيفة مناعية ناشئة للعديد من البروتينات الشبيهة بالكيتيناز أثناء الإصابة [13 ، 37 ، 123]. تم وصف العديد من نماذج عدوى الزرد هنا وفي أوراق حديثة أخرى [4 ، 203 ، 204] والتي يمكن استخدامها للتحقيق في وظائف هذه الجينات في التفاعلات المسببة للأمراض المختلفة ، إما باستخدام ضربة قاضية مورفولينو في الأجنة أو باستخدام خطوط خروج قاضية مستقرة يمكن استخدامها في الوقت الحاضر يتم التعرف عليها بكفاءة عالية من خلال إعادة ترتيب متسلسلات عالية الإنتاجية للمكتبات الطافرة أو من خلال مناهج التقويض المستهدفة باستخدام تقنيات مثل نوكلياز إصبع الزنك (ZFNs) أو نوكليازات المستجيب الشبيهة بمنشط النسخ (TALENs) [205].

شكر وتقدير

يشكر المؤلفون دان كليونسكي (جامعة ميشيغان) على خط سمك الزرد GFP-Lc3 ، وماريا فورلينزا (جامعة فاغينينغن) على الجسم المضاد لمضادات النتروتيروزين ، وفيل إلك لقراءته النقدية للورقة. يتم دعم أبحاث الأمراض المعدية في مختبرنا من قبل برنامج Smart Mix التابع لوزارة الشؤون الاقتصادية الهولندية ووزارة التعليم والثقافة والعلوم ، والمشروع الإطاري السابع للمفوضية الأوروبية ZF-HEALTH (HEALTH-F4-2010-242048) ، و شبكة ماري كوري للتدريب الأولي الأوروبية FishForPharma (PITN-GA-2011-289209).

مراجع

  1. دي إم توبين ، جي سي فاري ، جي بي راي وآخرون ، "إن lta4h يعدل الموضع قابلية الإصابة بالعدوى الفطرية في الزرد والبشر ، " زنزانة، المجلد. 140 ، لا. 5، pp.717–730، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  2. H. E. Volkman ، T. C. Pozos ، J. Zheng ، J.M Davis ، J.F Rawls ، and L. Ramakrishnan ، "Tuberculous granuloma induction from تفاعل بروتين بكتيري يفرز مع ظهارة مضيفة ،" علم، المجلد. 327 ، لا. 5964 ، ص 466-469 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  3. M. Ludwig، N. Palha، C. Torhy et al. ، "تحليل الجسم بالكامل للعدوى الفيروسية: البطانة الوعائية هي الهدف الأساسي لفيروس نخر المكونة للدم في يرقات الزرد ،" مسببات الأمراض PLoS، المجلد. 7 ، لا. 2 ، معرف المقالة e1001269 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  4. A. H. Meijer و H.P Spaink ، "جعل التفاعلات بين المضيف والممرض شفافة مع نموذج الزرد ،" أهداف المخدرات الحالية، المجلد. 12 ، لا. 7، pp.1000–1017، 2011. عرض على: الباحث العلمي من Google
  5. سوليفان وسي إتش كيم ، "سمك الزرد كنموذج للأمراض المعدية ووظيفة المناعة ،" مناعة الأسماك والمحار، المجلد. 25 ، لا. 4، pp.341–350، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  6. J. P. Allen و M.N Neely ، "Trolling for the model host host: zebrafish take the bait،" علم الأحياء الدقيقة في المستقبل، المجلد. 5 ، لا. 4 ، ص 563-569 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  7. ماثياس ، ك.ب.والترز ، وأيه.هوتنلوشير ، "حركة العدلات في الجسم الحي باستخدام الزرد." طرق في علم الأحياء الجزيئي، المجلد. 571، pp.151–166، 2009. View at: Google Scholar
  8. S. A. Renshaw ، و C.A Loynes ، و D.M.I Trushell ، و S. Elworthy ، و P.W Ingham ، و M.K.B Whyte ، "نموذج الزرد Atransgenic للالتهاب العدلات ،" دم، المجلد. 108 ، لا. 13، pp. 3976–3978، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  9. C. Hall ، M. Flores ، T. Storm ، K. Crosier ، and P. Crosier ، "إن محفز الليزوزيم C الزرد يقود التعبير النوعي النوعي في الأسماك المعدلة وراثيًا ،" علم الأحياء التنموي BMC، المجلد. 7 ، المادة لا. 42 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  10. C. Gray و C.A Loynes و M.KB Whyte و D.C Crossman و S.A Renshaw و T.JA Chico ، "التصوير داخل الحجاج في وقت واحد لسلوك البلاعم والعدلات أثناء الالتهاب باستخدام سمكة زرد جديدة معدلة وراثيًا" التخثر والتخثر، المجلد. 105 ، لا. 5، pp.811–819، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  11. F. Ellett ، L. Pase ، J.W. Hayman ، A. Andrianopoulos ، and G.J.Lieschke ، "جينات محفز mpeg1 ، تعبير مباشر لنسب البلاعم في أسماك الزرد ،" دم، المجلد. 117 ، لا. 4، pp. e49-e56، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  12. Herbomel ، B. Thisse ، و C. Thisse ، "تطور الجنين وسلوك الضامة المبكرة في جنين الزرد ،" تطوير، المجلد. 126 ، لا. 17، pp.3735–3745، 1999. View at: Google Scholar
  13. O.W Stockhammer ، A. Zakrzewska ، Z. Heged & # xfbs ، H. السالمونيلا عدوى،" مجلة علم المناعة، المجلد. 182 ، لا. 9 ، ص 5641-5653 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  14. S.H Lam و H.L Chua و Z. Gong و T.J Lam و Y.M Sin ، "تطوير ونضج الجهاز المناعي في أسماك الزرد ، دانيو ريريو: تنميط التعبير الجيني ، التهجين في الموقع والدراسة المناعية ، " علم المناعة التنموي والمقارن، المجلد. 28 ، لا. 1 ، ص 9-28 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  15. R. Medzhitov و C. Janeway Jr. ، "التعرف على المناعة الفطرية: الآليات والمسارات ،" المراجعات المناعية، المجلد. 173 ، ص 89 - 97 ، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  16. أ. بيج ، "الروابط الداخلية المنشأ من المستقبلات الشبيهة بالرصد: الآثار المترتبة على تنظيم الاستجابات الالتهابية والمناعة ،" الاتجاهات في علم المناعة، المجلد. 23 ، لا. 11 ، ص 509-512 ، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  17. ماتزينغر ، "إحساس فطري بالخطر ،" حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم، المجلد. 961، pp.341–342، 2002. View at: Google Scholar
  18. T. H. Mogensen ، "التعرف على العوامل الممرضة والإشارات الالتهابية في الدفاعات المناعية الفطرية ،" مراجعات علم الأحياء الدقيقة السريرية، المجلد. 22 ، لا. 2، pp.240–273، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  19. S. Akira و K. Takeda ، "إشارات مستقبلات شبيهة بالرسم ،" مراجعات الطبيعة علم المناعة، المجلد. 4 ، لا. 7 ، ص 499-511 ، 2004. عرض على: الباحث العلمي من Google
  20. S. Akira و S. Uematsu و O. Takeuchi ، "التعرف على العوامل الممرضة والمناعة الفطرية ،" زنزانة، المجلد. 124 ، لا. 4 ، الصفحات 783-801 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  21. إم فورلينزا ، جيه بي شارساك ، إن إم كاشاماكوفا ، إيه جيه تافرن-ثييل ، جي إتش دبليو إم رومبوت ، وج.إف ويجيرجيس ، "المساهمة التفاضلية للخلايا المحببة والعدلات الضامة في الإجهاد النيتروجيني في نموذج حيوان طفيلي مضيف ،" علم المناعة الجزيئي، المجلد. 45 ، لا. 11 ، ص 3178-3189 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  22. A.M van der Sar و H.P Spaink و A. Zakrzewska و W. Bitter و A.H Meijer ، "خصوصية استجابة نسخة مضيف الزرد للعدوى الفطرية الحادة والمزمنة ودور المكونات المناعية الفطرية والتكيفية ،" علم المناعة الجزيئي، المجلد. 46 ، لا. 11-12 ، ص 2317-2332 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  23. B. Lemaitre و E. Nicolas و L. Michaut و J.M Reichhart و J.A Hoffmann ، "كاسيت الجين التنظيمي الظهري المركزي سباتزل / حصيلة / صبار يتحكم في الاستجابة القوية لمضادات الفطريات في ذبابة الفاكهة البالغة " زنزانة، المجلد. 86 ، لا. 6، pp. 973–983، 1996. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  24. L.AJ O'Neill and A.G Bowie ، "عائلة مكونة من خمسة أفراد: محولات تحتوي على نطاق TIR في إشارات مستقبلات تشبه Toll ،" مراجعات الطبيعة علم المناعة، المجلد. 7 ، لا. 5، pp.353–364، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  25. M.Metinen و T. Sareneva و I. Julkunen و S. Matikainen ، "تعمل IFNs على تنشيط التعبير الجيني لمستقبلات تشبه الرقم في حالات العدوى الفيروسية ،" الجينات والمناعة، المجلد. 2 ، لا. 6، pp.349–355، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  26. K. Takeda و S. Akira ، "التعرف على الميكروبات من خلال مستقبلات تشبه Toll ،" مجلة علوم الأمراض الجلدية، المجلد. 34 ، لا. 2، pp.73–82، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  27. C. Jault و L. Pichon و J. Chluba ، "عائلة جينات مستقبلات تشبه Toll ومحولات نطاق TIR في دانيو ريريو,” علم المناعة الجزيئي، المجلد. 40 ، لا. 11 ، ص 759-771 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  28. A. H. Meijer ، S.F Gabby Krens ، I. A. Medina Rodriguez et al. ، "تحليل التعبير لمستقبلات تشبه Toll وعائلات مهايئ مجال TIR لأسماك الزرد ،" علم المناعة الجزيئي، المجلد. 40 ، لا. 11 ، ص 773-783 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  29. Y. Palti ، "مستقبلات شبيهة بالرموز في الأسماك العظمية: من علم الجينوم إلى الوظيفة ،" علم المناعة التنموي والمقارن، المجلد. 35 ، لا. 12 ، ص 1263-1272 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  30. C.M.S Ribeiro ، T. Hermsen ، A. J. مجلة علم المناعة، المجلد. 184 ، لا. 5 ، ص 2355-2368 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  31. A. Matsuo ، H. Oshiumi ، T. Tsujita et al. ، "يتعرف Teleost TLR22 على ازدواج الحمض النووي الريبي لحث IFN وحماية الخلايا من فيروسات birnavirus ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 181 ، لا. 5، pp.33474–3485، 2008. View at: Google Scholar
  32. M. P. Sepulcre، F. Alcaraz-P & # xe9rez، A. L & # xf3pez-Mu & # xf1oz et al. ، "تطور التعرف على عديدات السكاريد الدهنية (LPS) والإشارة: لا يتعرف TLR4 على LPS وينظم سلبًا NF-& # x3baتفعيل B ، " مجلة علم المناعة، المجلد. 182 ، لا. 4، pp. 1836–1845، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  33. C. Sullivan ، J. Charette ، J. Catchen et al. ، "إن التاريخ الجيني لأسماك الزرد tlr4a و tlr4b ينبئ بوظائفها المتباينة ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 183 ، لا. 9 ، ص 5896-5908 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  34. C. Stein و M. Caccamo و G. Laird و M. Leptin ، "حفظ وتباعد عائلات الجينات التي تشفر مكونات أنظمة الاستجابة المناعية الفطرية في أسماك الزرد ،" بيولوجيا الجينوم، المجلد. 8 ، لا. 11 ، المادة لا. R251، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  35. J.M Bates و J. Akerlund و E. Mittge و K. Guillemin ، "يزيل الفوسفاتاز القلوي المعوي سموم عديدات السكاريد ويمنع الالتهاب في أسماك الزرد استجابة لميكروبات الأمعاء ،" مضيف الخلية والميكروب، المجلد. 2 ، لا. 6 ، ص 371-382 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  36. A.M Van Der Sar و O.W Stockhammer و C. Van Der Laan و H.P Spaink و W. Bitter و A.H.Meijer ، "الوظيفة المناعية الفطرية MyD88 في نموذج عدوى جنين الزرد ،" العدوى والمناعة، المجلد. 74 ، لا. 4، pp.2436–2441، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  37. O.W. Stockhammer ، H. Rauwerda ، F. R. Wittink ، T. M. Breit ، A.H Meijer ، and H.P Spaink ، "Transcriptome analysis لوظيفة Traf6 في الاستجابة المناعية الفطرية لأجنة الزرد ،" علم المناعة الجزيئي، المجلد. 48 ، لا. 1-3، pp. 179–190، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  38. أورداس ، ز. هيجيدوس ، سي في هنكل وآخرون ، "التسلسل العميق للاستجابة المناعية الفطرية لأجنة الزرد إلى السالمونيلا عدوى،" مناعة الأسماك والمحار، المجلد. 31 ، لا. 5، pp.716–724، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  39. ك. كيرسي ، إم جيه إم برتراند ، إم لامكانفي ، بي فاندنابيل ، "مستقبلات تشبه NOD والجهاز المناعي الفطري: التعامل مع الخطر والضرر والموت ،" مراجعات السيتوكين وعامل النمو، المجلد. 22 ، لا. 5-6 ، ص 257-276 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  40. T.D Kanneganti و M. Lamkanfi و G. N & # xfa & # xf1ez ، "مستقبلات تشبه NOD في دفاع المضيف والمرض" حصانة، المجلد. 27 ، لا. 4 ، ص 549-559 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  41. S. E. Girardin ، I.G Boneca ، L.A M. Carneiro et al. ، "يكتشف Nod1 موروببتيد فريد من الببتيدوغليكان البكتيري سالب الجرام ،" علم، المجلد. 300 ، لا. 5625 ، ص 1584-1587 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  42. S. E. Girardin ، و J.P. Hugot ، و P. J. Sansonetti ، "دروس من دراسات Nod2: نحو ارتباط بين مرض كرون والاستشعار البكتيري ،" الاتجاهات في علم المناعة، المجلد. 24 ، لا. 12 ، ص 652-658 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  43. G. K. Silva ، F.R.SGutierrez ، P.M M. Guedes et al. ، "أحدث ما في الأمر: مجال قليل القلة المرتبط بالنيوكليوتيدات يمثل الاستجابات 1 المعتمدة على مقاومة الفئران ضد المثقبية الكروزية عدوى،" مجلة علم المناعة، المجلد. 184 ، لا. 3، pp. 1148–1152، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  44. شو ، تي رايمر ، سي إس آند # xe1nchez-Valdepe & # xf1as وآخرون ، "الدور الجوهري للخلايا التائية لـ Nod2 في تعزيز مناعة النوع 1 ضد التوكسوبلازما جوندي ،" مناعة الطبيعة، المجلد. 10 ، لا. 12، pp. 1267–1274، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  45. إنوهارا ، ت. كوسيكي ، ج.لين وآخرون ، "نموذج القرب المستحث لـ NF-& # x3baتنشيط B في مسارات إشارات Nod1 / RICK و RIP ، " مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 275 ، لا. 36، pp.27823–27831، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  46. Kobayashi، N. Inohara، L.D Hernandez et al.، “RICK / Rip2 / CARDIAK يتوسط في إرسال الإشارات لمستقبلات الجهاز المناعي الفطري والتكيفي ،" طبيعة سجية، المجلد. 416 ، لا. 6877، pp. 194–199، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  47. جي إتش بارك ، واي جي كيم ، إم شو وآخرون ، "إشارات Nod1 / RICK و TLR تنظم الاستجابات المناعية الفطرية الكيميائية والمضادة للميكروبات في الخلايا الظهارية ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 179 ، لا. 1 ، ص 514-521 ، 2007. عرض على: الباحث العلمي من Google
  48. فوس ، وجيه ويكامب ، وكيه ويكامب ، وإي إف ستانج ، وجي إم شير & # xf6der ، وجيه هاردر ، "يتوسط NOD2 / CARD15 تحريض الببتيد البشري المضاد للميكروبات بيتا ديفينسين -2 ،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 281 ، لا. 4 ، الصفحات 2005-2011 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  49. E. Noguchi و Y. Homma و X. Kang و M.G.Netea و X. Ma ، "تمنع طفرة NOD2 المرتبطة بمرض كرون نسخ IL10 البشري عن طريق تثبيط نشاط البروتين النووي الريبي النووي hnRNP-A1 ،" مناعة الطبيعة، المجلد. 10 ، لا. 5، pp.471–479، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  50. F. Martinon ، K. Burns ، و J. Tschopp ، "The Inflammasome: منصة جزيئية تؤدي إلى تنشيط الكاسبيسات الالتهابية ومعالجة proIL-& # x3b2,” الخلية الجزيئية، المجلد. 10 ، لا. 2، pp.417–426، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  51. K. Tsuchiya ، H. Hara ، I. Kawamura et al. ، "مشاركة الغائب في الورم الميلانيني 2 في تنشيط الجسيم الملتهب في الضامة المصابة بالليستيريا monocytogenes ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 185 ، لا. 2، pp. 1186–1195، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  52. Kastner ، و I. Aksentijevich ، و R. Goldbach-Mansky ، "إعادة تحميل مرض الالتهاب الذاتي: منظور سريري" زنزانة، المجلد. 140 ، لا. 6 ، الصفحات 784-790 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  53. S. C. Eisenbarth ، و O.R Colegio ، و W. O'Connor ، و F. S. Sutterwala ، و R. طبيعة سجية، المجلد. 453 ، لا. 7198، pp. 1122–1126، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  54. M. Chamaillard ، S. E. علم الأحياء الدقيقة الخلوي، المجلد. 5 ، لا. 9، pp.581–592، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  55. T. Henry ، A. Brotcke ، D. S. Weiss ، L.J Thompson ، and D.M Monack ، "النوع الأول من إشارات الإنترفيرون مطلوبة لتنشيط الجسيم الملتهب أثناء فرانسيسيلا عدوى،" مجلة الطب التجريبي، المجلد. 204 ، لا. 5 ، ص 987-994 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  56. K. J. Laing ، M.K. Purcell ، J.R Winton ، and J.D Hansen ، "A genomic view of the NOD-like receptor family in teleost fish: تحديد نوع جديد من عائلة NLR الفرعية في أسماك الزرد ،" علم الأحياء التطوري BMC، المجلد. 8 ، لا. 1 ، المادة لا. 42 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  57. S. H. Oehlers و M.V Flores و C.J Hall و S. Swift و K.E Crosier و P. S. Crosier ، "لقد حافظت جينات حساسية مرض التهاب الأمعاء (IBD) NOD1 و NOD2 على الأدوار المضادة للبكتيريا في الزرد ،" نماذج وآليات المرض، المجلد. 4 ، لا. 6، pp.832–841، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  58. Y.Moo and M. Gale ، "الإشارات المناعية بواسطة مستقبلات تشبه RIG-I ،" حصانة، المجلد. 34 ، لا. 5، pp.680–692، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  59. دي سي كانغ ، آر في غوبالكريشنان ، إل لين وآخرون ، "تحليل التعبير والتوصيف الجيني لتمايز سرطان الجلد البشري المرتبط بالجين 5 ، mda-5: نوع جديد من الجين المحفز للاستماتة المستجيب للإنترفيرون ،" الأورام، المجلد. 23 ، لا. 9، pp. 1789–1800، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  60. M. Yoneyama ، M. Kikuchi ، T. Natsukawa et al. ، "إن RNA Helicase RIG-I له وظيفة أساسية في الاستجابات الفطرية المضادة للفيروسات التي يسببها RNA مزدوجة الشريطة ،" مناعة الطبيعة، المجلد. 5 ، لا. 7 ، ص 730-737 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  61. T. Saito ، R. Hirai ، Y. M. Loo et al. ، "تنظيم الدفاعات الفطرية المضادة للفيروسات من خلال مجال مثبط مشترك في RIG-1 و LGP2 ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 104 ، لا. 2 ، ص 582-587 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  62. M. Yoneyama و M. Kikuchi و K. Matsumoto et al. ، "الوظائف المشتركة والفريدة لطائرات DExD / H-box هليكازات RIG-I و MDA5 و LGP2 في المناعة الفطرية المضادة للفيروسات ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 175 ، لا. 5 ، الصفحات 2851-2858 ، 2005. عرض على: الباحث العلمي من Google
  63. سكوت ، "دور الميتوكوندريا في نظام الدفاع المضاد للفيروسات لدى الثدييات ،" ميتوكوندريا، المجلد. 10 ، لا. 4، pp.316–320، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  64. S. Paz ، Q. Sun ، P. Nakhaei et al. ، "تحريض الفسفرة IRF-3 و IRF-7 بعد تنشيط مسار RIG-I ،" البيولوجيا الخلوية والجزيئية، المجلد. 52 ، لا. 1، pp. 17–28، 2006. View at: Google Scholar
  65. Y.M Loo ، J. Fornek ، N. Crochet et al. ، "إشارات RIG-I و MDA5 المميزة بواسطة فيروسات RNA في المناعة الفطرية ،" مجلة علم الفيروسات، المجلد. 82 ، لا. 1 ، ص 335-345 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  66. J. Zou و M. Chang و P. Nie و C.J.Scombes ، "أصل وتطور RIG-I مثل عائلة الجينات RNA hellicase ،" علم الأحياء التطوري BMC، المجلد. 9 ، لا. 1 ، المادة لا. 85 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  67. أجاد ، إم مازل ، بي بودينوت وآخرون ، "إن مجموعتي الإنترفيرون الناجم عن فيروس الزرد تشيران عبر مستقبلات متميزة ذات سلاسل محددة ومشتركة ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 183 ، لا. 6، pp. 3924–3931، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  68. S. Biacchesi ، M. LeBerre ، A. Lamoureux et al. ، "يلعب بروتين الإشارة المضاد للفيروسات الميتوكوندريا دورًا رئيسيًا في تحريض الاستجابة المناعية الفطرية للأسماك ضد فيروسات الحمض النووي الريبي والحمض النووي الريبي" مجلة علم الفيروسات، المجلد. 83 ، لا. 16 ، ص 7815-7827 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  69. واو صن ، Y.-B. تشانغ ، T.-K. Liu و J. Shi و B. Wang و J.-F. Gui ، "تعمل Fish MITA كوسيط لتفعيل جينات IFN المميزة للأسماك والتي تعتمد على IRF3 أو IRF7 ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 187 ، لا. 5، pp.2531–2539، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  70. N. Medic ، F. Vita ، R. Abbate et al. ، "تنشيط الخلايا البدينة بواسطة المايلين من خلال مستقبلات الزبال ،" مجلة علم المناعة العصبية، المجلد. 200 ، لا. 1-2 ، ص 27-40 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  71. J. E. Murphy ، P.R Tedbury ، S. Homer-Vanniasinkam ، J.H Walker ، and S. Ponnambalam ، "Biochemistry and cell biology of mammalian scavenger receptors،" تصلب الشرايين، المجلد. 182 ، لا. 1، pp.1-15، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  72. A. Pl & # xfcddemann ، و C. Neyen ، و S. Gordon ، "مستقبلات الزبال الضامة والروابط المشتقة من المضيف ،" أساليب، المجلد. 43 ، لا. 3، pp.207–217، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  73. T. Areschoug و S.Gordon ، "مستقبلات التعرف على الأنماط ودورها في المناعة الفطرية: التركيز على روابط البروتين الميكروبية ،" مساهمات في علم الأحياء الدقيقة، المجلد. 15، pp.45–60، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  74. S. E. Doyle ، R.M O'Connell ، G.A Miranda et al. ، "تحفز المستقبلات الشبيهة بالتول برنامج الجين البلعمي من خلال p38 ،" مجلة الطب التجريبي، المجلد. 199 ، لا. 1، pp.81–90، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  75. K. Hoebe ، P. Georgel ، S. Rutschmann et al. ، "CD36 عبارة عن مستشعر للجليسيريدات الثنائية ،" طبيعة سجية، المجلد. 433 ، لا. 7025 ، ص 523-527 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  76. ب. جينين ، ب. بوتازي ، إم سيروني وآخرون ، "تعقيد وتكامل بروتين الغشاء الخارجي أ عن طريق مستقبلات المناعة الخلوية والخلطية ،" حصانة، المجلد. 22 ، لا. 5 ، ص 551-560 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  77. L. Peiser ، P. J. Gough ، T. Kodama ، و S. Gordon ، "البلعمة من الفئة A الزبال بوساطة مستقبلات البلعمة من الإشريكية القولونية: دور عدم تجانس الخلايا ، والسلالة الميكروبية ، وظروف الاستزراع في المختبر ، " العدوى والمناعة، المجلد. 68 ، لا. 4، pp. 1953–1963، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  78. بايزر ، إم بي جيه دي وينثر ، كيه ميكبيس وآخرون ، "إن مستقبلات الزبال الضامة من الفئة أ هي مستقبل رئيسي للتعرف على الأنماط النيسرية السحائية وهي مستقلة عن عديدات السكاريد الدهنية وليست مطلوبة للاستجابات الإفرازية ، " العدوى والمناعة، المجلد. 70 ، لا. 10 ، ص 5346-5354 ، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  79. M. S. Arredouani و Z. Yang و A. Imrich و Y. Ning و G. Qin و L. Kobzik ، "مستقبلات البلاعم الزبال SR-AI / II والدفاع الرئوي ضد المكورات الرئوية والجزيئات ،" المجلة الأمريكية لخلية الجهاز التنفسي والبيولوجيا الجزيئية، المجلد. 35 ، لا. 4، pp.474–478، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  80. O. Elomaa ، M. Kangas ، C. Sahlberg et al. ، "استنساخ مستقبلات جديدة مرتبطة بالبكتيريا ترتبط هيكليًا بمستقبلات الزبال ويتم التعبير عنها في مجموعة فرعية من الضامة ،" زنزانة، المجلد. 80 ، لا. 4، pp 603–609، 1995. View at: Google Scholar
  81. م. Arredouani ، Z. Yang ، Y. Y. Ning et al. ، "مستقبلات الزبال MARCO ضرورية للدفاع الرئوي ضد الالتهاب الرئوي بالمكورات الرئوية والجزيئات المستنشقة ،" مجلة الطب التجريبي، المجلد. 200 ، لا. 2، pp.267–272، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  82. S. Mukhopadhyay ، Y. Chen ، M. Sankala et al. ، "MARCO ، علامة تنشيط فطرية للبلاعم ، هي مستقبلات زبال من الفئة A لـ النيسرية السحائية,” المجلة الأوروبية لعلم المناعة، المجلد. 36 ، لا. 4، pp.940–949، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  83. D. M. E. Bowdish ، K. Sakamoto ، M. J. Kim et al. ، "MARCO ، TLR2 ، و CD14 مطلوبة لاستجابات سيتوكينات البلاعم للبكتيريا المتفطرة تريهالوز ديميكولات و السل الفطري,” مسببات الأمراض PLoS، المجلد. 5 ، لا. 6 ، معرف المقالة e1000474 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  84. L.M Stuart ، J. Deng ، J.M Silver et al. ، "Response to المكورات العنقودية الذهبية يتطلب البلعمة بوساطة CD36 الناتجة عن المجال السيتوبلازمي الطرفي لـ COOH ، " مجلة بيولوجيا الخلية، المجلد. 170 ، لا. 3، pp.477–485، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  85. T.G Vishnyakova ، R. Kurlander ، A. V. Bocharov et al. ، "CLA-1 ومتغير التضفير CLA-2 يتوسطان في الالتصاق البكتيري والغزو البكتيري الخلوي في خلايا الثدييات ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 103 ، لا. 45 ، ص 16888-16893 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  86. في ويتامر ، جيه واي برتراند ، بي دبليو جوتشو ، ودي.ترافير ، "توصيف نظام البلعمة أحادي النواة في أسماك الزرد ،" دم، المجلد. 117 ، لا. 26، pp.7126–7135، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  87. A. Zakrzewska ، C. Cui ، O. دم، المجلد. 116 ، لا. 3، pp. e1 – e11، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  88. إنسيناس ، إم إيه رودريغيز ميلا ، ب.نوفوا ، أ. إستيبا ، أ. فيجيراس ، وجي كول ، "الاستجابات المناعية لزعنفة الزرد أثناء الإصابات المرتفعة مع إنتان الدم الفيروسي النزفي الفيروسي. نهج بروتيني وترنسكريبتوميك ، " علم الجينوم BMC، المجلد. 11 ، لا. 1 ، المادة لا. 518 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  89. A.N Zelensky و J.E Gready ، "العائلة الفائقة للنطاق الشبيه بالمحاضرات من النوع C ،" مجلة FEBS، المجلد. 272 ، لا. 24، pp.6179–6217، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  90. M.J.Robinson و D. Sancho و E.C Slack و S. LeibundGut-Landmann و C.R Sousa ، "Lactins من النوع Myeloid C في المناعة الفطرية ،" مناعة الطبيعة، المجلد. 7 ، لا. 12، pp. 1258–1265، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  91. L.L Lanier ، "التعرف على الخلايا القاتلة الطبيعية" المراجعة السنوية لعلم المناعة، المجلد. 23، pp.225–274، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  92. تاكاهاشي ، دي إيواكي ، إيه ماتسوشيتا وآخرون ، "استنساخ وتوصيف لكتين مانوز المرتبط من لامبري (أغناتان)" مجلة علم المناعة، المجلد. 176 ، لا. 8 ، ص 4861-4868 ، 2006. عرض على: الباحث العلمي من Google
  93. T. B. H. Geijtenbeek and S. I. Gringhuis، "الإشارات من خلال مستقبلات المحاضرات من النوع C: تشكيل الاستجابات المناعية ،" مراجعات الطبيعة علم المناعة، المجلد. 9 ، لا. 7، pp.465–479، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  94. J. Herre، A. S. J. Marshall، E. Caron et al.، "Dectin-1 يستخدم آليات جديدة لبلعمة الخميرة في البلاعم ،" دم، المجلد. 104 ، لا. 13 ، ص 4038-4045 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  95. D.M Underhill و E. Rossnagle و C.A Lowell و R.M Simmons ، "Dectin-1 ينشط Syk tyrosine kinase في مجموعة فرعية ديناميكية من الضامة لإنتاج الأكسجين التفاعلي ،" دم، المجلد. 106 ، لا. 7، pp.2543–2550، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  96. P. J. Tacken و R. Torensma و C.G Figdor ، "استهداف المستضدات للخلايا المتغصنة في الجسم الحي ،" علم المناعة، المجلد. 211 ، لا. 6-8 ، ص 599-608 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  97. N. حصانة، المجلد. 22 ، لا. 4 ، ص 507-517 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  98. K. Sato، X.L. Yang، T. Yudate et al.، “Dectin-2 هو مستقبل للتعرف على الأنماط للفطريات التي تقترن بمستقبل Fc & # x3b3 سلسلة للحث على الاستجابات المناعية الفطرية ، " مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 281 ، لا. 50، pp. 38854–38866، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  99. S. Yamasaki ، M. Matsumoto ، O. Takeuchi وآخرون ، "C-type lectin Mincle هو مستقبل منشط للفطريات المسببة للأمراض ، ملاسيزية,” وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 106 ، لا. 6، pp. 1897–1902، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  100. أو.جروس ، أ.جويز ، ك.Finger وآخرون ، "Card9 يتحكم في مسار إشارات غير TLR للمناعة الفطرية المضادة للفطريات ،" طبيعة سجية، المجلد. 442 ، لا. 7103، pp.651–656، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  101. SI Gringhuis و J. den Dunnen و M. Litjens و B. van het Hof و Y. van Kooyk و TH Geijtenbeek "C-Type Lectin DC-SIGN ينظم إشارات مستقبلات تشبه الرسوم عبر أسيتيل يعتمد على راف -1 كيناز من عامل النسخ NF-& # x3baب،" حصانة، المجلد. 26 ، لا. 5 ، ص 605-616 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  102. A.N Jackson، C.A McLure، R.L Dawkins، and P.J Keating، “Mannose ملزمة محاضرة (MBL) نسخة عدد تعدد الأشكال في الزرد (د. ريريو) والتعرف على الأنماط الفردانية المقاومة لـ L. anguillarum,” علم الوراثة المناعية، المجلد. 59 ، لا. 11 ، ص 861-872 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  103. فوكودا ، ك.أوتاني ، S.-J. Jang et al. ، "الاستنساخ الجزيئي والتحليل الوظيفي لمستقبل الزرد الزرد CL-P1 ،" Biochimica et Biophysica Acta، المجلد. 1810 ، لا. 12، pp. 1150–1159، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  104. K. Ohtani ، Y. Suzuki ، S. Eda et al. ، "إن مجموعة CL-P1 من نوع الغشاء هي مستقبل زبال على الخلايا البطانية الوعائية ،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 276 ، لا. 47، pp. 44222–44228، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  105. A. F. Lin ، L. X. Xiang ، Q.L Wang ، W.R. Dong ، Y.F Gong ، and J.Z. Shao ، "The DC-SIGN of zebrafish: Insights to theوجود CD209 homologue في الفقاريات السفلى ومشاركتها في المناعة التكيفية ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 183 ، لا. 11، pp.7398–7410، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  106. P.G Panagos ، K.P.Dobrinski ، X. Chen et al. ، "يتم التعبير عن المستقبلات الشبيهة بالمناعة بشكل مختلف في الأنساب النخاعية واللمفاوية لأسماك الزرد ،" علم الوراثة المناعية، المجلد. 58 ، لا. 1 ، ص 31-40 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  107. Z. Hegedus ، A. Zakrzewska ، V.C & # xc1goston et al. ، "التسلسل العميق لاستجابة نسخة الزرد المكتوبة لعدوى المتفطرات ،" علم المناعة الجزيئي، المجلد. 46 ، لا. 15، pp. 2918–2930، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  108. B. Lin ، S. Chen ، Z. Cao et al. ، "استجابة المرحلة الحادة في الزرد عليها Aeromonas salmonicida و المكورات العنقودية الذهبية العدوى: التشابه المذهل والاختلافات الواضحة مع الثدييات ، " علم المناعة الجزيئي، المجلد. 44 ، لا. 4، pp.295–301، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  109. I. Rojo، O. M. de Il & # xe1rduya، A. Estonba، and M.A Pardo، "التعبير الجيني المناعي الفطري في سمكة الزرد الفردية بعد Listonella anguillarum تحصين،" مناعة الأسماك والمحار، المجلد. 23 ، لا. 6، pp.1285–1293، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  110. S. P. Commins ، و L.Burish ، و J.W.Stinke ، "جزيئات المراسلة المناعية: السيتوكينات ، والإنترفيرون ، والكيموكينات ،" مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 125 ، لا. 2 ، الملحق 2 ، الصفحات من S53 إلى S72 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  111. C. Perez، I. Albert، K. DeFay، N. Zachariades، L. Gooding، and M. Kriegler ، "طفرة سطح خلية غير قابلة للإفراز لعامل نخر الورم (TNF) تقتل عن طريق الاتصال من خلية إلى خلية ،" زنزانة، المجلد. 63 ، لا. 2، pp.251–258، 1990. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  112. D. P. Cerretti، C.J Kozlosky، B. Mosley et al.، “Molecular cloning of the interleukin-1& # x3b2 تحويل الانزيم ، " علم، المجلد. 256 ، لا. 5053، pp. 97–100، 1992. View at: Google Scholar
  113. آي لالاني ، ك.بول ، وأ.أحمد ، "إنترلوكين -10: علم الأحياء ، دور في الالتهاب والمناعة الذاتية ،" حوليات الحساسية والربو والمناعة، المجلد. 79 ، لا. 6 ، ص 469-484 ، 1997. عرض على: الباحث العلمي من Google
  114. H. Nomiyama ، K. Hieshima ، N. Osada et al. ، "التوسع الشامل والتنوع في عائلة الجينات الكيماوية في أسماك الزرد: تحديد فصيلة كيموكين جديدة CX ،" علم الجينوم BMC، المجلد. 9 ، المادة لا. 222، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  115. M. O. Huising، R.J M. Stet، H.FJ Savelkoul، and B.ML Verburg-Van Kemenade، "التطور الجزيئي لعائلة interleukin-1 من السيتوكينات IL-18 في أسماك teleost ،" علم المناعة التنموي والمقارن، المجلد. 28 ، لا. 5 ، ص 395-413 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  116. العاصمة- ج. تشانغ ، Y.-Q. شاو ، Y.-Q. هوانغ ، وس. جيانغ ، "تحليل الاستنساخ والتوصيف والتعبير عن إنترلوكين -10 من أسماك الزرد (دانيو ريريوري),” مجلة الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية، المجلد. 38 ، لا. 5، pp.571–576، 2005. View at: Google Scholar
  117. فاريلا ، إس.ديوس ، ب.نوفوا ، وأ.دانيو ريريو),” علم المناعة التنموي والمقارن، المجلد. 37 ، لا. 1 ، ص 97-106 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  118. L. Grayfer و M. Belosevic ، "التوصيف الجزيئي للأشكال الإسوية الجديدة لمستقبلات غاما الإنترفيرون 1 في أسماك الزرد (دانيو ريريو) والسمكة الذهبية (Carassius auratus L.),” علم المناعة التطوري و # x26 المقارن، المجلد. 36 ، لا. 2، pp.408–417، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  119. S.H.B Oehlers، M.V Flores، C.J Hall et al.، "Expression of zebrafish cxcl8 (interleukin-8) ومستقبلاته أثناء التطور واستجابة لتحفيز المناعة ،" علم المناعة التنموي والمقارن، المجلد. 34 ، لا. 3، pp. 352–359، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  120. L.M van der Aa و M. Chadzinska و E. Tijhaar و P. Boudinot و B.M. بلوس واحد، المجلد. 5 ، لا. 8 ، معرف المقالة e12384 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  121. كلاتوورثي ، جيه إس دبليو لي ، إم ليبمان ، زي كوستون ، إيه جيه ديفيدسون ، دي تي هونغ ، "الزائفة الزنجارية تتضمن عدوى أسماك الزرد كلاً من محددات المضيف ومسببات الأمراض ، " العدوى والمناعة، المجلد. 77 ، لا. 4، pp. 1293–1303، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  122. إم إي بريسلي ، بي إي فيلان ، بي إيكهارد ويتن ، إم تي ميلون ، سي إتش كيم ، "التسبب في المرض والاستجابة الالتهابية لـ Edwardsiella tardaعدوى في سمك الزرد "، علم المناعة التنموي والمقارن، المجلد. 29 ، لا. 6 ، ص 501-513 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  123. J. J. Van Soest، O. Edwardsiella tarda,” علم المناعة BMC، المجلد. 12 ، معرف المقالة 58 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  124. H. Clay ، H. E. Volkman ، و L. Ramakrishnan ، "عامل نخر الورم الذي يشير إلى مقاومة البكتيريا الفطرية عن طريق تثبيط النمو البكتيري وموت الضامة ،" حصانة، المجلد. 29 ، لا. 2، pp.283–294، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  125. F. J. Roca، I. Mulero، A. L & # xf3pez-Mu & # xf1oz et al. ، "تطور الاستجابة الالتهابية في الفقاريات: أسماك TNF-& # x3b1 منشط قوي للخلايا البطانية ولكنه بالكاد ينشط الخلايا البلعمية ، " مجلة علم المناعة، المجلد. 181 ، لا. 7، pp.5071–5081، 2008. View at: Google Scholar
  126. Aggad، C. Stein، D. Sieger et al.، “In vivo analysis of Ifn-& # x3b31 و Ifn-& # x3b32 يشير إلى سمكة الزرد ، " مجلة علم المناعة، المجلد. 185 ، لا. 11 ، ص 6774-6782 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  127. سيجر ، سي ستاين ، دي نايفر ، إيه إم فان دير سار ، إم ليبتين ، "دور جاما إنترفيرون في المناعة الفطرية في جنين الزرد ،" نماذج وآليات المرض، المجلد. 2 ، لا. 11-12 ، ص 571-581 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  128. O.J. Hamming ، G. Lutfalla ، J.P Levraud ، and R. Hartmann ، "يكشف التركيب البلوري لأنترفيرون الزرد الأول والثاني عن الحفاظ على بنية الإنترفيرون من النوع الأول في الفقاريات ،" مجلة علم الفيروسات، المجلد. 85 ، لا. 16، pp.8181–8187، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  129. J. P. Levraud، P. Boudinot، I. Colin et al. ، "تحديد مستقبل IFN لأسماك الزرد: الآثار المترتبة على أصل نظام IFN الفقاري ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 178 ، لا. 7 ، ص 4385-4394 ، 2007. عرض على: الباحث العلمي من Google
  130. K. Kwiatkowska و A. Sobota ، "إشارات المسارات في البلعمة ،" مقولات بيولوجية، المجلد. 21 ، لا. 5، pp.422–431، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  131. P. J. Sansonetti ، "Phagocytosis ، a cell biology view ،" مجلة علوم الخلية، المجلد. 113 ، الجزء 19 ، ص 3355-3356 ، 2000. عرض على: الباحث العلمي من Google
  132. A. Pitt ، L. S. Mayorga ، P. D. Stahl ، و A.L Schwartz ، "التعديلات في تكوين البروتين في الجراثيم الناضجة ،" مجلة التحقيقات السريرية، المجلد. 90 ، لا. 5، pp. 1978–1983، 1992. View at: Google Scholar
  133. T. E. Tjelle و T. L & # xf8vdal و T. Berg ، "Phagosome dynamics and function" مقولات بيولوجية، المجلد. 22 ، لا. 3، pp. 255–263، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  134. H. Tapper ، "خارج البلعمة أو في البلعمة: الإشارة إلى الإفراز" المجلة الأوروبية لأمراض الدم، المجلد. 57 ، لا. 3، pp.191–201، 1996. View at: Google Scholar
  135. إيه دبليو سيغال ، "كيف تقتل العدلات الميكروبات ،" المراجعة السنوية لعلم المناعة، المجلد. 23، pp. 197–223، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  136. دبليو إل لي ، آر إي هاريسون ، إس غرينشتاين ، "البلعمة بواسطة العدلات ،" الميكروبات والعدوى، المجلد. 5 ، لا. 14، pp. 1299–1306، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  137. S. Duclos and M. Desjardins ، "تخريب البلعمة الصغيرة: استراتيجيات البقاء على قيد الحياة لمسببات الأمراض داخل الخلايا ،" علم الأحياء الدقيقة الخلوي، المجلد. 2 ، لا. 5، pp.365–377، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  138. J. Gruenberg و F.G Van Der Goot ، "آليات دخول العوامل الممرضة من خلال مقصورات endosomal ،" مراجعات الطبيعة بيولوجيا الخلية الجزيئية، المجلد. 7 ، لا. 7، pp.495–504، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  139. J.M Davis و H. Clay و J.L Lewis و N. Ghori و P. Herbomel و L. Ramakrishnan ، "Real-time visualization of المتفطرة- تفاعلات macrophage تؤدي إلى بدء تكوين الورم الحبيبي في أجنة الزرد ، " حصانة، المجلد. 17 ، لا. 6، pp.693–702، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  140. إل إم ستام ، جيه إتش موريساكي ، إل واي جاو وآخرون ، "المتفطرة البحرية يهرب من البلعمة ويتم دفعه بواسطة الحركة القائمة على الأكتين ، " مجلة الطب التجريبي، المجلد. 198 ، لا. 9، pp. 1361–1368، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  141. N. van der Wel و D. Hava و D. Houben et al. ، "مرض السل و M. الجذام الانتقال من البلعمة إلى العصارة الخلوية في الخلايا النخاعية ، " زنزانة، المجلد. 129 ، لا. 7، pp. 1287–1298، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  142. ب. ليفين ، ن. ميزوشيما ، وه. دبليو فيرجن ، "الالتهام الذاتي في المناعة والالتهاب ،" طبيعة سجية، المجلد. 469 ، لا. 7330 ، ص 323-335 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  143. E. Itakura و C. Kishi و K. Inoue و N. Mizushima ، "يشكل Beclin 1 مجمعين متميزين من فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز مع الثدييات Atg14 و UVRAG ،" البيولوجيا الجزيئية للخلية، المجلد. 19 ، لا. 12 ، ص 5360-5372 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  144. ناكاتوجاوا ، جاي إيشي ، إ. أساي ، واي.أوسومي ، "يقوم Atg4 بإعادة تدوير Atg8 الدهني بشكل غير مناسب لتعزيز التكوُّن الحيوي للمرض الذاتي ،" الالتهام الذاتي، المجلد. 8 ، لا. 2 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  145. إم إيه سانجوان ودي آر جرين ، "الأكل من أجل صحة جيدة: ربط الالتهام الذاتي والبلعمة في دفاع المضيف ،" الالتهام الذاتي، المجلد. 4 ، لا. 5 ، ص 607-611 ، 2008. عرض على: الباحث العلمي من Google
  146. M. Ponpuak ، A. S. Davis ، E. A. Roberts et al. ، "إن توصيل مكونات العصارة الخلوية بواسطة بروتين المحول الذاتي p62 يمنح البلعمة الذاتية خصائص فريدة مضادة للميكروبات ،" حصانة، المجلد. 32 ، لا. 3، pp.329–341، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  147. R. Sumpter و B. Levine ، "الالتهام الذاتي والمناعة الفطرية: التشغيل والاستهداف والضبط ،" ندوات في الخلية والبيولوجيا التنموية، المجلد. 21 ، لا. 7، pp.699–711، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  148. C. Hall و M. مجلة بيولوجيا الكريات البيض، المجلد. 85 ، لا. 5 ، الصفحات 751-765 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  149. لي جيادير ، إم جيه ريد ، إي كولوتشي جويون وآخرون ، "الأصول والسلوك غير التقليدي للعدلات في تطوير سمكة الزرد ،" دم، المجلد. 111 ، لا. 1، pp.132–141، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  150. E. Colucci-Guyon، J.-Y. Tinevez ، S. A. Renshaw ، و P. Herbomel ، "استراتيجيات الخلايا البلعمية المحترفة في الجسم الحي: على عكس البلاعم ، فإن العدلات تبتلع الميكروبات المرتبطة بالسطح فقط ،" مجلة علوم الخلية، المجلد. 124 ، لا. 18 ، الصفحات 3053-3059 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  151. J. Ulvila، L.M Vanha-Aho، A. Kleino et al.، "Cofilin regulator 14-3-3& # x3b6 هو بروتين محفوظ تطوريًا ومطلوب للبلعمة والمقاومة الميكروبية ، " مجلة بيولوجيا الكريات البيض، المجلد. 89 ، لا. 5، pp.649–659، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  152. C. He و C.R Bartholomew و W. Zhou و D. J. Klionsky ، "Assaying autophagic activity in transgenic GFP-Lc3 and GFP-Gabarap zebrafish embryos،" الالتهام الذاتي، المجلد. 5 ، لا. 4، pp.520-526، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  153. A. Lu و X. Hu و J. Xue و J. Zhu و Y. Wang و G. Zhou ، "تنميط التعبير الجيني في جلد الزرد المصاب Citrobacter freundii,” مناعة الأسماك والمحار، المجلد. 32 ، لا. 2، pp.273–283، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  154. C. Delclaux، C. Delacourt، M. P. D'Ortho، V. Boyer، C. Lafuma، and A. Harf، “Role of gelatinase B and elastase in Human polymorphonneligrationigration عبر الغشاء القاعدي ،” المجلة الأمريكية لخلية الجهاز التنفسي والبيولوجيا الجزيئية، المجلد. 14 ، لا. 3، pp.288–295، 1996. View at: Google Scholar
  155. H. Sengelov، L. Kjeldsen، and N. Borregaard، “Control of exocytosis in early neutrophil activation،” مجلة علم المناعة، المجلد. 150 ، لا. 4، pp. 1535–1543، 1993. View at: Google Scholar
  156. K. A. Joiner ، T. Ganz ، J. Albert ، and D. Rotrosen ، "The opsonizing ligand on السالمونيلا تيفيموريوم التأثيرات على دمج مكونات حبيبية محددة ، ولكن ليس أزوروفيل ، في فاجوسومات العدلات ، " مجلة بيولوجيا الخلية، المجلد. 109 ، لا. 6 I، pp. 2771–2782، 1989. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  157. إم. فورشو ون. بوريجارد ، "حبيبات العدلات والحويصلات الإفرازية في الالتهاب ،" الميكروبات والعدوى، المجلد. 5 ، لا. 14 ، ص 1317-1327 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  158. سي زانغ ، وجي يانغ ، وجي دي جاكوبس ، ول.كيه جينينغز ، "تفاعل نواة البيروكسيداز مع أنواع الأكسجين التفاعلية المشتقة من أوكسيديز NAD (P) H في الأوعية الدموية: الآثار المترتبة على أمراض الأوعية الدموية ،" المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والقلب وعلم وظائف الأعضاء الدموية، المجلد. 285 ، لا. 6، pp. H2563-H2572، 2003. View at: Google Scholar
  159. في برينكمان ، يو ريتشارد ، سي غوسمان وآخرون ، "المصائد خارج الخلية العدلات تقتل البكتيريا ،" علم، المجلد. 303 ، لا. 5663 ، ص 1532-1535 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  160. لامبث ، "إنزيمات أكاسيد النيتروجين وبيولوجيا الأكسجين التفاعلي ،" مراجعات الطبيعة علم المناعة، المجلد. 4 ، لا. 3، pp. 181–189، 2004. View at: Google Scholar
  161. B. M. Babior ، "نشاط الكريات البيض NADPH أوكسيديز: التنظيم عن طريق p47PHOX cysteine ​​و cysteine ​​المتبقية ،" مضادات الأكسدة وإشارات الأكسدة والاختزال، المجلد. 4 ، لا. 1، pp.35–38، 2002. View at: Google Scholar
  162. روز وس. سي وينتربورن ، "علم المناعة: الأسلحة الفتاكة ،" علم، المجلد. 296 ، لا. 5568، pp.669–671، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  163. E.Peranzoni ، I. Marigo ، L. Dolcetti et al. ، "دور استقلاب الأرجينين في المناعة وأمراض المناعة ،" علم المناعة، المجلد. 212 ، لا. 9-10 ، ص 795-812 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  164. بوجدان ، "أكسيد النيتريك والاستجابة المناعية" مناعة الطبيعة، المجلد. 2 ، لا. 10 ، ص 907-916 ، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  165. S. El-Gayar و H. Th & # xfcring-Nahler و J. Pfeilschifter و M. R & # xf6llinghoff و C. Bogdan ، "التحكم الانتقالي في تركيب أكسيد النيتريك المستحث بواسطة IL-13 وتوافر الأرجينين في البلاعم الالتهابية ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 171 ، لا. 9 ، ص 4561-4568 ، 2003.عرض على: الباحث العلمي من Google
  166. وو و إس إم موريس ، "استقلاب الأرجينين: أكسيد النيتريك وما بعده ،" مجلة الكيمياء الحيوية، المجلد. 336 ، لا. 1، pp.1-17، 1998. View at: Google Scholar
  167. S. Pfeiffer ، A. Lass ، K. Schmidt ، و B. Mayer ، "نترات بروتين التيروزين في الضامة الفأرية المنشطة للسيتوكين. مشاركة مسار البيروكسيداز / النتريت بدلاً من البيروكسينيتريت ، " مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 276 ، لا. 36 ، ص 34051-34058 ، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  168. C.J Hall، M.V Flores، S.H Oehlers et al. ، "التوسع المستجيب للعدوى في الجذع المكونة للدم ومقصورة الخلية السلفية في أسماك الزرد يعتمد على أكسيد النيتريك المستحث ،" الخلية الجذعية للخلايا، المجلد. 10 ، لا. 2، pp. 198–209، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  169. J. Arnhold و J. Flemmig ، "إنزيم المايلوبيروكسيداز البشري في المناعة الفطرية والمكتسبة ،" ارشيفات الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية، المجلد. 500 ، لا. 1 ، ص 92-106 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  170. جي دي شيرر ، جي آر ريتشاردز ، سي دي ميلز ، إم دي كالدويل ، "التنظيم التفاضلي لاستقلاب أرجينين البلاعم: دور مقترح في التئام الجروح ،" المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي، المجلد. 272 ، لا. 2، pp. E181-E190، 1997. View at: Google Scholar
  171. جي آر ماتياس ، بي جي بيرين ، تي إكس ليو ، جيه كانكي ، إيه تي لوك ، وأيه هوتنلوشير ، "حل الالتهاب عن طريق الانجذاب الكيميائي الرجعي للعدلات في سمكة الزرد المعدلة وراثيًا ،" مجلة بيولوجيا الكريات البيض، المجلد. 80 ، لا. 6، pp.1281–1288، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  172. نيتهامر ، سي. غرابر ، أ.ت.لوك ، وتي جيه ميتشيسون ، "يتوسط التدرج على نطاق الأنسجة لبيروكسيد الهيدروجين الكشف السريع عن الجروح في أسماك الزرد ،" طبيعة سجية، المجلد. 459 ، لا. 7249 ، ص 996-999 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  173. Q. Deng ، و E. A. Harvie ، و A. Huttenlocher ، "تتوسط آليات الإشارة المميزة انجذاب العدلات للعدوى البكتيرية وإصابة الأنسجة ،" علم الأحياء الدقيقة الخلوي، المجلد. 14 ، لا. 4 ، ص 517-528 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  174. S. K. Yoo و T. طبيعة سجية، المجلد. 480 ، لا. 7375، pp.109–112، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  175. فلوريس ، كيه سي كروفورد ، إل إم بولين ، سي جيه هول ، كيه إي كروسير ، وبي إس كروسير ، "أوكسيديز ثنائي في الظهارة المعوية ليرقات الزرد له خصائص مضادة للبكتيريا ،" الكيمياء الحيوية والبيوفيزيائية تبحث في الاتصالات، المجلد. 400 ، لا. 1، pp. 164–168، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  176. K.M Brothers و Z.R Newman و R. T. Wheeler ، "يكشف التصوير الحي لداء المبيضات المنتشر في أسماك الزرد عن دور أوكسيديز البلعمة في الحد من النمو الخيطي ،" خلية حقيقية النواة، المجلد. 10 ، لا. 7، pp.932–944، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  177. Y. Feng و C. Santoriello و M. Mione و A. Hurlstone و P. Martin ، "التصوير الحي لاستشعار الخلايا المناعية الفطرية للخلايا المحولة في يرقات الزرد: أوجه التشابه بين بدء الورم والتهاب الجرح ،" بلوس علم الأحياء، المجلد. 8 ، لا. 12 ، معرف المقالة e1000562 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  178. A.C. Hermann ، و P. J. Millard ، و S.L Blake ، و C.H Kim ، "تطوير مقايسة انفجار الجهاز التنفسي باستخدام كلى وأجنة الزرد ،" مجلة الطرق المناعية، المجلد. 292 ، لا. 1-2 ، ص 119-129 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  179. S. Lepiller ، و V. Laurens ، و A. Bouchot ، و P. Herbomel ، و E. Solary ، و J. Chluba ، "تصوير أكسيد النيتريك في الفقاريات الحية باستخدام مسبار ديامينوفلوريسئين ،" علم الأحياء والطب الجذري المجاني، المجلد. 43 ، لا. 4، pp.619–627، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  180. P. M. Elks ، F. J. Van Eeden ، G. Dixon et al. ، "Activation of hypoxia-inducible factor-1& # x3b1 (hif-1& # x3b1) يؤخر حل الالتهاب عن طريق الحد من موت الخلايا المبرمج والهجرة العكسية في نموذج التهاب الزرد ، " دم، المجلد. 118 ، لا. 3، pp.712–722، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  181. إم دي يونج ، إتش راوردا ، أو.برونينج ، جيه فيركويجين ، إتش بي إسبانيك ، وتي إم برييت ، "طريقة عزل الحمض النووي الريبي لتحليل نسخة جنين واحد في أسماك الزرد ،" ملاحظات أبحاث BMC، المجلد. 3 ، المادة لا. 73 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  182. A. H. Meijer ، F. J. Verbeek ، E. Salas-Vidal et al. ، "التنميط الترانسكريبتوم لأسماك الزرد البالغة في المرحلة المتأخرة من مرض السل المزمن بسبب المتفطرة البحرية عدوى،" علم المناعة الجزيئي، المجلد. 42 ، لا. 10، pp. 1185–1203، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  183. Z. Wu ، و W. Zhang ، و Y. Lu ، و C.Lu ، "التنميط النسخي لأسماك الزرد المصابة العقدية السويسرية,” التسبب الميكروبي، المجلد. 48 ، لا. 5، pp. 178–187، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  184. P. S. Srinivasa Rao ، T. M. Lim ، and K. Y. Leung ، "نهج الجينوم الوظيفي لتحديد جينات الفوعة المشاركة في Edwardsiella tardaطريقة تطور المرض،" العدوى والمناعة، المجلد. 71 ، لا. 3، pp. 1343–1351، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  185. A.M van der Sar، R.JP Musters، F.JM van Eeden، B. J. Appelmelk، C.M J. E. Vandenbroucke-Grauls، and W. Bitter، "Zebrafish embryos as a model host for the real time analysis of السالمونيلا تيفيموريوم الالتهابات،" علم الأحياء الدقيقة الخلوي، المجلد. 5 ، لا. 9 ، ص 601-611 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  186. D. M. Tobin و L. Ramakrishnan ، "التسبب المقارن لـ المتفطرة البحرية و السل الفطري,” علم الأحياء الدقيقة الخلوي، المجلد. 10 ، لا. 5 ، ص 1027-1039 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  187. إتش إي فولكمان ، إتش كلاي ، دي بيري ، جي سي دبليو تشانغ ، دي آر شيرمان ، إل راماكريشنان ، "تم تعزيز تكوين الورم الحبيبي السلي بواسطة محدد الفوعة المتفطرة ،" بلوس علم الأحياء، المجلد. 2 ، لا. 11 ، مقالة e367 ، 2004. عرض في: موقع الناشر | منحة جوجل
  188. كلاي ، جيه إم ديفيس ، دي بيري ، إيه هاتنلشر ، إس إي ليونز ، وإل راماكريشنان ، "دور ثنائي التفرع من البلاعم في وقت مبكر المتفطرة البحرية عدوى سمكة الزرد " مضيف الخلية والميكروب، المجلد. 2 ، لا. 1، pp. 29–39، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  189. K. Spilsbury ، M.A O'Mara ، Wan Man Wu ، P. B. Rowe ، G. Symonds ، and Y. Takayama ، "عزل جين جديد خاص بالبلعم عن طريق تحليل cDNA التفاضلي ،" دم، المجلد. 85 ، لا. 6، pp.1620–1629، 1995. View at: Google Scholar
  190. B. Chen ، D. Zhang ، و J.W. Pollard ، "تنظيم البروجسترون لتقويم الثدييات من ميثيل سيترات ديهيدراتاز (جين الاستجابة المناعية 1) في ظهارة الرحم أثناء الانغراس عبر مسار بروتين كيناز سي ، " علم الغدد الصماء الجزيئي، المجلد. 17 ، لا. 11 ، ص 2340-2354 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  191. H. T. Tran و N. Barnich و E.Mizoguchi ، "الدور المحتمل للكيتينازات والبروتينات المرتبطة بالكيتين في التفاعلات الجرثومية للمضيف أثناء تطور الالتهاب المعوي ،" علم الأنسجة وعلم الأنسجة، المجلد. 26 ، لا. 11، pp.1453–1464، 2011. View at: Google Scholar
  192. R. Carvalho ، J. de Sonneville ، O. W. Stockhammer et al. ، "شاشة عالية الإنتاجية لتطور مرض السل ،" بلوس واحد، المجلد. 6 ، لا. 2 ، معرف المقالة e16779 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  193. E.J.M Stoop ، T. Schipper ، S. K. Rosendahl Huber et al. ، "يكشف فحص جنين الزرد للجينات الفطرية المشاركة في بدء تكوين الورم الحبيبي عن مكون ESX-1 تم تحديده حديثًا ،" نماذج وآليات المرض، المجلد. 4 ، لا. 4 ، ص 526-536 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  194. موراش ، إس إي دوغلاس ، إيه روبوثام ، سي إم ريدلي ، جيه دبليو جالانت ، وكيه إتش سوانز ، "جنين الزرد كأداة لفحص وتوصيف ببتيدات دفاع مضيف البلوروسيدين كعوامل مضادة للسرطان ،" نماذج وآليات المرض، المجلد. 4 ، لا. 5، pp.622–633، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  195. G. F. Wiegertjes and M. Forlenza ، "الإجهاد النيتروجيني أثناء الالتهاب الناجم عن العدوى في الأسماك: دروس من نموذج عدوى طفيلي مضيف ،" التصميم الصيدلاني الحالي، المجلد. 16 ، لا. 38 ، ص 4194-4202 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  196. F. O. Martinez ، L. Helming ، و S.Gordon ، "التنشيط البديل للبلاعم: منظور وظيفي مناعي ،" المراجعة السنوية لعلم المناعة، المجلد. 27، pp.451–483، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  197. Z.G Fridlender، J. Sun، S. Kim et al. ، “استقطاب النمط الظاهري للعدلات المرتبطة بالورم بواسطة TGF-& # x3b2: & # x201cN1 & # x201d مقابل & # x201cN2 & # x201d TAN، " الخلايا السرطانية، المجلد. 16 ، لا. 3، pp. 183–194، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  198. A. H. Meijer ، A. M. van der Sar ، C.Cunha et al. ، "التعرف والتصوير في الوقت الفعلي لمجموعة العدلات التي تعبر عن الفطريات الفطرية المتورطة في الالتهاب وتكوين الورم الحبيبي الفطري في أسماك الزرد ،" علم المناعة التنموي والمقارن، المجلد. 32 ، لا. 1، pp.36–49، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  199. A.J.Sadler ، و O. Latchoumanin ، و D. Hawkes ، و J. Mak ، و B.RG Williams ، "استجابة مضادة للفيروسات موجهة بواسطة PKR phosphorylation of the RNA hellase A ،" مسببات الأمراض PLoS، المجلد. 5 ، لا. 2 ، معرف المقالة e1000311 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  200. A. Takaoka ، Z. Wang ، M.K Choi وآخرون ، "DAI (DLM-1 / ZBP1) هو مستشعر الحمض النووي الخلوي ومنشط للاستجابة المناعية الفطرية ،" طبيعة سجية، المجلد. 448 ، لا. 7152 ، ص 501-505 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  201. V. Hornung ، A. Ablasser ، M. Charrel-Dennis et al. ، "يتعرف AIM2 على dsDNA الخلوي ويشكل جسيمًا ملتهبًا منشطًا لـ caspase-1 مع ASC ،" طبيعة سجية، المجلد. 458 ، لا. 7237 ، ص 514-518 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  202. V. ديريتش ، "الالتهام الذاتي كنموذج فطري للمناعة: توسيع نطاق ومخزون مستقبلات التعرف على الأنماط ،" الرأي الحالي في علم المناعة، المجلد. 24 ، لا. 1، pp. 21–31، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  203. D. M. Tobin و R.C May و R. T. Wheeler ، "Zebrafish: a see-through host and a fluorescent toolbox to probe host-pathogen reaction" مسببات الأمراض PLoS، المجلد. 8 ، لا. 1 ، معرف المقالة e1002349 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  204. S. A. Renshaw و N. S. Trede ، "نموذج 450 مليون سنة قيد الإعداد: مناعة الزرد والفقاريات ،" نماذج وآليات المرض، المجلد. 5 ، لا. 1 ، ص 38-47 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  205. K.J Clark ، D.F Voytas ، و S.C Ekker ، "A Tale of two nucleases: gene target for the masses؟" الزرد، المجلد. 8 ، لا. 3، pp. 147–149، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل

حقوق النشر

حقوق النشر & # xa9 2012 Michiel van der Vaart et al. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب ترخيص Creative Commons Attribution License ، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ في أي وسيط ، بشرط الاستشهاد بالعمل الأصلي بشكل صحيح.